Effetti fisiologici degli ormoni tiroidei e loro meccanismo d'azione

Gli ormoni tiroidei hanno un ampio spettro d'azione, ma la loro influenza è maggiore sul nucleo cellulare. Possono influenzare direttamente i processi che avvengono nei mitocondri e nella membrana cellulare.

Nei mammiferi e negli esseri umani, gli ormoni tiroidei sono particolarmente importanti per lo sviluppo del sistema nervoso centrale e per la crescita dell'organismo nel suo complesso.

L'effetto stimolante di questi ormoni sul tasso di consumo di ossigeno (effetto calorigeno) dell'intero organismo, così come dei singoli tessuti e delle frazioni subcellulari, è noto da tempo. Un ruolo significativo nel meccanismo dell'effetto calorigeno fisiologico di T4 _e T3 _può essere svolto dalla stimolazione della sintesi di proteine enzimatiche che utilizzano l'energia dell'adenosina trifosfato (ATP) nel processo del loro funzionamento, ad esempio la membrana sodio-potassio-ATPasi sensibile all'oubaina, che previene l'accumulo intracellulare di ioni sodio. Gli ormoni tiroidei, in combinazione con adrenalina e insulina, sono in grado di aumentare direttamente l'assorbimento di calcio da parte delle cellule e di aumentare la concentrazione di acido adenosina monofosforico ciclico (cAMP) in esse, nonché il trasporto di amminoacidi e zuccheri attraverso la membrana cellulare.

Gli ormoni tiroidei svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione del sistema cardiovascolare. La tachicardia nella tireotossicosi e la bradicardia nell'ipotiroidismo sono segni caratteristici di alterazioni della funzionalità tiroidea. Queste (così come molte altre) manifestazioni delle patologie tiroidee sono state a lungo attribuite a un aumento del tono simpatico sotto l'influenza degli ormoni tiroidei. Tuttavia, è stato recentemente dimostrato che livelli eccessivi di questi ultimi nell'organismo portano a una diminuzione della sintesi di adrenalina e noradrenalina nelle ghiandole surrenali e a una diminuzione della concentrazione di catecolamine nel sangue. Nell'ipotiroidismo, la concentrazione di catecolamine aumenta. Non sono stati confermati nemmeno i dati sul rallentamento della degradazione delle catecolamine in condizioni di livelli eccessivi di ormoni tiroidei nell'organismo. Molto probabilmente, a causa dell'azione diretta (senza la partecipazione di meccanismi adrenergici) degli ormoni tiroidei sui tessuti, la sensibilità di questi ultimi alle catecolamine e ai mediatori dell'influenza parasimpatica cambia. Infatti, nell'ipotiroidismo è stato descritto un aumento del numero di recettori beta-adrenergici in numerosi tessuti (tra cui il cuore).

I meccanismi di penetrazione degli ormoni tiroidei nelle cellule non sono stati sufficientemente studiati. Indipendentemente dal fatto che avvenga per diffusione passiva o trasporto attivo, questi ormoni penetrano nelle cellule bersaglio abbastanza rapidamente. I siti di legame per T3 _e T4 _si trovano non solo nel citoplasma, nei mitocondri e nel nucleo, ma anche sulla membrana cellulare; tuttavia, è la cromatina nucleare delle cellule a contenere i siti che meglio soddisfano i criteri dei recettori ormonali. L'affinità delle proteine corrispondenti per vari analoghi di T4 _è solitamente proporzionale all'attività biologica di quest'ultimo. Il grado di occupazione di tali siti è in alcuni casi proporzionale all'entità della risposta cellulare all'ormone. Il legame degli ormoni tiroidei (principalmente T3) nel nucleo è ottenuto da proteine non istoniche della cromatina, il cui peso molecolare dopo la solubilizzazione è di circa 50.000 dalton. L'azione nucleare degli ormoni tiroidei probabilmente non richiede una precedente interazione con le proteine citosoliche, come descritto per gli ormoni steroidei. La concentrazione dei recettori nucleari è solitamente particolarmente elevata nei tessuti notoriamente sensibili agli ormoni tiroidei (ipofisi anteriore, fegato) e molto bassa nella milza e nei testicoli, che risultano non reattivi a _T4 e _T3.

Dopo l'interazione degli ormoni tiroidei con i recettori della cromatina, l'attività dell'RNA polimerasi aumenta piuttosto rapidamente e aumenta la formazione di RNA ad alto peso molecolare. È stato dimostrato che, oltre all'influenza generalizzata sul genoma, la T3 può stimolare selettivamente la sintesi di RNA che codifica per la formazione di proteine specifiche, ad esempio l'alfa2-macroglobulina nel fegato, l'ormone della crescita nelle pituiciti e, probabilmente, l'enzima mitocondriale alfa-glicerofosfato deidrogenasi e l'enzima malico citoplasmatico. Alla concentrazione fisiologica degli ormoni, i recettori nucleari sono legati per oltre il 90% alla T3 _, mentre la T4 è presente in complesso con i recettori in quantità molto piccole. Ciò giustifica l'opinione che la T4 sia un proormone e la T3 _un vero e proprio ormone tiroideo.

Regolazione della secrezione. T4 _e T3 _possono dipendere non solo dal TSH ipofisario, ma anche da altri fattori, in particolare dalla concentrazione di ioduro. Tuttavia, il principale regolatore dell'attività tiroidea rimane il TSH, la cui secrezione è sotto un doppio controllo: dal TRH ipotalamico e dagli ormoni tiroidei periferici. In caso di aumento della concentrazione di questi ultimi, la reazione del TSH al TRH viene soppressa. La secrezione di TSH è inibita non solo da T3 _e T4 _, ma anche da fattori ipotalamici: somatostatina e dopamina. L'interazione di tutti questi fattori determina la regolazione fisiologica molto precisa della funzione tiroidea in base alle mutevoli esigenze dell'organismo.

Il TSH è un glicopeptide con un peso molecolare di 28.000 dalton. È costituito da 2 catene peptidiche (subunità) legate da legami non covalenti e contiene il 15% di carboidrati; la subunità alfa del TSH non è diversa da quella di altri ormoni polipeptidici (LH, FSH, gonadotropina corionica umana). L'attività biologica e la specificità del TSH sono determinate dalla sua subunità beta, che viene sintetizzata separatamente dai tireotrofi ipofisari e successivamente si unisce alla subunità alfa. Questa interazione avviene abbastanza rapidamente dopo la sintesi, poiché i granuli secretori dei tireotrofi contengono principalmente l'ormone finito. Tuttavia, un piccolo numero di singole subunità può essere rilasciato sotto l'azione del TRH in un rapporto di non equilibrio.

La secrezione di TSH ipofisario è molto sensibile alle variazioni delle concentrazioni sieriche di T4 e T3. Una diminuzione o un aumento di questa concentrazione anche del 15-20% porta a variazioni reciproche nella secrezione di TSH e nella sua risposta al TRH esogeno. L'attività della T4-5 desiodasi _nell'ipofisi è particolarmente elevata, quindi la T4 sierica _{vieneconvertita} in T3 più attivamente lì _che in altri organi. Questo è probabilmente il motivo per cui una diminuzione del livello di T3 ₍ pur mantenendo una normale concentrazione di T4 _nel siero), registrata in gravi patologie non tiroidee, raramente porta a un aumento della secrezione di TSH. Gli ormoni tiroidei riducono il numero di recettori del TRH nell'ipofisi e il loro effetto inibitorio sulla secrezione di TSH è solo parzialmente bloccato dagli inibitori della sintesi proteica. La massima inibizione della secrezione di TSH si verifica molto tempo dopo il raggiungimento della massima concentrazione sierica di _T4e T3. Al contrario, un brusco calo dei livelli di ormone tiroideo dopo tiroidectomia determina il ripristino della secrezione basale di TSH e della sua risposta al TRH solo dopo diversi mesi o addirittura più tardi. Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione nella valutazione dello stato dell'asse ipofisi-tiroide nei pazienti sottoposti a trattamento per patologie tiroidee.

Lo stimolatore ipotalamico della secrezione di TSH, la tireoliberina (tripeptide piroglutamil istidil prolinamide), è presente in concentrazioni più elevate nell'eminenza mediana e nel nucleo arcuato. Tuttavia, è presente anche in altre aree del cervello, così come nel tratto gastrointestinale e nelle isole pancreatiche, dove la sua funzione è stata poco studiata. Come altri ormoni peptidici, il TRH interagisce con i recettori di membrana dell'ipofisi. Il loro numero diminuisce non solo sotto l'influenza degli ormoni tiroidei, ma anche con un aumento del livello di TRH stesso ("downregulation"). Il TRH esogeno stimola la secrezione non solo di TSH, ma anche di prolattina e, in alcuni pazienti con acromegalia e disfunzione epatica e renale cronica, la formazione dell'ormone della crescita. Tuttavia, il ruolo del TRH nella regolazione fisiologica della secrezione di questi ormoni non è stato stabilito. L'emivita del TRH esogeno nel siero umano è molto breve: 4-5 minuti. Gli ormoni tiroidei probabilmente non ne influenzano la secrezione, ma il problema della sua regolazione resta praticamente poco studiato.

Oltre al già citato effetto inibitorio della somatostatina e della dopamina sulla secrezione di TSH, questa è modulata da numerosi ormoni steroidei. Pertanto, estrogeni e contraccettivi orali aumentano la reazione del TSH al TRH (probabilmente a causa di un aumento del numero di recettori del TRH sulla membrana delle cellule dell'ipofisi anteriore), limitando l'effetto inibitorio degli agenti dopaminergici e degli ormoni tiroidei. Dosi farmacologiche di glucocorticoidi riducono la secrezione basale di TSH, la sua reazione al TRH e l'aumento del suo livello nelle ore serali. Tuttavia, il significato fisiologico di tutti questi modulatori della secrezione di TSH è sconosciuto.

Pertanto, nel sistema di regolazione della funzione tiroidea, il ruolo centrale è occupato dalle cellule tireotrope dell'ipofisi anteriore, che secernono TSH. Quest'ultimo controlla la maggior parte dei processi metabolici nel parenchima tiroideo. Il suo principale effetto acuto si riduce alla stimolazione della produzione e della secrezione di ormoni tiroidei, mentre l'effetto cronico si riduce all'ipertrofia e all'iperplasia della tiroide.

Sulla superficie della membrana dei tireociti sono presenti recettori specifici per la subunità alfa del TSH. Dopo l'interazione dell'ormone con essi, si verifica una sequenza di reazioni più o meno standard per gli ormoni polipeptidici. Il complesso ormone-recettore attiva l'adenilato ciclasi, situata sulla superficie interna della membrana cellulare. La proteina che lega i nucleotidi guaninici svolge molto probabilmente un ruolo di accoppiamento nell'interazione tra il complesso ormone-recettore e l'enzima. Il fattore che determina l'effetto stimolante del recettore sulla ciclasi potrebbe essere la subunità β dell'ormone. Molti degli effetti del TSH sono apparentemente mediati dalla formazione di cAMP a partire da ATP sotto l'azione dell'adenilato ciclasi. Sebbene il TSH risomministrato continui a legarsi ai recettori dei tireociti, la tiroide è refrattaria a somministrazioni ripetute dell'ormone per un certo periodo di tempo. Il meccanismo di questa autoregolazione della risposta cAMP al TSH è sconosciuto.

L'AMPc formato sotto l'azione del TSH interagisce nel citosol con le subunità delle protein chinasi che legano l'AMPc, determinandone la separazione dalle subunità catalitiche e l'attivazione di queste ultime, ovvero la fosforilazione di numerosi substrati proteici, che ne modifica l'attività e, di conseguenza, il metabolismo dell'intera cellula. La tiroide contiene anche fosfoproteine fosfatasi che ripristinano lo stato delle proteine corrispondenti. L'azione cronica del TSH porta a un aumento del volume e dell'altezza dell'epitelio tiroideo; di conseguenza, aumenta anche il numero di cellule follicolari, che ne determina la protrusione nello spazio colloidale. Nella coltura dei tireociti, il TSH promuove la formazione di strutture microfollicolari.

Il TSH riduce inizialmente la capacità di concentrazione dello ioduro della tiroide, probabilmente a causa dell'aumento della permeabilità di membrana mediato da cAMP che accompagna la depolarizzazione della membrana. Tuttavia, l'azione cronica del TSH aumenta significativamente l'assorbimento di ioduro, che è apparentemente influenzato indirettamente dall'aumentata sintesi di molecole trasportatrici. Dosi elevate di ioduro non solo inibiscono il trasporto e l'organizzazione di quest'ultimo, ma riducono anche la risposta del cAMP al TSH, sebbene non ne modifichino l'effetto sulla sintesi proteica nella tiroide.

Il TSH stimola direttamente la sintesi e la iodazione della tireoglobulina. Sotto l'influenza del TSH, il consumo di ossigeno da parte della tiroide aumenta rapidamente e bruscamente, il che è probabilmente associato non tanto a un aumento dell'attività degli enzimi ossidativi, quanto a un aumento della disponibilità di acido adenindifosforico (ADP). Il TSH aumenta il livello totale di nucleotidi piridinici nel tessuto tiroideo, accelera la circolazione e la sintesi dei fosfolipidi in esso contenuti, e aumenta l'attività della fosfolipasi A1, che influenza la quantità del precursore delle prostaglandine, l'acido arachidonico.

Le catecolamine stimolano l'attività dell'adenilato ciclasi tiroidea e delle protein chinasi, ma i loro effetti specifici (stimolazione della formazione di goccioline colloidali e secrezione di T4 _e T3 ₎ si manifestano chiaramente solo in presenza di livelli ridotti di TSH. Oltre al loro effetto sui tireociti, le catecolamine influenzano il flusso sanguigno nella tiroide e modificano il metabolismo degli ormoni tiroidei in periferia, il che a sua volta può influenzarne la funzione secretoria.

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