Effetti fisiologici degli ormoni tiroidei e il meccanismo della loro azione

Gli ormoni tiroidei hanno un ampio spettro d'azione, ma soprattutto il loro effetto influenza il nucleo cellulare. Possono influenzare direttamente i processi che si verificano nei mitocondri, così come nella membrana cellulare.

Nei mammiferi e nell'uomo, gli ormoni tiroidei sono particolarmente importanti per lo sviluppo del sistema nervoso centrale e per la crescita del corpo nel suo insieme.

E 'stato noto effetto di questi ormoni stimolante sul tasso di consumo di ossigeno (effetto calorico-gene) in tutto il corpo, così come i singoli tessuti e frazioni subcellulari. Ruolo fondamentale nel meccanismo di fisiologico effetto calorico-gene di T ₄ e T ₃ può svolgere la stimolazione della sintesi di tali proteine enzimatiche, che durante il suo funzionamento utilizzano l'energia di adenosina trifosfato (ATP), per esempio, sensibili a oubainu membrana sodio-potassio-ATPasi che impedisce l'accumulo di ioni sodio intracellulare. Gli ormoni tiroidei in combinazione con l'adrenalina e l'insulina possono migliorare direttamente l'assorbimento cellulare di calcio e l'aumento della loro concentrazione di acido adenosina monofosforico ciclico (cAMP), così come gli amminoacidi e zuccheri trasporto attraverso la membrana cellulare.

Un ruolo speciale è svolto dagli ormoni tiroidei nella regolazione della funzione del sistema cardiovascolare. Tachicardia con tireotossicosi e bradicardia con ipotiroidismo sono segni caratteristici di un disturbo di stato tiroideo. Queste (così come molte altre) manifestazioni delle malattie della tiroide sono da tempo attribuite ad un aumento del tono simpatico sotto l'influenza degli ormoni tiroidei. Tuttavia, è stato ora dimostrato che una quantità eccessiva di quest'ultimo nel corpo porta ad una diminuzione della sintesi di adrenalina e norepinefrina nelle ghiandole surrenali e una diminuzione della concentrazione di catecolamine nel sangue. Con l'ipotiroidismo aumenta la concentrazione di catecolamine. I dati sul rallentamento della degradazione della catecolamina in condizioni di eccesso di livelli di ormone tiroideo nel corpo non sono stati confermati. Molto probabilmente, a causa della diretta (senza partecipazione dei meccanismi adrenergici) dell'azione degli ormoni tiroidei sul tessuto, la sensibilità di questi ultimi alle catecolamine e ai mediatori dei cambiamenti delle influenze parasimpatiche. Infatti, con l'ipotiroidismo, viene descritto un aumento del numero di beta-adrenorecettori in un certo numero di tessuti (incluso il cuore).

I meccanismi di penetrazione degli ormoni tiroidei nelle cellule non sono stati studiati abbastanza. Indipendentemente dal fatto che qui avvenga la diffusione passiva o il trasporto attivo, questi ormoni penetrano abbastanza rapidamente nelle cellule bersaglio. Siti di legame per T ₃ e T ₄ si trovano non solo nel citoplasma, mitocondri e il nucleo, ma anche sulla membrana cellulare, ma è nella cromatina nucleare di cellule contiene aree che meglio soddisfano i criteri di recettori ormonali. L'affinità delle proteine corrispondenti per vari analoghi di T ₄ è solitamente proporzionale all'attività biologica di quest'ultimo. Il grado di impiego di tali siti in alcuni casi è proporzionale all'entità della reazione cellulare all'ormone. Il legame degli ormoni tiroidei (prevalentemente T3) nel nucleo è mediato dalle proteine della cromatina non istonica, la cui massa molecolare dopo la solubilizzazione è di circa 50.000 dalton. Per l'azione nucleare degli ormoni tiroidei, con ogni probabilità, non è necessaria alcuna interazione preliminare con le proteine del citosol, come descritto per gli ormoni steroidei. Concentrazione di recettori nucleari solito particolarmente grandi nei tessuti noti per essere sensibili agli ormoni tiroidei (lobo anteriore dell'ipofisi, fegato), e molto basse nella milza e testicoli, che sono riportati di non reagire a T ₄ e T ₃.

Dopo l'interazione con i recettori degli ormoni tiroidei cromatina RNA polimerasi attività aumenta sufficientemente rapido e aumenta la formazione di alto peso molecolare RNA. Si dimostra che, oltre all'effetto generalizzato sul genoma, Ts può selettivamente stimolare la sintesi di RNA codificante per la produzione di proteine specifiche, come alfa2-macroglobulina dell'ormone della crescita fegato nelle cellule pituitarie e possibilmente enzima mitocondriale alfa-glicerofosfato deidrogenasi, e l'enzima malico citoplasmatico . A concentrazioni fisiologiche di ormone recettori nucleari di oltre il 90% destinati a T ₃, mentre T4 è presente in un complesso con i recettori in quantità molto piccole. Questo giustifica la vista come T4 pro-ormone e T ₃ come un vero ormone tiroideo.

Regolazione della secrezione. T ₄ e T ₃ possono dipendere non solo dal TTG della ghiandola pituitaria, ma anche da altri fattori, in particolare dalla concentrazione di ioduro. Tuttavia, il principale regolatore dell'attività tiroidea è ancora il TSH, la cui secrezione è sotto doppio controllo: dal lato del TGH ipotalamico e degli ormoni tiroidei periferici. Se la concentrazione di quest'ultimo aumenta, la reazione di TSH a TRH viene soppressa. La secrezione di TSH è inibita non solo da T ₃ e T ₄, ma anche da fattori ipotalamici - somatostatina e dopamina. L'interazione di tutti questi fattori determina la regolazione fisiologica molto fine della funzione tiroidea in accordo con le mutevoli esigenze dell'organismo.

Il TSH è un glicopeptide con un peso molecolare di 28.000 dalton. Consiste di 2 catene peptidiche (subunità), collegate da forze non covalenti e contiene il 15% di carboidrati; la subunità alfa del TSH non differisce da quella degli altri ormoni polipeptidici (LH, FSH, gonadotropina corionica). L'attività biologica e la specificità del TSH è dovuta alla sua subunità beta, che viene sintetizzata separatamente dall'ipofisi tiroidea e successivamente collegata alla subunità alfa. Questa interazione avviene abbastanza rapidamente dopo la sintesi, poiché i granuli secretori nei tireotropi contengono fondamentalmente un ormone già pronto. Tuttavia, un piccolo numero di singole sottounità può essere rilasciato sotto l'influenza di TRH in un rapporto di non equilibrio.

Pituitaria TSH è molto sensibile alle variazioni nella concentrazione di T ₄ e T ₃ nel siero. La diminuzione o l'aumento di questa concentrazione anche del 15-20% porta a spostamenti reciproci nella secrezione di TSH e alla sua reazione a TRH esogeno. Attività T ₄ 5 deiodinase nella ghiandola pituitaria è particolarmente elevato, così siero T ₄ in esso si trasforma in T ₃ più potente rispetto ad altri organi. Questo è probabilmente perché la riduzione di T ₃ (mantenendo normale concentrazione di T ₄ nel siero), il registrante in malattie gravi netireoidnyh raramente porta ad un aumento della secrezione di TSH. Gli ormoni tiroidei riducono il numero di recettori TGH nella ghiandola pituitaria e il loro effetto inibitorio sulla secrezione di TSH è solo parzialmente bloccato dagli inibitori della sintesi proteica. La massima inibizione della secrezione di TSH avviene dopo molto tempo dopo aver raggiunto la concentrazione massima di T ₄ e T ₃ nel siero. Al contrario, una brusca diminuzione del livello degli ormoni tiroidei dopo la rimozione della ghiandola tiroidea determina il ripristino della secrezione basale del TSH e la sua reazione al TRH solo pochi mesi o anche più tardi. Questo deve essere preso in considerazione quando si valuta l'asse pituitario-tiroideo in pazienti sottoposti a trattamento per disturbi della tiroide.

Lo stimolatore ipotalamico della secrezione di TSH - tireoliberina (tripeptide piroglutamilgystidilprolinamide) - è presente alla più alta concentrazione nel nucleo centrale e nel nucleo arcuato. Tuttavia, si trova in altre parti del cervello, così come nel tratto gastrointestinale e nelle isole pancreatiche, dove la sua funzione è poco conosciuta. Come altri ormoni peptidici, TRH interagisce con i recettori della membrana delle cellule ipofisarie. Il loro numero diminuisce non solo sotto l'influenza degli ormoni tiroidei, ma anche con un aumento del livello del TRH stesso ("regolazione decrescente"). Il TGH esogeno stimola la secrezione non solo del TSH, ma della prolattina, e in alcuni pazienti con acromegalia e compromissione cronica della funzionalità epatica e renale e della formazione dell'ormone della crescita. Tuttavia, il ruolo di TRH nella regolazione fisiologica della secrezione di questi ormoni non è stato stabilito. L'emivita di TRH esogeno nel siero umano è molto piccola - 4-5 minuti. Gli ormoni tiroidei probabilmente non influenzano la sua secrezione, ma il problema della regolazione di quest'ultimo rimane praticamente inesplorato.

Oltre al citato effetto inibitorio della somatostatina e della dopamina sulla secrezione di TSH, è modulato da un certo numero di ormoni steroidei. Così, estrogeni e contraccettivi orali aumentano la reazione TTG su TRH (eventualmente aumentando il numero di recettori sulle cellule TRH membrana dell'ipofisi anteriore), per limitare l'azione frenante dei farmaci dopaminergici e ormoni tiroidei. Le dosi farmacologiche di glucocorticoidi riducono la secrezione basale di TSH, la sua reazione al TGH e il suo aumento nelle ore serali. Tuttavia, il significato fisiologico di tutti questi modulatori della secrezione di TSH è sconosciuto.

Così, nel sistema di regolazione della funzione tiroidea, i tireotropi del lobo anteriore della ghiandola pituitaria occupano il posto centrale, secernendo il TSH. Quest'ultimo controlla la maggior parte dei processi metabolici nel parenchima tiroideo. Il suo principale effetto acuto è ridotto alla stimolazione della produzione e della secrezione di ormoni tiroidei e cronica - all'ipertrofia e iperplasia della tiroide.

Sulla superficie della membrana tireotossica ci sono specifici per la subunità alfa dei recettori del TSH. Dopo l'interazione dell'ormone, si sviluppa una sequenza più o meno standard di reazioni per gli ormoni polipeptidici. Il complesso ormone-recettore attiva l'adenilato ciclasi situato sulla superficie interna della membrana cellulare. Binding nucleotidi proteine guanina, probabilmente gioca un ruolo nell'interazione coniugando gormonretseptornogo complesso e l'enzima. Determinante stimolatorio recettore influenza ciclasi, può essere il (ormone 3-subunità-TSA. Molti effetti TTG, apparentemente mediati dalla formazione di cAMP da ATP mediante l'azione di adenilato ciclasi. Sebbene reintrodotto TTG continua a legarsi ai recettori tirociti, tiroide per di un certo periodo è refrattario alla somministrazione ripetuta dell'ormone. Il meccanismo di questa autoregolazione della reazione di cAMP su TSH è sconosciuto.

Formata dall'azione di TSH cAMP interagisce con citosolico cAMP vincolante subunità di proteine chinasi, che porta alla loro separazione dalle subunità catalitiche e l'attivazione di quest'ultimo, cioè. E. Nella fosforilazione di diversi substrati proteici che cambiano la loro attività e quindi il metabolismo delle cellule. Nella ghiandola tiroidea ci sono anche fosfatasi di fosfoproteine che ripristinano lo stato delle proteine corrispondenti. L'azione cronica del TSH porta ad un aumento del volume e dell'altezza dell'epitelio tiroideo; quindi aumenta anche il numero di cellule follicolari, che provoca la loro protrusione nello spazio colloidale. Nella cultura dei tireociti, il TSH promuove la formazione di strutture microfunzionali.

Il TSH riduce prima la capacità di concentrazione dello ioduro della ghiandola tiroidea, probabilmente a causa dell'aumento mediato dalla cAMP nella permeabilità della membrana che accompagna la depolarizzazione della membrana. Tuttavia, l'effetto cronico del TSH aumenta drammaticamente l'assorbimento dello ioduro, che, apparentemente, è influenzato indirettamente dall'aumento della sintesi delle molecole carrier. Grandi dosi di ioduro non solo inibiscono il trasporto e l'organizzazione di quest'ultimo, ma riducono anche la risposta di cAMP al TSH, anche se non cambiano il suo effetto sulla sintesi proteica nella ghiandola tiroidea.

Il TTG stimola direttamente la sintesi e la iodurazione della tireoglobulina. Sotto l'azione del TSH rapidamente e drasticamente aumenta il consumo di ossigeno della ghiandola tiroide, che probabilmente non è dovuto tanto con un aumento dell'attività degli enzimi ossidanti, ma con la crescente disponibilità di acido adenindifosfornoy - ADP. TTG aumenta il livello complessivo di piridina in tessuto tiroideo, accelera la sintesi circuitale e fosfolipidi in essa, aumenta l'attività della fosfolipasi Ag, che influisce sulla quantità di precursore di prostaglandine - acido arachidonico.

Catecolamine stimolano l'attività di adenilato ciclasi e proteine chinasi tiroide, ma i loro effetti specifici (stimolazione della formazione di goccioline colloidali e secrezione di T ₄ e T ₃ ) sono evidenti solo a ridotto contenuto TTG sfondo. Oltre all'effetto sulla tireociti, catecolamine influenzano il flusso di sangue nella ghiandola tiroidea e alterano lo scambio di ormoni tiroidei sulla periferia, che a loro volta possono influenzare la sua funzione secretoria.

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