Strategie di trattamento della nefropatia diabetica

La strategia per il trattamento della nefropatia diabetica può essere suddivisa in tre fasi:

• prevenzione primaria della nefropatia diabetica, volta a prevenire lo sviluppo della patologia renale nei pazienti con normoalbuminuria;
• prevenzione secondaria della nefropatia diabetica (trattamento dei pazienti con microalbuminuria per prevenire lo stadio proteinurico grave della nefropatia diabetica);
• prevenzione terziaria della nefropatia diabetica (misure terapeutiche nei pazienti con diabete mellito con proteinuria per rallentare il declino della funzione di filtrazione renale e la progressione dell'insufficienza renale cronica).

Prevenzione primaria

L'obiettivo della prevenzione primaria della nefropatia diabetica è prevenire lo sviluppo di microalbuminuria nei pazienti con diabete mellito con normoalbuminuria, che sono ad alto rischio di sviluppare malattia renale diabetica. Il gruppo a rischio di sviluppare microalbuminuria include pazienti con diabete mellito con:

• compensazione insoddisfacente del metabolismo dei carboidrati (HbA1c>7%);
• durata del diabete mellito superiore a 5 anni;
• iperfiltrazione e riserva renale funzionale esaurita;
• presenza di retinopatia;
• la presenza di iperlipidemia.

La compensazione del metabolismo glucidico si ottiene attraverso una selezione razionale dei farmaci ipoglicemizzanti. I dati di ampi studi indicano che una compensazione ottimale del metabolismo glucidico (riduzione dell'HbA1c a un livello inferiore al 7,5%) ha permesso di ridurre il rischio di microalbuminuria del 34% e di proteinuria del 43% nello studio DCCT e di ridurre il rischio di microangiopatia del 25% nello studio UKPDS.

Viene discusso l'uso di ACE-inibitori per la normalizzazione dell'emodinamica intrarenale a dose soppressoria (5 mg/die). Negli studi di MV Shestakova su pazienti con diabete mellito con iperfiltrazione e mancanza di riserva renale funzionale, il trattamento con ACE-inibitori a dose soppressoria per 1 mese ha portato al ripristino dei parametri emodinamici intraglomerulari. Tuttavia, per lo sviluppo definitivo delle strategie terapeutiche, sono necessari ampi studi randomizzati controllati.

Pertanto, i principi fondamentali della prevenzione primaria della nefropatia diabetica sono considerati la compensazione ideale (ottimale) del metabolismo dei carboidrati, il mantenimento dell'HbA1c <7,5% e la prescrizione di ACE inibitori in presenza di segni di ipertensione intraglomerulare (in assenza di riserva renale funzionale) anche con pressione sanguigna normale.

Prevenzione secondaria

La prevenzione secondaria della nefropatia diabetica prevede misure terapeutiche volte a prevenire la progressione delle alterazioni patologiche renali nei pazienti con diabete mellito e nefropatia diabetica allo stadio di microalbuminuria. Come accennato in precedenza, questo è l'ultimo stadio reversibile della nefropatia diabetica, quindi è estremamente importante diagnosticarlo tempestivamente e adottare tutte le misure preventive necessarie.

Si possono identificare alcuni dei fattori di rischio più importanti per la rapida progressione della nefropatia diabetica nella fase di microalbuminuria:

• HbA1c>7,5%; albuminuria superiore a 100 mg/die;
• pressione sanguigna > 130/85 mmHg;
• colesterolo sierico totale superiore a 5,2 mmol/l.

Come nella fase precedente, i principali principi terapeutici volti a prevenire la transizione della microalbuminuria in proteinuria comprendono la compensazione del metabolismo glucidico, la correzione dell'emodinamica intrarenale e, se necessario, la terapia antipertensiva e ipolipemizzante.

Per compensare il metabolismo dei carboidrati nei pazienti con diabete mellito di tipo 1, la pratica di una terapia insulinica intensiva dovrebbe essere fondamentale per ottenere un controllo metabolico di alta qualità. Ad oggi, sono stati condotti più di 5 ampi studi multicentrici randomizzati, che confermano i vantaggi della terapia insulinica intensiva rispetto alla terapia tradizionale nel raggiungere una buona compensazione del diabete mellito e nel prevenire la progressione della nefropatia diabetica allo stadio di microalbuminuria.

Analizzando i risultati degli studi, è emerso che non tutti i livelli di microalbuminuria sono reversibili, anche con una compensazione ottimale del metabolismo glucidico. Pertanto, negli studi Steno è stato dimostrato che con livelli di microalbuminuria inferiori a 100 mg/die, la compensazione del diabete mellito portava a una riduzione dell'escrezione di albumina nelle urine fino a valori normali; con livelli di microalbuminuria superiori a 100 mg/die, anche con una compensazione a lungo termine del diabete mellito, l'escrezione di albumina nelle urine non diminuiva.

Sono stati condotti numerosi studi randomizzati, in doppio cieco e controllati per valutare l'attività nefroprotettiva degli ACE-inibitori, della durata di 2-8 anni, in pazienti normotesi con diabete mellito di tipo 1 e nefropatia diabetica in fase di microalbuminuria. Tutti gli studi, senza eccezioni, hanno raggiunto un consenso sull'efficacia degli ACE-inibitori nel inibire la progressione della nefropatia diabetica in fase di microalbuminuria. Lo studio più ampio ha rilevato che, su 235 pazienti con diabete mellito di tipo 1 con microalbuminuria, dopo 2 anni di trattamento, la proteinuria si è sviluppata solo nel 7% dei pazienti trattati con captopril e nel 21% dei pazienti trattati con placebo (The Microalbuminuria Captopril Study Group, 1996). Il trattamento a lungo termine (oltre 8 anni) con ACE-inibitori in pazienti con microalbuminuria consente inoltre di preservare la funzione di filtrazione renale, prevenendo una riduzione annuale della SCF.

Esistono meno dati di autori stranieri e nazionali sull'uso di ACE-inibitori nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 rispetto ai pazienti con diabete mellito di tipo 1, ma non sono meno convincenti. Anche in questo gruppo di pazienti è stato ottenuto un pronunciato effetto nefroprotettivo dall'uso di farmaci. Il primo studio randomizzato in doppio cieco a lungo termine sull'uso di un ACE-inibitore in pazienti con diabete mellito di tipo 2 con microalbuminuria ha mostrato che dopo 5 anni di trattamento con il farmaco, la proteinuria si è sviluppata solo nel 12% dei pazienti, mentre con il placebo nel 42%. Il tasso annuo di riduzione della SCF nei pazienti trattati con ACE-inibitori è rallentato di 5 volte rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Quando viene rilevata una dislipidemia (ipercolesterolemia e/o ipertrigliceridemia) in pazienti con microalbuminuria, è necessario attuare una serie di misure volte a normalizzare il metabolismo lipidico, poiché l'iperlipidemia è uno dei principali fattori nella progressione della nefropatia diabetica. Queste misure includono sia la terapia non farmacologica che la somministrazione di farmaci attivi. Una terapia ipolipemizzante efficace può rallentare significativamente la velocità di sviluppo della nefropatia diabetica.

Il ripristino dell'emodinamica intrarenale compromessa può essere ottenuto con metodi non farmacologici, in particolare limitando il consumo di proteine animali. Studi sperimentali hanno dimostrato che una dieta ricca di proteine porta a un aumento dell'ipertensione intraglomerulare e, di conseguenza, a una rapida progressione della glomerulosclerosi. Per questo motivo, allo stadio di microalbuminuria, si raccomanda di limitare moderatamente l'assunzione di proteine con gli alimenti per ridurre l'ipertensione intraglomerulare. Il contenuto proteico ottimale nella dieta in questa fase di danno renale non dovrebbe superare il 12-15% dell'apporto calorico giornaliero totale, ovvero non più di 1 g di proteine per chilogrammo di peso corporeo.

Principi fondamentali della prevenzione secondaria della nefropatia diabetica:

• compensazione ideale (ottimale) del metabolismo dei carboidrati - mantenimento dell'HbA1c <7,5%;
• l'uso di ACE inibitori in dosi soppressorie a livelli normali di pressione sanguigna e in dosi terapeutiche medie quando la pressione sanguigna aumenta;
• effettuare una terapia ipolipemizzante (in caso di iperlipidemia grave);
• una dieta con moderata restrizione di proteine animali (non più di 1 g di proteine per 1 kg di peso corporeo).

Prevenzione terziaria

La prevenzione del rapido declino della funzione di filtrazione renale e dello sviluppo di insufficienza renale cronica nei pazienti con diabete mellito nella fase proteinurica della nefropatia diabetica è definita prevenzione terziaria della nefropatia diabetica.

Fattori di rischio per un rapido declino della funzione di escrezione renale dell'azoto nei pazienti con diabete mellito in fase di proteinuria: HbA1c>8%, pressione arteriosa>130/85 mmHg, iperlipidemia (colesterolo sierico totale superiore a 5,2 mmol/l, trigliceridi sierici superiori a 2,3 mmol/l), proteinuria superiore a 2 g/die, dieta ricca di proteine (oltre 1 g di proteine per 1 kg di peso corporeo), mancanza di trattamento sistematico dell'ipertensione arteriosa (in particolare, con ACE inibitori).

Sulla base dei fattori di rischio elencati per il rapido sviluppo dell'insufficienza renale cronica, i principali principi terapeutici in questa fase sono la compensazione del metabolismo dei carboidrati, la correzione della pressione sanguigna, la terapia ipolipemizzante e una dieta ipoproteica.

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 1, il metodo più razionale per mantenere la compensazione/subcompensazione del metabolismo glucidico in fase di proteinuria rimane la terapia insulinica intensiva; nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, l'uso di farmaci ipoglicemizzanti orali. Se questi risultano inefficaci, i pazienti vengono trasferiti alla terapia insulinica.

Nello stadio di proteinuria, il destino futuro del paziente diabetico dipende dalla corretta selezione dei farmaci antipertensivi. Se il paziente con nefropatia diabetica grave riesce a stabilizzare la pressione arteriosa a un livello non superiore a 130/85 mmHg, la velocità di riduzione della funzione di filtrazione renale rallenta di 3-5 volte, ritardando significativamente l'insorgenza di insufficienza renale terminale. Gli ACE inibitori, che hanno un potente effetto antipertensivo e nefroprotettivo, sono più efficaci nei pazienti con nefropatia diabetica allo stadio di proteinuria. Per potenziare l'effetto antipertensivo, i farmaci di questo gruppo possono essere associati a calcio-antagonisti, diuretici e beta-bloccanti.

La terapia ipolipemizzatrice attiva per il diabete deve essere iniziata solo dopo aver raggiunto la compensazione (o la subcompensazione) del metabolismo glucidico. Se il livello di colesterolo rimane tra 5,2 e 6,2 mmol/l, viene prescritta una terapia ipolipemizzatrice non farmacologica, che include una dieta a basso contenuto di colesterolo, l'aumento del volume di attività fisica, la limitazione del consumo di alcol, ecc. Se tali misure non portano a una riduzione dei livelli di colesterolo entro 3 mesi, viene prescritta una terapia ipolipemizzatrice farmacologica.

In caso di livelli di colesterolo sierico molto elevati (superiori a 6,5 mmol/l) viene prescritta immediatamente una terapia ipolipemizzatrice con farmaci attivi, poiché tali valori di colesterolo sono associati ad un elevato rischio di mortalità per patologia cardiovascolare.

In caso di proteinuria marcata, si introduce una riduzione più rigorosa del consumo di proteine animali, a 0,7-0,8 g per kg di peso corporeo. Tali restrizioni sono necessarie per ridurre il carico emodinamico sui reni causato da una dieta ricca di proteine e per ridurre il carico di filtrazione delle proteine sui reni. L'efficacia di una dieta ipoproteica nei pazienti con diabete mellito è stata a lungo dimostrata in numerosi studi clinici che hanno dimostrato una riduzione della proteinuria, un rallentamento del progressivo declino della funzione di filtrazione renale e una stabilizzazione della pressione arteriosa nei pazienti con nefropatia diabetica in fase marcata. Tale restrizione del consumo di proteine animali deve essere osservata non solo dai pazienti con proteinuria moderata, ma anche dai pazienti con sindrome nefrosica sviluppata, quando le perdite di proteine nelle urine superano i 3,5 g/die.