Terapia topica con glucocorticoidi nel trattamento dell'asma bronchiale

Attualmente, l'asma bronchiale è considerato un processo infiammatorio cronico dei bronchi, che porta a iperreattività e ostruzione bronchiale. A questo proposito, la terapia principale per l'asma bronchiale è la terapia antinfiammatoria (di base). I farmaci antinfiammatori utilizzati nel trattamento dell'asma bronchiale includono glucocorticoidi (forme inalatorie) e stabilizzatori dei mastociti (intal, lomudal, nedocromil, tayled, ditek).

Si raccomanda la terapia antinfiammatoria con glucocorticoidi inalatori come primo passo nel trattamento dell'asma bronchiale da moderato a grave, con l'aggiunta di agonisti beta2-adrenergici se necessario.

Nel trattamento di pazienti con asma bronchiale lieve persistente, in assenza di effetto dall'uso episodico di agonisti beta-adrenergici, si raccomanda di utilizzare regolarmente inalazioni di glucocorticoidi.

Nell'asma bronchiale grave dipendente da corticosteroidi, dopo aver ottenuto la remissione con glucocorticoidi orali, si raccomanda di passare ai glucocorticoidi inalatori utilizzando dosi elevate.

L'assunzione di glucocorticoidi per via inalatoria è il passo più importante nel trattamento dell'asma bronchiale, poiché i glucocorticoidi inalati hanno un effetto antinfiammatorio locale attivo, mentre gli effetti collaterali sistemici non si sviluppano praticamente.

Il meccanismo dell'azione antinfiammatoria dei glucocorticoidi inalatori:

• i farmaci hanno un'elevata affinità per i recettori dei glucocorticoidi delle cellule coinvolte nell'infiammazione e interagiscono con questi recettori;
• Il complesso risultante influenza direttamente la trascrizione genica attraverso l'interazione con la molecola di DNA. In questo caso, la funzione dell'mRNA responsabile della sintesi delle proteine infiammatorie viene inibita e si forma una nuova molecola di mRNA, responsabile della sintesi di proteine antinfiammatorie (lipocortina o lipomodulina, peptidasi neutra, ecc.). I peptidi di nuova sintesi inibiscono direttamente la fosfolipasi A2, responsabile della produzione di prostaglandine proinfiammatorie, leucotrieni e fattore di aggregazione piastrinica.

Esistono due generazioni di glucocorticoidi per inalazione:

• Farmaci di prima generazione: becotide, beclomet, becodisk;
• farmaci di seconda generazione: budesonide, flunisolide, fluticasone dipropionato.

Glucocorticoidi inalatori di prima generazione

Il beclometasone dipropionato (beclomet, becotide) è il 9-alfa-cloro-16-beta-metilprednisolone-17,21-dipropionato. Il farmaco è disponibile nelle seguenti forme farmaceutiche:

• un microaerosol dosato contenente 50-100 mcg in una dose;
• sospensione per nebulizzatore (50 mcg in 1 ml);
• forme di disco (becodischi da 100 e 200 mcg), inalate tramite l'inalatore a disco "Diskhyler".

Il beclometasone dipropionato è un "profarmaco". Viene metabolizzato nel metabolita più attivo, il beclometasone monopropionato, in molti tessuti, inclusi polmoni e fegato.

Quando il beclometasone dipropionato viene inalato, il 30% entra nei polmoni e viene metabolizzato lì, mentre circa il 70% si deposita nella cavità orale, nella faringe, viene deglutito e attivato nel fegato a beclometasone monopropionato. L'uso di dosi elevate di beclometasone può causare effetti collaterali sistemici.

Becotide (beclomet) sotto forma di aerosol per inalazione è destinato all'uso regolare a lungo termine. Il farmaco non è indicato per alleviare gli attacchi di asma bronchiale; il suo effetto terapeutico si manifesta solo pochi giorni dopo l'inizio del trattamento. I pazienti a cui è stata precedentemente prescritta una terapia corticosteroidea sistemica devono continuarla per un'altra settimana dopo l'inizio dell'assunzione di becotide, per poi provare a ridurne gradualmente la dose.

La dose terapeutica abituale di becotide è di 400 mcg al giorno, suddivisa in 2-4 dosi singole (2-4 inalazioni). Nei casi gravi di asma bronchiale, la dose giornaliera può essere aumentata a 1000-1500 mcg e persino a 2000 mcg. Questa dose è efficace e non causa effetti collaterali sistemici, non sopprime la corteccia surrenale. Se è necessario utilizzare dosi elevate di becotide, si consiglia l'uso di becotide-250 (1-2 inalazioni 2-3 volte al giorno).

La dose di mantenimento del farmaco è di 200-400 mcg al giorno, con due assunzioni (mattina e sera). La dose viene ridotta gradualmente fino al raggiungimento della dose di mantenimento (con 1 inalazione ogni 3-7 giorni).

Durante il trattamento con becotide (beclomet), il farmaco può depositarsi sulla mucosa orale, contribuendo allo sviluppo di candidosi e faringite. Per prevenire la candidosi orale, le inalazioni di becotide vengono eseguite utilizzando uno speciale distanziatore, applicato sull'inalatore, che trattiene le particelle di farmaco che si depositano nella cavità orale. Dopo l'inalazione di becotide, si consiglia di sciacquare la bocca. L'utilizzo di un distanziatore aumenta la quantità di farmaco che raggiunge i polmoni.

Il becotide inalato può sostituire parzialmente la dose di glucocorticoidi assunta per via orale e ridurre la dipendenza dai corticosteroidi (400 mcg di becotide equivalgono a 6 mg di prednisolone).

Bekodisk - contiene 100 e 200 mcg di becotide in un'unica dose, sotto forma di sostanza secca, si assume in una dose giornaliera di 800-1200 mcg (ovvero 1-2 inalazioni 4 volte al giorno) utilizzando un apposito inalatore.

Il beclometasone dipropionato è disponibile come farmaco Beclocort in 2 formulazioni: Mite e Forte. Beclocort-Mite viene utilizzato alle stesse dosi di Becotide. Beclocort-Forte, di cui 1 dose contiene 250 mcg di beclometasone dipropionato, ha un effetto più duraturo rispetto a Beclocort-Mite; si consiglia di assumerlo con 1-2 inalazioni 2-3 volte al giorno.

Il beclometasone dipropionato è disponibile anche con il nome commerciale di Aldecin. È indicato per il trattamento di pazienti con asma bronchiale associata a rinite allergica vasomotoria e poliposi nasale. La confezione contiene un beccuccio sostituibile per l'inalazione nasale di beclometasone e un beccuccio per l'inalazione orale. Aldecin si somministra con 1 inalazione (50 mcg) in ciascuna cavità nasale 4 volte al giorno oppure tramite il beccuccio orale per via orale (1-2 inalazioni 4 volte al giorno).

Ventide è un aerosol dosato combinato contenente glucocorticoidi e agonisti beta2-adrenergici (Ventolin). Si somministra per via inalatoria con 1-2 spruzzi 3-4 volte al giorno.

Glucocorticoidi inalatori di seconda generazione

I glucocorticoidi inalatori di seconda generazione hanno una maggiore affinità per i recettori dei glucocorticoidi nel sistema broncopolmonare. Questi farmaci sono considerati più efficaci del becotide e agiscono più a lungo.

Budesonide (Goracort) - aerosol (200 dosi da 160 mcg) - farmaco a rilascio prolungato in capsule, agisce per circa 12 ore, inalato 2 volte a 200 mcg, nei casi gravi di asma bronchiale la dose giornaliera viene aumentata a 1600 mcg.

Il flunisolide (Ingacort) è disponibile sotto forma di aerosol per inalazione.

Una dose di aerosol contiene 250 mcg di flunisolide. La dose iniziale del farmaco è di 2 inalazioni al mattino e alla sera, corrispondenti a 1000 mcg di flunisolide. Se necessario, la dose può essere aumentata a 4 inalazioni 2 volte al giorno (2000 mcg al giorno).

Dopo l'inalazione di flunisolide, solo il 39% della dose somministrata entra nel flusso sanguigno generale. Allo stesso tempo, oltre il 90% del farmaco riassorbito a livello polmonare viene convertito nel fegato in un metabolita pressoché inattivo: la 6β-idrossiflunisolide. La sua attività è 100 volte inferiore a quella del farmaco originale.

A differenza del beclometasone dipropionato, il flunisolide è inizialmente biologicamente attivo, non viene metabolizzato nei polmoni, non ha un effetto deprimente sull'asse ipotalamo-ipofisi-surrene alla dose di 2000 mcg al giorno e non presenta effetti collaterali sistemici. Il contenitore di flunisolide è dotato di un distanziatore appositamente progettato, che facilita una penetrazione più efficace e profonda del farmaco nei bronchi, ne riduce la deposizione nel cavo orale e, di conseguenza, la frequenza di complicanze a carico di bocca e faringe (candidomico, raucedine, sapore amaro in bocca, tosse).

Il fluticasone propionato (flixomide) è disponibile come aerosol dosato contenente 25, 50, 125 o 250 mcg di farmaco per dose. Le inalazioni vengono utilizzate a una dose da 100 a 1000 mcg 2 volte al giorno, a seconda della gravità delle condizioni del paziente. La dose di mantenimento è di 100-500 mcg 2 volte al giorno. Il farmaco non ha praticamente effetti collaterali sistemici ed è il glucocorticoide inalatorio più efficace e sicuro.

Il fluticasone ha un'elevata attività locale, la sua affinità per i recettori dei glucocorticoidi è 18 volte superiore a quella del desametasone e 3 volte superiore a quella del budesonide.

Quando il flutacasone viene inalato, il 70-80% del farmaco viene deglutito, ma non più dell'1% viene assorbito. Durante il primo passaggio attraverso il fegato, si verifica una biotrasformazione pressoché completa del farmaco con la formazione di un metabolita inattivo, un derivato dell'acido 17-carbossilico.

Tutti e tre i farmaci (beclometasone dipropionato, flunisolide, fluticasone propionato) riducono il numero di attacchi d'asma diurni e notturni, la necessità di ricorrere a simpaticomimetici e la frequenza delle ricadute. Tuttavia, gli effetti positivi sopra menzionati sono più pronunciati e si verificano più rapidamente con l'uso di fluticasone, mentre il rischio di sviluppare effetti collaterali sistemici da glucocorticoidi è praticamente nullo.

Nelle forme lievi e moderate di asma bronchiale, è possibile utilizzare qualsiasi glucocorticoide inalatorio a dosi di 400-800 mcg/die. Nei casi più gravi della malattia, che richiedono dosi elevate di glucocorticoidi inalatori (1500-2000 mcg/die o più), è preferibile il fluticasone propionato.

Effetti collaterali della terapia con glucocorticoidi inalatori

1. Sviluppo di faringite, disfonia dovuta ad atrofia dei muscoli laringei, candidosi della mucosa orale. Per prevenire questo effetto collaterale, causato dal deposito di particelle di glucocorticoidi sulla mucosa orale durante l'inalazione, è consigliabile sciacquare la bocca dopo l'inalazione e utilizzare anche uno spencer.
2. Effetti collaterali sistemici. Lo sviluppo di effetti collaterali sistemici è dovuto al parziale assorbimento dei glucocorticoidi inalati da parte della mucosa del sistema broncopolmonare e del tratto gastrointestinale (parte del farmaco viene ingerita dal paziente) e al suo ingresso nel flusso sanguigno.

L'assorbimento di un glucocorticoide inalato attraverso il sistema broncopolmonare dipende dal grado di infiammazione bronchiale, dall'intensità del metabolismo dei glucocorticoidi nelle vie aeree e dalla quantità di farmaco che entra nelle vie aeree durante l'inalazione.

Gli effetti collaterali sistemici si verificano con l'uso di dosi elevate di glucocorticoidi inalatori (oltre 2000 mcg di becotide al giorno) e possono manifestarsi con lo sviluppo della sindrome di Cushing, la soppressione del sistema ipofisi-surrene, la riduzione dell'intensità dei processi di formazione ossea e lo sviluppo di osteoporosi. Le dosi terapeutiche usuali di glucocorticoidi inalatori non causano effetti collaterali sistemici.

Il flunisolide (ingocort) e il flucazone dipropionato presentano pochissimi effetti collaterali sistemici rispetto al becotide.

Pertanto, l'uso di forme inalatorie di glucocorticoidi è un metodo moderno e attivo per il trattamento dell'asma bronchiale, che consente di ridurre la necessità di glucocorticoidi orali, nonché di agonisti beta-adrenergici.

Si consiglia di combinare inalazioni di glucocorticoidi e broncodilatatori secondo lo schema seguente: prima, inalazione di un simpaticomimetico (berotek, salbutamolo) e, dopo 15-20 minuti, inalazione di un glucocorticoide. L'uso combinato di un glucocorticoide inalatorio con un altro agente antinfiammatorio inalatorio (intal, tayled) consente a molti pazienti di ridurre la dose terapeutica del farmaco glucocorticoide.