Tranquillanti

I tranquillanti sono una classe di farmaci che inizialmente riuniva agenti destinati principalmente al trattamento dei sintomi d'ansia e dei disturbi del sonno. L'assenza sia di un effetto antipsicotico sia della capacità di causare disturbi extrapiramidali nell'ambito dell'attività psicofarmacologica ha costituito la base per il loro isolamento dagli altri farmaci psicotropi. In termini di struttura chimica, i tranquillanti sono principalmente rappresentati da derivati delle benzodiazepine, glicerolo, acido triossibenzoico; derivati dell'azapironina e numerosi altri composti chimici.

Meccanismo d'azione dei derivati benzodiazepinici

Il meccanismo d'azione dei derivati benzodiazepinici è stato scoperto nel 1977, quando i recettori delle benzodiazepine furono scoperti e localizzati nel sistema nervoso centrale, i quali sono direttamente collegati al GABA, uno dei principali inibitori dei sistemi neurotrasmettitoriali. Quando il GABA si lega ai suoi recettori, i canali ionici del cloro si aprono e questi entrano nel neurone, formando così la sua resistenza all'eccitazione. Il GABA è attivo principalmente nelle seguenti aree del cervello: interneuroni stellati nella corteccia degli emisferi, vie afferenti striatali del globo pallido e della sostanza nera, e cellule di Purkinje del cervelletto. I tranquillanti benzodiazepinici hanno un effetto GABAergico, ovvero stimolano la produzione di questo neurotrasmettitore e facilitano la trasmissione GABAergica a livello pre- e postsinaptico.

Effetti clinici dei derivati delle benzodiazepine

Gli effetti clinici dei derivati benzodiazepinici includono 6 principali: tranquillante o ansiolitico, sedativo, miorilassante centrale, anticonvulsivante o anticonvulsivante, ipnotico o ipnotico, stabilizzante vegetativo e 2 opzionali: timoanalettico, antifobico. Il grado di espressione dei vari effetti nello spettro di attività psicotropa dei vari derivati benzodiazepinici non è lo stesso, il che costituisce il profilo individuale di un particolare farmaco.

L'uso di derivati benzodiazepinici è consigliabile in caso di disadattamento causato dall'ansia. L'uso di questi farmaci è sconsigliato nei casi in cui l'intensità dell'ansia sia bassa e non superi la normale risposta a una situazione stressante. Nella terapia dell'ansia situazionale acuta, si preferisce l'uso di farmaci a bassa potenza e lunga emivita, che riducono il rischio di dipendenza e sintomi di astinenza, in particolare il diazepam (non più di 30 mg/die). La durata del trattamento è determinata dal tempo di esposizione al fattore di stress che ha contribuito allo sviluppo dell'ansia. Nel trattamento dell'ansia nel contesto di patologie somatiche, vengono utilizzati gli stessi farmaci.

L'effetto più pronunciato dei derivati benzodiazepinici nel trattamento degli attacchi di panico si osserva a condizione che non siano accompagnati da persistenti reazioni di evitamento della situazione da parte dei pazienti. La rapida insorgenza dell'effetto ansiolitico consente il completo sollievo da un attacco di panico o la sua prevenzione se il farmaco viene assunto immediatamente prima di un evento situazionale significativo. Data l'elevata frequenza di ricadute, alla maggior parte dei pazienti viene prescritta una terapia di combinazione o l'uso di diversi farmaci con un cambio sequenziale nel corso del trattamento. Nonostante la relativa maggiore sicurezza dei farmaci a lunga durata d'azione, la loro dose terapeutica può essere così elevata da causare un eccessivo effetto sedativo. In presenza di sintomi depressivi nella struttura del disturbo di panico, gli antidepressivi vengono utilizzati in terapia di combinazione, dando preferenza agli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina.

Nel trattamento del disturbo d'ansia generalizzato, che secondo diversi dati presenta un grado di comorbilità più elevato con il disturbo depressivo maggiore rispetto ad altri disturbi d'ansia, i sintomi target sono fenomeni clinici d'ansia specifici di questa nosologia, come tensione muscolare, iperattività del sistema nervoso autonomo e aumento del livello di veglia. Nella maggior parte dei casi di questa patologia, i derivati delle benzodiazepine vengono utilizzati in associazione con SSRI e antidepressivi a doppia azione (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina). Inoltre, sia in monoterapia con derivati delle benzodiazepine che in associazione, l'efficacia e la sicurezza sono maggiori per i farmaci a lunga emivita. Al contrario, quando si utilizzano farmaci potenti con un T1/2 breve (ad esempio, alprazolam), il rischio di dipendenza e ricadute d'ansia negli intervalli tra le dosi aumenta. Si consiglia di utilizzare 15-30 mg/die di diazepam o un altro farmaco in dose equivalente. Di norma, la terapia a lungo termine (6 mesi o più) è efficace e sicura nella maggior parte dei pazienti, anche se la dose del farmaco deve essere ridotta, monitorando l'eventuale comparsa di sintomi d'ansia.

I derivati delle benzodiazepine non sono considerati farmaci di scelta nel trattamento delle fobie semplici in tutti i casi, fatta eccezione per l'ansia anticipatoria, in cui il diazepam (10-30 mg/die) può essere utilizzato per contrastare gli stimoli fobici. La psicoterapia a orientamento comportamentale dovrebbe probabilmente costituire la base del trattamento di questa patologia.

Nel trattamento dei disturbi ossessivo-compulsivi, i derivati delle benzodiazepine sono meno efficaci degli SSRI e degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina in combinazione con la psicoterapia.

I disturbi somatoformi che si manifestano come disfunzione isolata di determinati organi sono soggetti a terapia con derivati benzodiazepinici solo se si tiene conto dell'influenza diretta di questi agenti sulle varie componenti vegetative e algiche della condizione patologica. Inoltre, l'efficacia dei derivati benzodiazepinici è significativamente maggiore in presenza di sintomi vegetativi principali rispetto a sintomi algici isolati.

Nonostante l'ampio uso clinico dei derivati delle benzodiazepine negli stati depressivi, la loro attività antidepressiva è scarsa anche nei casi in cui l'ansia è chiaramente presente nel quadro clinico (disturbi ansioso-depressivi). In tali pazienti, i derivati delle benzodiazepine dovrebbero essere utilizzati solo come terapia concomitante per potenziare l'attività degli antidepressivi. In altre parole, la terapia per la depressione ansiosa inizia con l'uso di antidepressivi e, per il periodo necessario allo sviluppo del loro effetto terapeutico, viene prescritto anche un ciclo di tranquillanti della durata di 1-4 settimane. Un posto speciale nella terapia dei disturbi depressivi è occupato dall'insonnia resistente alla terapia antidepressiva. In questi casi, è indicata una somministrazione prolungata di derivati delle benzodiazepine (diazepam, fenazepam a dosi terapeutiche medie).

Nei casi di ipertimia e mania superficiale, la somministrazione di derivati delle benzodiazepine aiuta a ridurre i disturbi di insonnia, l'irritabilità, la rabbia e le sensazioni di disagio fisico associate all'effetto maniacale.

Nel trattamento della schizofrenia, i tranquillanti vengono utilizzati con effetti psicotropi complessi come agenti adiuvanti volti ad alleviare l'ansia psicotica e a ridurre le manifestazioni dell'acatisia neurolettica.

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Farmacocinetica dei derivati benzodiazepinici

La maggior parte delle benzodiazepine viene completamente assorbita per via orale, con picchi di concentrazione plasmatica di questi composti che si verificano entro poche ore. La conversione metabolica dei derivati benzodiazepinici avviene nel fegato sotto l'azione dei citocromi P450 (CYP) 3A4, 3A7 e CYP 2C19. La maggior parte dei farmaci di questo gruppo (alprazolam, diazepam, medazepam, clordiazepossido) forma metaboliti attivi, che ne aumentano significativamente l'emivita. I composti che non formano metaboliti attivi (oxazepam, lorazepam) si legano immediatamente all'acido glucuronico e vengono rapidamente eliminati dall'organismo, il che spiega la loro tollerabilità significativamente migliore e il minor rischio di interazioni farmacologiche. In base alla durata dell'emivita, i derivati benzodiazepinici si dividono in farmaci a lunga durata d'azione (T1/2 superiore a 20 ore): clordiazepossido, diazepam e medazepam; ad azione rapida (T1/2 inferiore a 5 ore); ad azione media (T1/2 da 5 a 20 ore); lorazepam, bromazepam, oxazepam, ecc.

Caratteristiche dei tranquillanti derivati dalle benzodiazepine

Cartello	Derivati delle benzodiazepine a breve durata d'azione	Derivati delle benzodiazepine a lunga durata d'azione
Potenza	Alto	Basso
Frequenza di somministrazione durante il giorno	4 volte al giorno (ogni 4-6 ore)	2 o 1 volta al giorno
La comparsa di ansia negli intervalli tra le dosi	Frequente	Raro
Cumulo	Minimo o nessuno	Tipico della maggior parte dei farmaci
Sedazione	Assente o leggermente espresso	Gravità da lieve a moderata
Rinnovo dello stato di ansia	Spesso	Raramente
Rischio di sviluppare dipendenza	Alto	Minore
Tempistica dei sintomi di astinenza	1-3 giorni	4-7 giorni
Durata della sindrome da astinenza	2-5 giorni	8-15 giorni
Gravità della sindrome da astinenza	Espresso	Gravità da lieve a moderata
L'emergere dell'azione paradossale	Frequente	Raro
Formazione di amnesia anterograda	Spesso	Raramente
Iniezione intramuscolare	Assorbimento rapido	Assorbimento lento
Rischio di complicazioni con somministrazione endovenosa	Minore	Alto con iniezione a getto
Presenza di metaboliti attivi	Nessuno o minimamente	Un gran numero

Classificazione dei tranquillanti

Nella tabella sono riportati i principali gruppi di tranquillanti, suddivisi in base al loro meccanismo d'azione.

Classificazione dei tranquillanti in base al meccanismo d'azione (Voronina Seredenin SV, 2002)

Meccanismo d'azione	rappresentanti
Ansiolitici tradizionali
Agonisti diretti del complesso recettoriale GABAA-benzodiazepina	Derivati delle benzodiazepine: con predominanza dell'effetto ansiolitico vero e proprio (clordiazepossido, diazepam, fenazepam, oxazepam, lorazepam, ecc.); con effetto prevalentemente ipnotico (nitrazepam, flunitrazepam); con azione prevalentemente anticonvulsivante (clonazepam)
Farmaci con diversi meccanismi d'azione	Preparati di diverse strutture: mebicar, meprobamato, benactizina, benzoclidina, ecc.
Nuovi ansiolitici
Agonisti parziali del recettore GABA-benzidiazepina, sostanze con diversa affinità per le subunità del recettore delle benzodiazepine e del recettore GABA	Abecarnil, imidazoliridine (allidem, zollidem), imidazobenzodiazepine (imidazenil, bretazenil, flumazenil), divalon, gidazepam
Regolatori endogeni (modulatori) del complesso recettoriale GABA-benzodiazepina	Frammenti di endosepine (in particolare, DBI - inibitore legante il diazepam), derivati del beta-carbol (ambocarb, carbacetam), nicotinamide e suoi analoghi

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Ansiolitici non benzodiazepinici

Nonostante i derivati delle benzodiazepine occupino una posizione di rilievo in termini di grado di studio e ampiezza di applicazione, nella pratica medica vengono utilizzati anche altri ansiolitici.

L'afobazolo (INN: morfoinoetiltioetossibenzimidazolo) è un farmaco nazionale appartenente al gruppo degli ansiolitici, il primo farmaco ansiolitico selettivo al mondo appartenente alla famiglia delle nebendiazepine. L'afobazolo è privo degli effetti collaterali dei derivati benzodiazepinici: azione ipnosedativa, effetto miorilassante, disturbi della memoria, ecc.

L'afobazolo ha un effetto ansiolitico con una componente attivante, non accompagnato da effetti ipnosedativi (l'effetto sedativo dell'afobazolo si rileva a dosi 40-50 volte superiori alla ED50 per l'effetto ansiolitico). Il farmaco non ha proprietà miorilassanti, né effetti negativi su memoria e attenzione; non si instaura dipendenza né sindrome da astinenza. La riduzione o l'eliminazione di ansia (preoccupazione, sensazioni negative, paure, irritabilità), tensione (timidezza, tendenza al pianto, irrequietezza, incapacità di rilassarsi, insonnia, paura) e, di conseguenza, disturbi somatici (sintomi muscolari, sensoriali, cardiovascolari, respiratori, gastrointestinali), vegetativi (secchezza delle fauci, sudorazione, vertigini) e cognitivi (difficoltà di concentrazione, memoria indebolita) si osservano dopo 5-7 giorni di trattamento con afobazolo. L'effetto massimo si verifica entro la fine delle 4 settimane di trattamento e persiste nel periodo post-terapeutico per una media di 1-2 settimane.

Il farmaco è indicato per il trattamento dei disturbi nevrotici. È particolarmente consigliabile prescrivere l'Afobazolo a persone con tratti di personalità prevalentemente astenici, sotto forma di sospettosità ansiosa, insicurezza, maggiore vulnerabilità e labilità emotiva, tendenza a reazioni di stress emotivo.

L'afobazolo non è tossico (LD50 nei ratti è 1,1 g con ED50 pari a 0,001 g). L'emivita dell'afobazolo per via orale è di 0,82 ore, la concentrazione massima media (Cmax) è 0,130±0,073 μg/ml e il tempo di ritenzione medio del farmaco (MRT) è 1,60±0,86 ore. L'afobazolo si distribuisce in modo intensivo negli organi ben vascolarizzati. Viene assunto per via orale dopo i pasti. La dose singola ottimale del farmaco è di 10 mg, la dose giornaliera è di 30 mg, suddivisa in 3 dosi durante il giorno. La durata di un ciclo di trattamento con il farmaco è di 2-4 settimane. Se necessario, la dose può essere aumentata a 60 mg/die.

La benzoclidina inibisce l'attività dei neuroni corticali e la formazione reticolare del tronco encefalico, riduce l'eccitabilità del centro vasomotorio e migliora la circolazione cerebrale. Questo farmaco è utilizzato per il trattamento dei disturbi d'ansia, inclusi gli stati ansioso-depressivi (soprattutto quelli lievi e quelli associati a insufficienza circolatoria cerebrale). Inoltre, la benzoclidina è prescritta a pazienti anziani con aterosclerosi associata a disturbi cerebrali, ipertensione arteriosa e tachicardia parossistica.

L'idrossizina è un bloccante dei recettori colinergici M-centrali e dei recettori H1. Il suo pronunciato effetto sedativo e il moderato effetto ansiolitico sono associati alla soppressione dell'attività di alcune strutture sottocorticali del sistema nervoso centrale. L'idrossizina è caratterizzata da uno sviluppo piuttosto rapido dell'azione ansiolitica (durante la prima settimana di trattamento) e dall'assenza di effetto amnesico. A differenza delle benzodiazepine, con un uso prolungato, l'idrossizina non causa dipendenza e assuefazione, e non sono state osservate sindromi da astinenza o da rebound.

La benactizina è un derivato del difenilmetano; l'effetto ansiolitico del farmaco è dovuto al blocco reversibile dei recettori colinergici M centrali. A causa del pronunciato effetto sulle strutture colinergiche centrali, la benactizina è classificata come anticolinergico centrale. L'effetto sul sistema nervoso centrale si manifesta clinicamente con un effetto calmante, la soppressione dell'effetto convulsivo e tossico delle sostanze anticolinesterasiche e colinomimetiche, e un aumento dell'azione di barbiturici e altri ipnotici, analgesici, ecc. Attualmente, grazie alla disponibilità di tranquillanti efficaci e agli effetti collaterali indesiderati associati all'azione atropino-simile (secchezza delle fauci, tachicardia, midriasi, ecc.), la benactizina non è praticamente utilizzata come ansiolitico.

I rappresentanti della terza generazione di ansiolitici sono il buspirone, il succinato di ossimetiletilpiridina (mexidol), ecc. L'effetto ansiolitico del mexidol è associato al suo effetto modulante sulle membrane, incluso il complesso del recettore GABA, e si manifesta con un miglioramento della trasmissione sinaptica.

Il buspirone è un agonista parziale dei recettori della serotonina, con un'elevata affinità per i recettori 5-HT1a della serotonina. Il meccanismo d'azione non è ancora del tutto chiaro. È noto che il buspirone riduce la sintesi e il rilascio di serotonina, riducendo l'attività dei neuroni serotoninergici, incluso il nucleo del rafe dorsale. Inoltre, blocca selettivamente (antagonista) i recettori D2-dopaminergici pre- e postsinaptici (moderata affinità) e aumenta la frequenza di eccitazione dei neuroni dopaminergici del mesencefalo. Alcuni dati indicano che il buspirone agisce anche su altri sistemi neurotrasmettitoriali. È efficace nel trattamento di stati ansioso-depressivi misti, disturbi di panico, ecc. L'effetto ansiolitico si sviluppa gradualmente, si manifesta dopo 7-14 giorni e raggiunge il massimo dopo 4 settimane. A differenza delle benzodiazepine, il buspirone non ha effetto sedativo, non influisce negativamente sulle funzioni psicomotorie, non provoca tolleranza, dipendenza o sintomi di astinenza e non potenzia gli effetti dell'alcol.

Oltre ai farmaci appartenenti al gruppo degli ansiolitici, farmaci di altri gruppi farmacologici hanno un effetto ansiolitico a vari livelli: alcuni adrenobloccanti del TNF (propranololo, oxprenololo, acebutololo, timololo, ecc.), alfa-adrenomimetici (clonidina). Pertanto, il propranololo è efficace nel trattamento degli stati d'ansia associati a iperreattività del sistema nervoso simpatico e accompagnati da pronunciati sintomi somatici e vegetativi, mentre la clonidina ha la capacità di ridurre le manifestazioni somatovegetative nella sindrome di astinenza da dipendenza da oppiacei.

Attualmente, è in corso un'intensa ricerca di nuovi farmaci ad azione ansiolitica, che siano al tempo stesso più sicuri ed efficaci di quelli esistenti. Lo screening dei derivati benzodiazepinici è finalizzato a identificare i farmaci più selettivi, con la più marcata azione ansiolitica e il minimo di effetti collaterali. La ricerca viene condotta anche tra sostanze che influenzano la trasmissione serotoninergica, antagonisti degli aminoacidi eccitatori (glutammato, aspartato), ecc.

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Effetti collaterali dei tranquillanti

Nelle fasi iniziali della terapia, l'effetto più significativo è considerato l'effetto sedativo, che scompare spontaneamente entro poche settimane con lo sviluppo dell'effetto ansiolitico. Inoltre, con l'uso di dosi standard di farmaci, a causa della sensibilità individuale, possono verificarsi confusione, atassia, agitazione, esaltazione, ipotensione transitoria, vertigini e disturbi gastrointestinali.

La disinibizione mentale è l'effetto collaterale più grave dei derivati delle benzodiazepine, caratterizzato da ostilità, disforia e perdita del controllo sulle proprie azioni. Il ruolo chiave dell'alcol nel loro sviluppo è stato dimostrato quando utilizzato insieme ai derivati delle benzodiazepine. L'incidenza di questi disturbi è inferiore all'1%.

Un deterioramento cognitivo si osserva in pazienti che assumono dosi terapeutiche minime di derivati delle benzodiazepine per un lungo periodo. La qualità delle attività visuo-spaziali diminuisce e l'attenzione si deteriora. Di norma, i pazienti stessi non se ne accorgono.

Overdose di tranquillanti

Non sono stati segnalati casi di overdose fatale. Anche con l'iniezione di dosi elevate, la convalescenza avviene abbastanza rapidamente e senza gravi conseguenze. In caso di associazione con dosi elevate di deprimenti del SNC appartenenti ad altri gruppi, la gravità dell'intossicazione dipende maggiormente dal tipo e dalla quantità della sostanza concomitante che dalla concentrazione di derivati benzodiazepinici nel sangue.

Quando si prescrivono derivati delle benzodiazepine, si presta particolare attenzione ai tratti della personalità e al profilo comportamentale del paziente, il che aiuta a evitare casi di abuso di questi farmaci.

Caratteristiche degli individui che assumono tranquillanti benzodiazepinici a scopo terapeutico e che utilizzano questi farmaci per scopi non medici

Persone che assumono derivati delle benzodiazepine a scopo terapeutico	Persone che assumono derivati delle benzodiazepine per scopi tossicomani
Più spesso le donne di 50 anni e più	Più spesso uomini di età compresa tra 20 e 35 anni
I derivati delle benzodiazepine vengono assunti secondo la prescrizione medica e sotto la supervisione di un medico per una specifica patologia.	Prendono derivati delle benzodiazepine come prescritto dal medico o senza prescrizione medica, ma non per una malattia specifica, ma prescrivono autonomamente farmaci per se stessi allo scopo di stimolazione artificiale
Solitamente assunto solo nei dosaggi prescritti. Vengono assunti solo derivati delle benzodiazepine.	Superamento delle dosi raccomandate Solitamente si abusa di diversi farmaci, con derivati delle benzodiazepine assunti in concomitanza con alcol, stupefacenti, ecc.
La tolleranza di solito non è sviluppata	Solitamente la tolleranza si sviluppa rapidamente e i pazienti tendono ad aumentare la dose per ottenere l'effetto desiderato.
Sono oppressi dall'effetto sedativo dei derivati delle benzodiazepine Raramente assumono diazepam in dosi superiori a 40 mg/die (o altri farmaci e dosi equivalenti) Il rischio di sviluppare una sindrome di astinenza pronunciata è insignificante L'assunzione dei farmaci non causa problemi somatici o sociali significativi Non cercano di ottenere prescrizioni illegalmente	Cercano di potenziare l'effetto sedativo dei derivati delle benzodiazepine. Spesso assumono diazepam a una dose di 80-120 mg/die o superiore. Spesso soffrono di una grave sindrome da astinenza. L'uso di droghe porta a problemi di salute e sociali. Spesso ottengono farmaci e prescrizioni illegalmente.

Sindrome da astinenza

Tutti i derivati delle benzodiazepine possono causare sindrome da astinenza a vari livelli. Questa condizione patologica si manifesta solitamente sotto forma di vari disturbi gastrointestinali, iperidrosi, tremori, convulsioni, tachicardia, sonnolenza, vertigini, cefalea, iperacusia e irritabilità.

In alcuni casi, con l'interruzione brusca della terapia, si notano sintomi gravi quali depressione grave e prolungata, stati psicotici a sviluppo acuto, allucinazioni, opistotono, coreoatetosi, mioclono, stati deliranti con episodi catatonici, ecc.

La sindrome da astinenza è rara se il ciclo di terapia con derivati benzodiazepinici non supera le 3-4 settimane. I fenomeni di astinenza includono anche i cosiddetti sintomi inter-dose, o sintomi di breakthrough, ovvero la ricomparsa dei sintomi tra le dosi di derivati benzodiazepinici (adattato da dati dell'American Psychiatric Association, 1990). Quando si interrompe il trattamento con derivati benzodiazepinici, è importante seguire le seguenti raccomandazioni di base.

• Sviluppare uno schema chiaro per l'uso terapeutico del farmaco, per evitarne l'abuso.
• È importante valutare correttamente il rapporto tra i benefici e i possibili aspetti negativi del trattamento.
• Ridurre gradualmente la dose, monitorando attentamente eventuali sintomi di astinenza.
• Risolvere il problema del trattamento alternativo (psicoterapia, terapia comportamentale o farmaci).
• È necessario mantenere uno spirito di collaborazione nel rapporto con il paziente per rafforzarne l'aderenza.

La raccomandazione generale per la riduzione della dose giornaliera dei derivati benzodiazepinici, per evitare l'insorgenza della sindrome da astinenza, è la possibilità di una riduzione abbastanza rapida del 50% della dose assunta dal paziente; la successiva riduzione dovrà però essere effettuata più lentamente (del 10-20% del nuovo dosaggio ogni 4-5 giorni).