Trattamento del danno renale nella granulomatosi di Wegener

Nel decorso naturale in assenza di terapia, la vasculite ANCA-associata ha una prognosi sfavorevole: prima dell'introduzione dei farmaci immunosoppressori nella pratica clinica, l'80% dei pazienti con granulomatosi di Wegener moriva nel primo anno di malattia. Nei primi anni '70, prima dell'uso diffuso dei farmaci citostatici, il tasso di sopravvivenza a 5 anni era del 38%. Con l'impiego del trattamento immunosoppressivo per la granulomatosi di Wegener, la prognosi di questa malattia è cambiata: l'impiego di regimi terapeutici aggressivi consente di ottenere un effetto nel 90% dei pazienti, di cui il 70% ottiene una remissione completa con ripristino della funzione renale o sua stabilizzazione, scomparsa dell'ematuria e dei segni extrarenali della malattia.

Poiché la prognosi dipende dal momento in cui si inizia il trattamento della granulomatosi di Wegener, il principio fondamentale della terapia è il suo inizio precoce, anche in assenza di dati morfologici e sierologici.

Il trattamento della vasculite ANCA-associata con coinvolgimento renale prevede tre fasi: induzione della remissione, terapia di mantenimento e trattamento delle riacutizzazioni. I risultati migliori si ottengono con il trattamento con ciclofosfamide in combinazione con glucocorticoidi.

• Induzione della remissione.
  • Per indurre la remissione, si utilizza la terapia pulsata con metilprednisolone alla dose di 500-1000 mg per via endovenosa per 3 giorni, seguita dalla prescrizione di prednisolone per via orale alla dose di 1 mg/kg di peso corporeo al giorno per almeno 1 mese. Successivamente, la dose di prednisolone viene gradualmente ridotta fino a raggiungere una dose di mantenimento: 10 mg/die entro 6 mesi di trattamento.
  • Il ciclofosfamide viene prescritto come terapia pulsata a 800-1000 mg per via endovenosa una volta al mese o per via orale a una dose di 2-3 mg/kg di peso corporeo al giorno (150-200 mg/giorno) per 4-6 mesi.
  • Nella fase iniziale del trattamento, è giustificata la terapia pulsata simultanea con metilprednisolone e ciclofosfamide. Le dosi del farmaco dipendono dalla gravità delle condizioni del paziente e dalla gravità dell'insufficienza renale: il metilprednisolone viene prescritto a una dose non superiore a 500 mg per via endovenosa per 3 giorni, mentre la ciclofosfamide viene prescritta a 400-600 mg per via endovenosa una volta sola nei pazienti con grave ipertensione arteriosa, disturbi elettrolitici, con una velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml/min, nei pazienti predisposti allo sviluppo di infezioni e citopenia. In tali situazioni, gli intervalli tra le sedute di terapia pulsata devono essere ridotti a 2-3 settimane.
• Trattamento di mantenimento della granulomatosi di Wegener.
  • Se si raggiunge la remissione della malattia dopo 6 mesi di trattamento, la dose di ciclofosfamide viene ridotta a una dose di mantenimento (100 mg/die), che il paziente assume per almeno un altro anno. Un'opzione alternativa per la terapia di mantenimento è la sostituzione della ciclofosfamide con azatioprina alla dose di 2 mg/kg di peso corporeo al giorno.
  • La durata ottimale del trattamento con citostatici non è stata determinata. Nella maggior parte dei casi, la terapia può essere limitata a 12 mesi e, se si raggiunge la remissione clinica e di laboratorio, i farmaci devono essere sospesi, dopodiché il paziente deve rimanere sotto la supervisione di uno specialista. Tuttavia, con questo regime terapeutico, la durata della remissione è solitamente breve. Pertanto, una volta raggiunta la remissione, si raccomanda di continuare il trattamento con citostatici per altri 12-24 mesi, riducendo significativamente il rischio di riacutizzazioni. Entrambi i regimi di somministrazione di ciclofosfamide (terapia pulsata e somministrazione orale) sono ugualmente efficaci nel sopprimere l'attività della vasculite all'inizio del trattamento. Tuttavia, la frequenza delle riacutizzazioni è maggiore e la durata della remissione è più breve nei pazienti trattati con dosi elevatissime di farmaci per via endovenosa e, pertanto, dopo diverse sedute di terapia pulsata, è consigliabile passare alla ciclofosfamide orale.
  • Il ruolo della plasmaferesi nel trattamento delle vasculiti ANCA-associate "debolmente immuni" non è chiaro. Si ritiene che nella granulomatosi di Wegener la plasmaferesi sia indicata in caso di insufficienza renale a rapida evoluzione (concentrazione di creatinina nel sangue superiore a 500 μmol/l) e in presenza di alterazioni potenzialmente reversibili alla biopsia renale. Si raccomanda di effettuare 7-10 sedute di plasmaferesi con la sostituzione di 4 l di plasma nell'arco di 2 settimane. L'assenza di un effetto positivo durante questo periodo rende inappropriato l'ulteriore utilizzo della metodica.
• Trattamento delle riacutizzazioni. Nonostante un trattamento adeguato all'esordio della malattia, il 40% dei pazienti sviluppa riacutizzazioni in media 18 mesi dopo l'interruzione della terapia. Di solito, si riscontrano le stesse lesioni presenti all'esordio della malattia, ma è possibile anche il coinvolgimento di nuovi organi. La riacutizzazione della glomerulonefrite si manifesta con microematuria e deterioramento della funzione renale. Non è raccomandato considerare le fluttuazioni della proteinuria come un segno affidabile di riacutizzazione, poiché una proteinuria moderata è possibile con lo sviluppo di glomerulosclerosi. Il trattamento della granulomatosi di Wegener e delle riacutizzazioni richiede lo stesso approccio terapeutico utilizzato all'esordio della malattia. Per monitorare l'attività della granulomatosi di Wegener e l'inizio tempestivo del trattamento per le riacutizzazioni, si propone di condurre uno studio del titolo ANCA in dinamica. Secondo diversi autori, durante un'esacerbazione della malattia si osserva un aumento dei titoli ANCA nel 25-77% dei pazienti, tuttavia i titoli ANCA non devono essere utilizzati come fattore decisivo per determinare le indicazioni per la ripresa della terapia immunosoppressiva o la sua interruzione, poiché in un certo numero di pazienti un'esacerbazione non è accompagnata da un aumento dei titoli ANCA e la persistenza di titoli elevati si nota in individui con chiara remissione clinica.

Terapia sostitutiva renale

Quasi il 20% dei pazienti con granulomatosi di Wegener necessita di emodialisi al momento della diagnosi. Nella metà di questi, l'emodialisi è una misura temporanea che può essere interrotta entro 8-12 settimane. Tuttavia, all'inizio di questo tipo di trattamento, è quasi impossibile determinare in quali pazienti il trattamento immunosoppressivo della granulomatosi di Wegener, eseguito in parallelo, porterà al ripristino della funzionalità renale e alla scomparsa della necessità di emodialisi. Successivamente, la maggior parte di questi pazienti sviluppa un'insufficienza renale cronica terminale entro un periodo che va da diversi mesi a 3-4 anni. I pazienti con granulomatosi di Wegener sottoposti a emodialisi a causa di insufficienza renale cronica terminale, di norma, non presentano segni extrarenali di attività vasculite e non necessitano di terapia immunosoppressiva di mantenimento; Tuttavia, in alcuni casi si sviluppano esacerbazioni della malattia, che costituiscono un'indicazione per la ripresa del trattamento attivo con glucocorticoidi e citostatici, il cui regime viene adattato in base al regime di emodialisi.

Il trapianto di rene è stato ora eseguito su un piccolo numero di pazienti affetti da granulomatosi di Wegener.