Trattamento dell'adenoma prostatico

Negli ultimi anni, il trattamento dell'adenoma prostatico si è sviluppato rapidamente. Se 5 anni fa non esisteva praticamente alcuna alternativa reale al trattamento chirurgico dell'adenoma prostatico (prostata), oggi viene offerta un'ampia gamma di metodi per trattare questa patologia.

L'elenco dei trattamenti per l'adenoma prostatico è impressionante e può essere rappresentato dalla seguente classificazione.

• Trattamento farmacologico dell'adenoma prostatico (ghiandola prostatica).
• Trattamento chirurgico dell'adenoma prostatico (ghiandola prostatica).
  • Adenomectomia aperta.
  • TUR della prostata.
    • Elettroincisione transuretrale della prostata.
    • Elettrovaporizzazione transuretrale della prostata
    • Metodi di chirurgia laser endoscopica transuretrale della prostata ( vaporizzazione, ablazione, coagulazione, incisione).
  • Metodi minimamente invasivi (alternativi) per il trattamento dell'adenoma prostatico (ghiandola prostatica).
    • Metodi termici endoscopici dell'adenoma prostatico (ghiandola prostatica).
      • Coagulazione laser interstiziale.
      • Ablazione transuretrale con ago.
    • Metodi termici non endoscopici per l'adenoma prostatico (ghiandola prostatica).
      • Ipertermia transrettale a microonde.
      • Termoterapia transuretrale a microonde (radiofrequenza).
      • Distruzione termica mediante radiofrequenza transuretrale.
      • Ablazione termica transrettale ad ultrasuoni focalizzati.
      • Piroterapia extracorporea.
    • Dilatazione con palloncino.
    • Stent prostatici.

La presenza di un numero significativo di metodi utilizzati per trattare una singola patologia indica che nessuno di essi è ideale e richiede di determinarne la collocazione nella struttura del trattamento dell'adenoma prostatico. Allo stesso tempo, il metodo di trattamento dell'adenoma prostatico in uno specifico caso clinico è determinato dall'equilibrio tra fattori di efficacia e sicurezza, che insieme garantiscono il mantenimento della qualità di vita desiderata dal paziente.

L'esperienza clinica ci permette di identificare criteri individuali e di gruppo per la selezione dei pazienti con adenoma prostatico da sottoporre a trattamento con una metodica specifica:

• natura (irritante/ostruttiva) e gravità dei sintomi (IPSS/QOL);
• presenza di complicanze dell'adenoma prostatico;
• la natura e l'entità dei disturbi urodinamici secondo i dati UFM, determinazione della quantità di urina residua e UDI complessa (cistomanometria, "pressione-flusso");
• dimensioni, ecostruttura e geometria spaziale della prostata;
• la presenza di infezioni concomitanti (anche ricorrenti) del tratto genitourinario, principalmente prostatite cronica;
• condizione e grado dei disturbi delle vie urinarie superiori e della vescica;
• stato somatico generale del paziente, presenza e gravità delle patologie concomitanti

Nella scelta di un metodo di trattamento per un paziente specifico, è necessario valutare diversi parametri. Innanzitutto, è necessario scoprire quali manifestazioni della malattia prevalgono nel quadro clinico dell'adenoma prostatico: sintomi irritativi o ostruttivi, se predominano le componenti dinamiche o meccaniche dell'ostruzione e qual è il grado di alterazioni urodinamiche. La risposta a queste domande ci consentirà di prevedere lo sviluppo della malattia con un elevato grado di affidabilità e di scegliere il metodo di trattamento più adatto a un determinato paziente.

Il passo successivo nella scelta di un metodo di trattamento è determinare il grado di efficacia del trattamento con un livello di sicurezza adeguato richiesto da un determinato paziente. Non è sempre necessario sforzarsi di raggiungere il massimo flusso urinario nei pazienti anziani se è possibile fornire parametri di minzione soddisfacenti con mezzi minori, mantenendo al contempo una qualità di vita accettabile. In una fase precoce della malattia, la terapia farmacologica e i metodi mininvasivi possono fornire il livello di efficacia necessario con un rischio minimo di complicanze. Metodi alternativi possono essere utilizzati sia nei pazienti con manifestazioni moderate di adenoma prostatico, sia nei pazienti con compromissione somatica, in cui è rischioso ricorrere a trattamenti chirurgici.

Trattamento farmacologico dell'adenoma prostatico

I farmaci occupano un posto importante nella struttura del trattamento dell'adenoma prostatico. I principi del loro utilizzo si basano su concetti moderni di patogenesi della malattia. Le principali direzioni della terapia farmacologica utilizzata per il trattamento dell'adenoma prostatico possono essere rappresentate dalla seguente classificazione.

• Bloccanti alfa-adrenergici.
  • Non selettivo.
  • Selettivo.
• Inibitori della 5-α-reduttasi.
  • Sintetico.
  • Di origine vegetale.
• Agenti fitoterapici.
• Terapia farmacologica combinata.

Bloccanti dei recettori alfa-adrenergici

Negli ultimi anni, molta attenzione è stata dedicata ai bloccanti dei recettori alfa-adrenergici, il cui utilizzo è considerato una promettente direzione nel trattamento farmacologico dell'adenoma prostatico. La base per l'uso dei bloccanti alfa-adrenergici nell'adenoma prostatico risiede nei dati accumulati sul ruolo dei disturbi della regolazione simpatica nella patogenesi della malattia. Gli studi hanno stabilito che i recettori alfa-adrenergici sono localizzati principalmente nel collo vescicale, nella porzione prostatica dell'uretra, nella capsula e nello stroma prostatico. La stimolazione dei recettori alfa-adrenergici, che si verifica a seguito della crescita e della progressione dell'adenoma prostatico, porta a un aumento del tono delle strutture muscolari lisce della base vescicale, della porzione posteriore dell'uretra e della prostata. Questo meccanismo, secondo la maggior parte dei ricercatori, è responsabile dello sviluppo della componente dinamica dell'ostruzione nell'adenoma prostatico.

L'effetto dei bloccanti alfa-adrenergici dipende dalla selettività d'azione sui diversi sottotipi recettoriali. Studi sui recettori adrenergici della prostata hanno stabilito il ruolo predominante dei recettori alfa-adrenergici nella patogenesi dell'adenoma prostatico.

Un'ulteriore identificazione degli alfa-adrenorecettori localizzati in vari tessuti, utilizzando metodi farmacologici e di biologia molecolare, ha rivelato tre sottotipi recettoriali. Secondo la nuova nomenclatura adottata dall'Unione Farmacologica Internazionale, negli studi farmacologici vengono designati come alfa-A, alfa-B e alfa-D. Una serie di studi ha stabilito che il sottotipo alfa-A, precedentemente clonato come alfa-C, è presente in maggiore quantità nella prostata umana e rappresenta fino al 70% di tutti i suoi alfa-adrenorecettori. Questo sottotipo è principalmente responsabile della contrazione della muscolatura liscia della prostata e ha il maggiore impatto sullo sviluppo dell'ostruzione dinamica nell'adenoma prostatico.

L'uso di alfa-bloccanti riduce il tono delle strutture muscolari lisce del collo vescicale e della prostata, con conseguente riduzione della resistenza uretrale e, di conseguenza, ostruzione infravescicale. Sebbene attualmente non sia noto esattamente quale sottotipo recettoriale sia responsabile della regolazione della pressione sanguigna e del verificarsi di reazioni avverse durante l'uso di alfa-bloccanti, si presume che sia il sottotipo alfa-B a essere coinvolto nella contrazione delle strutture muscolari lisce delle pareti delle principali arterie umane.

Dalla prima pubblicazione di materiali sull'efficacia degli alfa-bloccanti nel trattamento dell'adenoma prostatico nel 1976, sono stati condotti in tutto il mondo oltre 20 studi su diversi farmaci con effetti simili. Lo studio dei risultati dell'uso di alfa-bloccanti in pazienti con adenoma prostatico è iniziato con farmaci non selettivi, come la fentolamina. È stato dimostrato che l'uso a lungo termine di questi farmaci nell'adenoma prostatico di stadio I consente di ottenere un'efficacia nel 70% dei casi. Tuttavia, oggi l'uso di alfa-bloccanti non selettivi è limitato a causa della frequente comparsa di reazioni avverse a carico del sistema cardiovascolare, osservate nel 30% dei pazienti.

Attualmente, gli alfa-bloccanti selettivi come prazosina, alfuzosina, doxazosina e terazosina, così come l'alfa-1-bloccante superselettivo tamsulosina, sono utilizzati con successo nella pratica clinica. È importante notare che tutti (tranne la tamsulosina) hanno effetti clinici comparabili, con praticamente lo stesso numero di effetti collaterali.

Studi controllati dimostrano che con l'uso di alfa-bloccanti la riduzione dei sintomi è di circa il 50-60%. In alcuni casi, raggiunge il 60-75%. Gli alfa-bloccanti selettivi agiscono sia sui sintomi ostruttivi che su quelli irritativi della malattia. Studi con doxazosina e alfuzosina hanno rivelato una riduzione dei sintomi ostruttivi del 43 e del 40% con una regressione dei sintomi irritativi rispettivamente del 35 e del 29%. Gli alfa-bloccanti sono particolarmente efficaci nei pazienti con grave pollachiuria diurna e notturna, con urgenza minzionale e sintomi lievi o moderati di ostruzione dinamica.

Nel contesto del trattamento con alfa-bloccanti, si osserva un miglioramento dei parametri urodinamici: un aumento del Qmax in media di 1,5-3,5 ml/s o del 30-47%. Una riduzione della pressione detrusoriale massima e della pressione di apertura, nonché una riduzione della quantità di urina residua di circa il 50%. La dinamica di questi parametri urodinamici indica una riduzione oggettiva dell'ostruzione infravescicale durante il trattamento con alfa-bloccanti. Non è stata registrata alcuna variazione attendibile del volume prostatico durante il trattamento con questi farmaci.

Una serie di studi con prazosina, alfuzosina, doxazosina, terazosina e tamsulosina hanno dimostrato la sicurezza e l'efficacia degli alfa-bloccanti nell'uso a lungo termine (oltre 6 mesi). Attualmente, sono stati osservati casi di assunzione di alfa-bloccanti fino a 5 anni. In questo caso, si osservano solitamente un netto miglioramento sintomatico e una dinamica degli indicatori oggettivi nelle prime 2-4 settimane di utilizzo, che persistono durante il successivo periodo di trattamento. Se non si ottiene un effetto positivo dopo 3-4 mesi, l'ulteriore utilizzo di questi farmaci è inutile e si deve decidere se optare per un altro tipo di trattamento per l'adenoma.

È importante che gli alfa-bloccanti non influenzino il metabolismo e le concentrazioni ormonali e non alterino i livelli di PSA. I farmaci sopra menzionati (doxazosina) possono avere un effetto positivo sul profilo lipidico del sangue, riducendo i livelli di lipoproteine, colesterolo e trigliceridi. Inoltre, gli alfa-bloccanti hanno un effetto positivo sulla tolleranza al glucosio, aumentandone la sensibilità all'insulina.

Secondo le statistiche, le reazioni avverse all'uso di alfa-bloccanti si sono verificate nel 10-16% dei pazienti, sotto forma di malessere, debolezza, vertigini, cefalea, ipotensione ortostatica (2-5%), tachicardia o tachiaritmia. In alcune osservazioni (4%), sono stati osservati casi di eiaculazione retrograda. Allo stesso tempo, il 5-8% dei pazienti ha rifiutato ulteriori trattamenti con alfa-bloccanti a causa dello sviluppo di reazioni avverse. Pertanto, le vertigini sono state osservate nel 9,1-11,7% dei pazienti trattati con terazozima, nel 19-24% durante l'assunzione di doxazosina e nel 6,5% di quelli trattati con alfuzosina. La cefalea è stata osservata nel 12-14% dei pazienti durante l'uso di terazosina e nell'1,6% di quelli trattati con alfuzosina. Una diminuzione della pressione sanguigna è stata registrata nell'1,3-3,9% dei pazienti durante la terapia con terazosina. e anche nell'8 e nello 0,8% dei pazienti che assumevano rispettivamente doxazosina e alfuzosina. Palpitazioni e tachicardia si sono verificate rispettivamente nello 0,9 e nel 2,4% dei pazienti durante il trattamento con terazosina e alfuzosina. È opportuno tenere presente che la frequenza degli effetti avversi dipende dalla dose del farmaco utilizzato e dalla durata della sua somministrazione. Con l'aumentare della durata del trattamento, il numero di pazienti che segnalano reazioni avverse diminuisce e, pertanto, per ridurne il numero, il trattamento con prazosina, alfuzosina, doxazosina e terazosina deve essere iniziato con dosi iniziali minime, seguite da un passaggio a un dosaggio terapeutico. Per la prazosina è 4-5 mg/giorno (in 2 dosi), per l'alfuzosina 5-7,5 mg/giorno (in 2 dosi), per la doxazosina 2-8 mg/giorno (dose singola), per la terazosina - 5-10 mg/giorno (dose singola).

I dati clinici sull'uso della tamsulosina indicano un'elevata efficacia del farmaco, paragonabile ad altri alfa-bloccanti, con un numero minimo di effetti collaterali. Durante il trattamento con tamsulosina, gli effetti collaterali sono stati osservati nel 2,9% dei pazienti. Allo stesso tempo, non è stato osservato alcun effetto del farmaco sulla dinamica della pressione arteriosa e l'incidenza di altre reazioni avverse non differiva significativamente da quella dei pazienti del gruppo placebo. Data l'elevata efficacia e la rapida insorgenza dell'effetto clinico, gli alfa-bloccanti sono attualmente considerati la terapia farmacologica di prima linea.

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Trattamento dell'adenoma prostatico (ghiandola prostatica): inibitori della 5-α-reduttasi

I metodi più comuni per il trattamento dell'adenoma prostatico includono gli inibitori della 5-α-reduttasi (finasteride, dutasteride). Attualmente, la maggiore esperienza sperimentale e clinica è associata all'uso di finasteride. La finasteride, appartenente alla classe dei 4-azasteroidi, è un potente inibitore competitivo dell'enzima 5-α-reduttasi. Principalmente di tipo II, blocca la conversione del testosterone in diidrotestosterone a livello prostatico. Il farmaco non si lega ai recettori degli androgeni e non presenta gli effetti collaterali tipici degli agenti ormonali.

Studi tossicologici sull'uomo hanno dimostrato una buona tollerabilità della finasteride. Il farmaco è stato utilizzato per la prima volta su volontari maschi sani nel 1986. Attualmente, vi è esperienza del suo utilizzo per 5 anni o più senza reazioni avverse significative.

In seguito agli studi, è stata determinata la dose ottimale di finasteride: 5 mg/die. Nei pazienti trattati con finasteride alla dose di 5 mg/die, è stata osservata una riduzione del livello di diidrotestosterone del 70-80% dopo 6 mesi. Allo stesso tempo, la riduzione delle dimensioni della prostata dopo 3 mesi è stata del 18%, raggiungendo il 27% dopo 6 mesi. Il Qmax dopo 6 mesi è aumentato di 3,7 ml/s. Inoltre, dopo 3 mesi di assunzione di finasteride, è stata osservata una riduzione del PSA di circa il 50%. Successivamente, la concentrazione di PSA rimane bassa, correlandosi all'attività delle cellule prostatiche. Una riduzione del contenuto di PSA durante la terapia con finasteride può complicare la diagnosi tempestiva del cancro alla prostata. Nel valutare i risultati di uno studio sul contenuto di PSA in pazienti trattati con finasteride per un lungo periodo, è necessario tenere presente che i livelli di PSA in questo gruppo sono 2 volte inferiori rispetto alla norma di età corrispondente.

Studi hanno dimostrato che l'uso di finasteride porta a una riduzione affidabile del rischio di sviluppare ritenzione urinaria acuta del 57% e a una diminuzione del rischio di intervento chirurgico per adenoma prostatico del 34%. L'uso di finasteride riduce il rischio di cancro alla prostata del 25%.

Trattamento combinato dell'adenoma prostatico (ghiandola prostatica)

Nel 1992, sono comparsi i primi studi sull'opportunità di utilizzare alfa-bloccanti in combinazione con inibitori della 5-α-reduttasi in pazienti con adenoma prostatico per garantire un rapido miglioramento della minzione con conseguente riduzione del volume prostatico. Tuttavia, nonostante questo approccio sia patogeneticamente giustificato, gli studi condotti fino ad oggi non forniscono elementi sufficienti per confermare i vantaggi clinici della terapia combinata con alfa-bloccanti (terazosina) e finasteride rispetto alla monoterapia con alfa-bloccanti.

I meccanismi d'azione distinti e complementari degli inibitori della 5-α-reduttasi e degli alfa-bloccanti forniscono una valida e razionale giustificazione per la terapia di combinazione.

I dati dello studio su larga scala MTOPS, che ha esaminato la combinazione di finasteride e doxazosina, e dello studio COMBAT, che ha valutato la combinazione di dutasteride e tamsulosina, indicano un vantaggio significativo della terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con ciascun farmaco in termini di miglioramento dei sintomi, della portata urinaria, della qualità della vita del paziente e del rallentamento della progressione della malattia.

Il moderno inibitore della 5-α-reduttasi dutasteride (Avodart) inibisce l'attività degli isoenzimi della 5-α-reduttasi di tipo I e II, responsabili della conversione del testosterone in diidrotestosterone, il principale androgeno responsabile dello sviluppo dell'iperplasia prostatica benigna.

Dopo 1 e 2 settimane di assunzione di dutasteride alla dose di 0,5 mg al giorno, i valori mediani delle concentrazioni sieriche di diidrotestosterone diminuiscono rispettivamente dell'85 e del 90%.

I dati provenienti da studi clinici randomizzati, multicentrici, su larga scala, della durata di 4 anni dimostrano l'efficacia e la sicurezza di avodart.

La dutasteride offre una riduzione prolungata dei sintomi e rallenta la progressione della malattia nei pazienti con volumi prostatici superiori a 30 ml. Il Qmax e il volume prostatico variano già entro il primo mese di terapia, probabilmente a causa dell'inibizione di entrambi i tipi di 5-α-reduttasi, a differenza del primo farmaco di questo gruppo, la finasteride, che blocca solo la 5-α-reduttasi di tipo II.

Il trattamento a lungo termine dell'adenoma prostatico con Avodart ha determinato un miglioramento continuo del punteggio AUA-SI totale (-6,5 punti) e del Qmax (2,7 ml/s).

Avodart determina una significativa riduzione sia del volume totale della prostata sia del volume della zona di transizione della prostata (del 27%) negli uomini affetti da iperplasia prostatica benigna rispetto al placebo.

Gli studi hanno inoltre dimostrato una riduzione del 57% del rischio di ritenzione urinaria acuta e una riduzione del 48% della necessità di intervento chirurgico con Avodart rispetto al placebo.

Lo studio internazionale COMBAT ha ora completato il suo periodo di 2 anni, dimostrando per la prima volta un beneficio significativo nel miglioramento dei sintomi con la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con ciascun farmaco durante i primi 12 mesi di trattamento.

Il verificarsi di eventi avversi correlati al farmaco nei pazienti trattati con dutasteride è più comune nelle fasi iniziali del trattamento dell'adenoma prostatico e diminuisce nel tempo.

Possono verificarsi impotenza, diminuzione della libido, disturbi dell'eiaculazione, ginecomastia (compresa dolorabilità e ingrossamento delle ghiandole mammarie). Molto raro: reazioni allergiche.

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