Trattamento delle esacerbazioni della sclerosi multipla

Glucocorticoidi e corticotropina nel trattamento della sclerosi multipla

Nel 1949, Philipp Hench riportò un miglioramento in 14 pazienti affetti da artrite reumatoide con il composto E (cortisone) e corticotropina. Il Dott. Hench e due biochimici, EC Kendall e T. Reichstein, ricevettero il Premio Nobel per la Medicina o la Fisiologia per la loro scoperta dell'effetto antinfiammatorio clinicamente significativo degli steroidi. Ciò portò all'uso diffuso di questi farmaci nel trattamento delle malattie autoimmuni e delle condizioni infiammatorie. La prima segnalazione del loro utilizzo nella sclerosi multipla risale al 1950, quando l'ormone adrenocorticotropo (ACTH) fu somministrato a un piccolo gruppo di pazienti con metodo aperto. Sebbene questi studi non riuscissero a dimostrare l'efficacia dell'ACTH, le condizioni dei pazienti migliorarono con il trattamento. Tuttavia, altri studi non controllati sull'ACTH hanno dimostrato che non ha alcun effetto significativo sul decorso cronico della malattia, sebbene fornisca alcuni benefici riducendo la gravità delle riacutizzazioni. Analogamente, studi clinici sull'ACTH nella neurite ottica hanno riscontrato un miglioramento significativo nel tasso e nell'entità del recupero visivo entro il primo mese di trattamento, ma nessuna differenza tra i gruppi dopo 1 anno. Sebbene diversi studi che utilizzavano prednisolone orale abbiano riportato miglioramenti simili nella funzionalità dopo una riacutizzazione, l'uso cronico di steroidi orali fino a 2 anni non ha avuto alcun effetto sulla progressione del deficit neurologico.

All'inizio degli anni '80, furono pubblicati studi sia in aperto che in cieco che dimostravano che il prednisolone per via endovenosa migliorava la prognosi a breve termine dei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente. Studi randomizzati che confrontavano l'ACTH con il metilprednisolone per via endovenosa dimostrarono che quest'ultimo era efficace quanto l'ACTH ma con minori effetti collaterali. La dose iniziale di metilprednisolone per via endovenosa variava da 20 mg/kg/die per 3 giorni a 1 g per 7 giorni. In seguito a questi studi, l'interesse per la terapia con glucocorticoidi si rinnovò perché il metilprednisolone per via endovenosa a breve ciclo era più pratico per il paziente e presentava minori effetti collaterali rispetto all'ACTH.

La dose raccomandata di metilprednisolone per somministrazione endovenosa varia da 500 a 1500 mg al giorno. Viene somministrato quotidianamente in dose singola o in dosi frazionate per 3-10 giorni. La durata della terapia può essere ridotta in caso di risposta rapida o aumentata in assenza di miglioramento.

Il rischio di complicanze con brevi cicli di metilprednisolone per via endovenosa è minimo. Aritmie cardiache, reazioni anafilattiche e crisi epilettiche si verificano raramente. Il rischio di questi effetti collaterali può essere ridotto al minimo infondendo il farmaco in 2-3 ore. Si consiglia di effettuare il primo ciclo in ambiente ospedaliero sotto la supervisione di operatori sanitari esperti. Altre complicanze associate all'introduzione di questo farmaco sono infezioni minori (infezioni del tratto urinario, candidosi orale o vaginale), iperglicemia, disturbi gastrointestinali (dispepsia, gastrite, esacerbazione dell'ulcera peptica, pancreatite acuta), disturbi mentali (depressione, euforia, labilità emotiva), vampate di calore, alterazioni del gusto, insonnia, lieve aumento di peso, parestesia e acne. È ben nota anche la sindrome da astinenza da steroidi, che si verifica quando alte dosi di ormoni vengono interrotte improvvisamente ed è caratterizzata da mialgia, artralgia, affaticamento e febbre. Può essere ridotto al minimo sospendendo gradualmente i glucocorticoidi, assumendo prednisone per via orale a partire da una dose di 1 mg/kg/die. In alternativa al prednisone, è possibile utilizzare anche farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come l'ibuprofene.

La somministrazione di dosi elevate di glucocorticoidi riduce il numero di lesioni captanti il gadolinio alla RM, probabilmente a causa del ripristino dell'integrità della barriera emato-encefalica. Diverse proprietà farmacologiche dei glucocorticoidi possono contribuire a questi effetti. Pertanto, i glucocorticoidi contrastano la vasodilatazione inibendo la produzione dei suoi mediatori, incluso l'ossido nitrico. L'effetto immunosoppressivo dei glucocorticoidi può ridurre la penetrazione delle cellule infiammatorie negli spazi perivenulari del cervello. Inoltre, i glucocorticoidi inibiscono la produzione di citochine proinfiammatorie, riducono l'espressione di marcatori di attivazione sulle cellule immunologiche ed endoteliali e riducono la produzione di anticorpi. Inibiscono inoltre l'attività dei linfociti T e dei macrofagi e riducono l'espressione di IL-1, -2, -3, -4, -6, -10, TNFa e INFy. I glucocorticoidi inibiscono anche l'espressione dei recettori dell'IL-2 e, di conseguenza, la trasmissione del segnale, nonché l'espressione delle molecole MHC di classe II sui macrofagi. Inoltre, l'uso di questi agenti indebolisce la funzione dei linfociti CD4 in misura maggiore rispetto a quella dei linfociti CD8. Allo stesso tempo, i glucocorticoidi non hanno alcun effetto permanente sui parametri immunitari nella sclerosi multipla. Nella maggior parte dei pazienti, l'indice anticorpale oligoclonale non cambia durante il trattamento e una diminuzione temporanea della sintesi di IgG nel liquido cerebrospinale non è correlata a un miglioramento clinico.

È difficile separare l'effetto immunosoppressivo dall'effetto antinfiammatorio diretto dei glucocorticoidi nella sclerosi multipla. Tuttavia, i risultati dello studio sull'efficacia dei glucocorticoidi nella neurite ottica sono degni di nota, dimostrando che il metilprednisolone ad alte dosi (rispetto al placebo o al prednisone orale) ha ridotto il rischio di un secondo episodio di demielinizzazione nell'arco di 2 anni.

Nello studio di Beck et al (1992), 457 pazienti sono stati randomizzati in tre gruppi: un gruppo ha ricevuto metilprednisolone per via endovenosa alla dose di 1 g/die per 3 giorni, seguito da un passaggio a prednisone orale alla dose di 1 mg/kg/die per 11 giorni. Il secondo gruppo ha ricevuto prednisone orale alla dose di 1 mg/kg/die per 14 giorni, mentre il terzo ha ricevuto placebo per lo stesso periodo. Al 15° giorno è stato valutato il grado di recupero delle funzioni visive; lo stato del campo visivo e la sensibilità al contrasto (ma non l'acuità visiva) erano migliori nel gruppo di pazienti che ha ricevuto metilprednisolone per via endovenosa rispetto agli altri due gruppi. Entro il 6° mese di trattamento, è stato mantenuto un lieve ma clinicamente significativo miglioramento dei parametri studiati. Dopo 2 anni di follow-up, il tasso di recidiva della neurite ottica era significativamente più alto nei pazienti trattati con prednisone (27%) rispetto a quelli trattati con metilprednisolone (13%) o placebo (15%). Tra i pazienti che non soddisfacevano i criteri per sclerosi multipla certa o probabile all'ingresso nello studio, il 13% (50 su 389) ha avuto una seconda recidiva entro 2 anni, che avrebbe consentito la diagnosi di malattia. Il rischio era maggiore nei casi in cui la risonanza magnetica all'ingresso rivelava almeno due lesioni con dimensioni e sedi tipiche della sclerosi multipla. In questo gruppo, il rischio di recidiva era significativamente inferiore con metilprednisolone per via endovenosa (16%) rispetto a prednisone (32%) o placebo (36%). Tuttavia, l'effetto del metilprednisolone per via endovenosa nel rallentare la progressione della sclerosi multipla clinicamente significativa non si è mantenuto a 3 e 4 anni dal trattamento.

Sulla base di questi risultati, il metilprednisolone ad alto dosaggio per via endovenosa può essere raccomandato per il trattamento delle esacerbazioni della neurite ottica in presenza di risonanze magnetiche anomale, se non per accelerare la guarigione, almeno per ritardare lo sviluppo della sclerosi multipla clinicamente evidente.

Tuttavia, studi successivi che hanno confrontato i glucocorticoidi orali (prednisone e metilprednisolone) con dosi standard di metilprednisolone per via endovenosa nel trattamento delle riacutizzazioni non hanno riscontrato alcun beneficio derivante dalla somministrazione endovenosa di metilprednisolone ad alte dosi. Tuttavia, i risultati di questo studio devono essere considerati con cautela poiché sono state utilizzate dosi non equivalenti, non è stato utilizzato un gruppo di controllo e non è stato dimostrato il miglioramento con la terapia endovenosa dimostrato in altri studi. Inoltre, la risonanza magnetica non è stata utilizzata per valutare l'effetto. Pertanto, sono necessari studi clinici più convincenti che includano la valutazione della barriera ematoencefalica (inclusa la risonanza magnetica) per valutare l'utilità dei glucocorticoidi per via endovenosa.

L'immunosoppressione cronica nel trattamento della sclerosi multipla

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Immunosoppressione con ciclofosfamide

I farmaci citotossici sono utilizzati per indurre la remissione a lungo termine nei pazienti con sclerosi multipla a rapida progressione. Il farmaco più studiato per la sua efficacia nella sclerosi multipla è la ciclofosfamide, un agente alchilante sviluppato oltre 40 anni fa per il trattamento del cancro. La ciclofosfamide ha un effetto citotossico dose-dipendente sui leucociti e altre cellule in rapida divisione. Inizialmente, il numero di linfociti diminuisce più del numero di granulociti, mentre dosi più elevate agiscono su entrambi i tipi di cellule. A una dose inferiore a 600 mg/m² ^, il numero di linfociti B diminuisce in misura maggiore rispetto al numero di linfociti T e il farmaco agisce sui linfociti CD8 in misura maggiore rispetto alle cellule CD. Dosi più elevate agiscono in egual misura su entrambi i tipi di linfociti T. La stabilizzazione temporanea fino a 1 anno nei pazienti con malattia in rapida progressione si ottiene con ciclofosfamide per via endovenosa ad alto dosaggio (400-500 mg al giorno per 10-14 giorni), che riduce la conta leucocitaria di 900-2000 cellule/mm³ ^. Questi studi non sono riusciti a mantenere il cieco a causa dell'inaspettato sviluppo di alopecia nei pazienti trattati con ciclofosfamide. La ripresa della progressione dopo 1 anno è stata osservata in due terzi dei pazienti trattati intensivamente, richiedendo un'induzione ripetuta della remissione con ciclofosfamide ad alto dosaggio o una singola somministrazione mensile ("booster") di 1 mg. Questo regime di trattamento è risultato più efficace nei soggetti più giovani con una durata di malattia più breve. Un altro studio randomizzato, controllato con placebo, non è riuscito a confermare l'efficacia dell'induzione della remissione con ciclofosfamide.

Altri studi hanno confermato l'efficacia dei regimi di mantenimento con ciclofosfamide, somministrati principalmente o dopo un regime di induzione, in pazienti con malattia secondariamente progressiva o in remissione. La somministrazione mensile di ciclofosfamide come "booster" dopo un regime di induzione può ritardare significativamente (fino a 2,5 anni) l'insorgenza di resistenza al trattamento nei pazienti di età inferiore ai 40 anni con sclerosi multipla secondariamente progressiva. Tuttavia, l'uso del farmaco è significativamente limitato dai suoi effetti collaterali, tra cui nausea, vomito, alopecia e cistite emorragica. Attualmente, la ciclofosfamide viene utilizzata in una piccola percentuale di pazienti giovani in grado di muoversi autonomamente, la cui malattia è resistente ad altri metodi di trattamento e continua a progredire.

Immunosoppressione con cladribina

La cladribina (2-clorodeossiadenosina) è un analogo purinico resistente alla deaminazione da parte dell'adenosina deaminasi. La cladribina ha un effetto tossico selettivo sui linfociti in divisione e a riposo, influenzando la via di bypass utilizzata preferibilmente da queste cellule. Un singolo ciclo di trattamento può indurre linfopenia che persiste fino a 1 anno. Sebbene uno studio crossover in doppio cieco abbia dimostrato che il trattamento ha portato alla stabilizzazione dei pazienti con malattia rapidamente progressiva, questi risultati non sono stati riprodotti nei pazienti con sclerosi multipla progressiva primaria o secondaria. La cladribina può sopprimere la funzionalità del midollo osseo, influenzando la formazione di tutti gli elementi del sangue. Una significativa riduzione del numero di linfociti con marcatori CD3, CD4, CD8 e CD25 persiste per un anno dopo il trattamento. La cladribina rimane attualmente un trattamento sperimentale.

Immunosoppressione con migoxantrone

Il mitoxantrone è un farmaco antitumorale antracenedionico che inibisce la sintesi di DNA e RNA. L'efficacia del farmaco è stata studiata sia nella sclerosi multipla recidivante-remittente che in quella secondariamente progressiva, con dosi di 12 mg/m² ^e 5 mg/ ^m² somministrate per via endovenosa ogni 3 mesi per 2 anni. I risultati mostrano che, rispetto al placebo, una dose più elevata di mitoxantrone porta a una significativa riduzione della frequenza delle esacerbazioni e del numero di nuove lesioni attive alla risonanza magnetica, riducendo inoltre il tasso di accumulo di difetti neurologici. In generale, il mitoxantrone è ben tollerato. Tuttavia, la sua capacità di causare cardiotossicità è motivo di particolare preoccupazione, motivo per cui si raccomanda di limitare la dose totale di mitoxantrone assunta durante la vita. A questo proposito, la somministrazione trimestrale continua del farmaco alla dose di 12 mg/m² ^può essere protratta per non più di 2-3 anni. Attualmente, il farmaco è approvato per l'uso nei pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (con tendenza alla progressione e inefficacia di altri farmaci) e da sclerosi multipla secondariamente progressiva.

Altri agenti immunosoppressori

La necessità di un trattamento a lungo termine della sclerosi multipla ha imposto lo studio e l'uso di altri agenti immunosoppressori più sicuri per la somministrazione a lungo termine. Poiché gli studi hanno dimostrato che alcuni di questi agenti hanno un effetto parziale e rallentano in qualche modo la progressione della malattia, vengono ancora utilizzati in una certa percentuale di pazienti.

Azatioprina

L'azatioprina è un antagonista purinico che viene convertito nel suo metabolita attivo, la 6-mercaptopurina, nella parete intestinale, nel fegato e nei globuli rossi. Il farmaco è utilizzato principalmente per prevenire il rigetto degli allotrapianti, per sopprimere la reazione del tessuto trapiantato contro l'ospite e nel trattamento dell'artrite reumatoide resistente ad altri trattamenti. La 6-mercaptopurina inibisce l'attività degli enzimi che assicurano la produzione di purine, con conseguente deplezione delle riserve cellulari di purine e soppressione della sintesi di DNA e RNA. Di conseguenza, il farmaco ha un effetto tossico ritardato sui leucociti, che sono relativamente selettivi per le cellule in replicazione che rispondono agli antigeni. Nelle malattie neurologiche, l'azatioprina è particolarmente utilizzata nella miastenia grave e nella sclerosi multipla a dosi da 2,0 a 3,0 mg/kg/die. Tuttavia, è stato dimostrato solo un effetto terapeutico limitato del farmaco nei pazienti con sclerosi multipla. Uno studio randomizzato in doppio cieco della durata di 3 anni, condotto dal British and Dutch Multiple Sclerosis Azatioprine Trial Group (1988), che ha coinvolto 354 pazienti, ha mostrato che il punteggio EEDS medio è diminuito di 0,62 punti durante il trattamento, mentre è diminuito di 0,8 punti durante il placebo. Una lieve diminuzione della frequenza media delle esacerbazioni da 2,5 a 2,2 non è stata statisticamente significativa. Un altro studio ha mostrato una moderata diminuzione della frequenza delle esacerbazioni, più pronunciata nel secondo anno di trattamento. Un'ampia meta-analisi di studi in cieco sull'azatioprina ha confermato piccole differenze a favore dei pazienti trattati con azatioprina, che si sono manifestate solo nel secondo e terzo anno di terapia.

Esiste un rischio minimo a lungo termine associato al trattamento con azatioprina, associato a un leggero aumento della probabilità di sviluppare un cancro, ma questo viene rilevato solo quando la durata del trattamento supera i 5 anni. Gli effetti collaterali a livello gastrointestinale possono portare a mucosite, le cui manifestazioni (se lievi) possono essere ridotte riducendo la dose o assumendo il farmaco con il cibo.

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Ciclosporina

La ciclosporina A è isolata dal fungo del terreno Tolypocladium inflatum. Blocca la proliferazione dei linfociti T autoreattivi inibendo le vie di trasduzione del segnale, è efficace nel prevenire il rigetto nei trapianti d'organo e migliora gli esiti del trapianto allogenico di midollo osseo. La ciclosporina si lega ai recettori intracellulari delle immunofilline e agisce sulla calneurina e sulla serina-treonina fosfatasi. La somministrazione di ciclosporina a pazienti con sclerosi multipla in rapida progressione, in dosi sufficienti a mantenerne la concentrazione ematica a 310-430 ng/ml per 2 anni, ha determinato una riduzione statisticamente significativa, ma moderata, della gravità del deficit funzionale e ha ritardato il momento in cui il paziente è diventato costretto alla sedia a rotelle. Tuttavia, nel corso dello studio, un numero significativo di pazienti ha abbandonato sia il gruppo ciclosporina (44%) che il gruppo placebo (33%). La dose iniziale era di 6 mg/kg/die, successivamente aggiustata in modo che il livello di creatinina sierica non aumentasse di oltre 1,5 volte rispetto al livello iniziale. Nefrotossicità e ipertensione arteriosa sono state le due complicanze più comuni che hanno richiesto l'interruzione del farmaco. Un altro studio randomizzato in doppio cieco della durata di 2 anni ha mostrato un effetto favorevole del farmaco sulla velocità di progressione della sclerosi multipla, sulla frequenza delle sue riacutizzazioni e sulla gravità del deficit funzionale. In generale, l'uso della ciclosporina nella sclerosi multipla è limitato a causa della bassa efficacia, della nefrotossicità e della possibilità di altri effetti collaterali associati all'uso a lungo termine del farmaco.

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Metotrexato

La somministrazione orale di piccole dosi di metotrexato si è dimostrata un metodo efficace e relativamente non tossico per il trattamento di diverse malattie infiammatorie, principalmente artrite reumatoide e psoriasi. Il metotrexato, un antagonista dell'acido folico, inibisce diverse reazioni biochimiche, influenzando la sintesi di proteine, DNA e RNA. Il meccanismo d'azione del metotrexato nella sclerosi multipla rimane sconosciuto, ma è stato stabilito che il farmaco inibisce l'attività dell'IL-6, riduce il livello dei recettori dell'IL-2 e del TNFa e ha un effetto antiproliferativo sulle cellule mononucleate. Nella sclerosi multipla recidivante-remittente, l'uso di metotrexato riduce significativamente la frequenza delle riacutizzazioni. Tuttavia, uno studio di 18 mesi non è riuscito a dimostrare l'efficacia del farmaco nel decorso secondario progressivo. In un ampio studio randomizzato in doppio cieco su 60 pazienti con malattia secondariamente progressiva, il metotrexato a basso dosaggio (7,5 mg a settimana) non ha prevenuto il peggioramento della deambulazione, ma ha preservato la funzionalità degli arti superiori. Pertanto, il metotrexato è un trattamento relativamente sicuro per i pazienti con sclerosi multipla progressiva che mantengono una deambulazione indipendente.

Altri metodi di immunoterapia non specifica

Irradiazione totale dei linfonodi

L'irradiazione totale dei linfonodi viene utilizzata per trattare sia tumori maligni che malattie autoimmuni, tra cui il morbo di Hodgkin e l'artrite reumatoide, resistenti ad altri trattamenti. Inoltre, questo metodo prolunga la sopravvivenza dell'organo trapiantato e causa immunosoppressione a lungo termine con una riduzione assoluta della conta linfocitaria. In due studi in doppio cieco controllati con placebo (il gruppo di controllo ha ricevuto una radioterapia simulata), l'irradiazione totale dei linfonodi a una dose di 1980 c1p per 2 settimane ha rallentato la progressione della malattia. L'effetto è risultato correlato al grado di linfopenia ed è stato prolungato dalla somministrazione di basse dosi di glucocorticoidi.

Plasmaferesi

Esistono segnalazioni della capacità della plasmaferesi di stabilizzare le condizioni di pazienti con forme fulminanti di demielinizzazione del SNC, inclusa l'encefalomielite acuta disseminata. Nei pazienti con sclerosi multipla, la plasmaferesi in combinazione con ACTH e ciclofosfamide ha accelerato il recupero nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente, ma dopo un anno non è stato osservato alcun effetto clinico significativo. In un piccolo studio randomizzato, in singolo cieco, crossover su pazienti con malattia secondariamente progressiva, il confronto tra plasmaferesi e azatioprina non ha rivelato differenze significative nel numero di lesioni attive secondo i dati di risonanza magnetica.

Immunoglobulina endovenosa

Uno studio randomizzato in doppio cieco ha dimostrato che l'immunoglobulina per via endovenosa, somministrata mensilmente alla dose di 0,2 g/kg per 2 anni, può ridurre la frequenza delle riacutizzazioni e la gravità del danno neurologico nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente. Tuttavia, questi risultati necessitano di conferma. Come la plasmaferesi, l'immunoglobulina viene utilizzata per stabilizzare i pazienti con ADEM e forme fulminanti di sclerosi multipla. Il farmaco è attualmente in fase di sperimentazione nel trattamento delle forme resistenti di neurite ottica e della sclerosi multipla secondariamente progressiva. In generale, il ruolo dell'immunoglobulina per via endovenosa nel trattamento della sclerosi multipla, così come lo schema ottimale per il suo utilizzo, rimangono poco chiari.

Acetato di glatiramer

Il glatiramer acetato, precedentemente chiamato copolimero, è stato approvato per l'uso in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente nel 1996. Il farmaco viene iniettato per via sottocutanea quotidianamente alla dose di 20 mg. I livelli ematici del farmaco non sono rilevabili. Il farmaco è una miscela di polipeptidi sintetici costituiti da sali di acetato di quattro L-amminoacidi: glutammina, alanina, tirosina e lisina. Dopo l'iniezione, il glatiramer acetato si scompone rapidamente in frammenti più piccoli. Il farmaco è utilizzato per ridurre la frequenza delle riacutizzazioni nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente. Nello studio clinico principale di fase III, il glatiramer acetato ha ridotto la frequenza delle riacutizzazioni di un terzo. Una riduzione più pronunciata della frequenza delle riacutizzazioni è stata osservata nei pazienti con compromissione funzionale minima o lieve. Lievi reazioni cutanee, tra cui eritema o edema, possono verificarsi nel sito di iniezione. Sebbene il farmaco causi raramente effetti collaterali sistemici, il suo uso può essere limitato nei pazienti che manifestano reazioni "vasogeniche" immediatamente dopo la somministrazione. In termini di sicurezza durante la gravidanza, il farmaco è classificato in categoria C, a indicare l'assenza di complicazioni quando somministrato ad animali gravidi, mentre gli interferoni sono classificati in categoria B. Pertanto, in caso di gravidanza, si dovrebbe dare la preferenza al glatiramer acetato tra gli agenti immunomodulatori.

Il glatiramer acetato fa parte di una serie di farmaci sviluppati presso il Weizmann Institute nei primi anni '70 per studiare l'encefalomielite allergica sperimentale. Contiene amminoacidi abbondanti nella proteina basica della mielina. Tuttavia, anziché causare encefalomielite allergica acuta (EAE), il farmaco ne ha impedito lo sviluppo in diversi animali da laboratorio a cui era stato iniettato un estratto di sostanza bianca o una proteina basica della mielina con adiuvante di Freund completo. Sebbene il meccanismo d'azione sia sconosciuto, si ritiene che si leghi direttamente alle molecole MHC di classe II formando un complesso o impedendone il legame alla proteina basica della mielina. È anche possibile l'induzione di cellule soppressorie specifiche per MBP.

I risultati dello studio principale hanno replicato quelli di un precedente studio controllato con placebo, che ha riscontrato una significativa riduzione del tasso di ricadute e un aumento della percentuale di pazienti senza ricadute. Tuttavia, lo studio bicentrico non è riuscito a rilevare un rallentamento significativo nella progressione del deficit funzionale nella sclerosi multipla secondariamente progressiva, sebbene un centro abbia mostrato un effetto lieve ma statisticamente significativo.

Lo studio principale di fase III è stato condotto su 251 pazienti in 11 centri e ha rivelato che l'introduzione di glatiramer acetato ha ridotto significativamente la frequenza delle riacutizzazioni, aumentato la percentuale di pazienti senza riacutizzazioni e prolungato il tempo alla prima riacutizzazione nei pazienti. La capacità del farmaco di rallentare la progressione del difetto neurologico è stata indirettamente dimostrata dal fatto che una percentuale maggiore di pazienti trattati con placebo ha presentato un peggioramento dell'EDSS di 1 punto o più e che una percentuale maggiore di pazienti trattati con il farmaco attivo ha presentato un miglioramento del punteggio EDSS di 1 punto o più. Tuttavia, la percentuale di pazienti le cui condizioni non sono peggiorate è stata approssimativamente la stessa in entrambi i gruppi. Gli effetti collaterali durante il trattamento con glatiramer acetato sono stati generalmente minimi rispetto a quelli durante il trattamento con interferoni. Tuttavia, il 15% dei pazienti ha manifestato una reazione transitoria caratterizzata da vampate di calore, sensazione di oppressione toracica, palpitazioni, ansia e mancanza di respiro. Sensazioni simili si sono verificate solo nel 3,2% dei pazienti trattati con placebo. Questa reazione, la cui causa è sconosciuta, dura da 30 secondi a 30 minuti e non è accompagnata da alterazioni dell'ECG.