Trombosi venosa profonda degli arti inferiori: trattamento

Il trattamento della trombosi venosa profonda degli arti inferiori è mirato principalmente a prevenire l'embolia polmonare e secondariamente a ridurre i sintomi, prevenendo l'insufficienza venosa cronica e la sindrome postflebitica. Il trattamento della trombosi venosa profonda degli arti inferiori e superiori è generalmente lo stesso.

A tutti i pazienti vengono somministrati anticoagulanti, inizialmente eparina iniettabile (non frazionata o a basso peso molecolare), poi warfarin (nelle prime 24-48 ore). Una terapia anticoagulante insufficiente nelle prime 24 ore può aumentare il rischio di embolia polmonare. La trombosi venosa profonda acuta può essere trattata ambulatorialmente in assenza di sospetto di embolia polmonare, in presenza di sintomi gravi (in tal caso sono indicati analgesici parenterali), in presenza di altre sfumature che impediscono un trattamento ambulatoriale sicuro e in presenza di alcuni fattori specifici (ad esempio, disfunzione epatica, fattori socioeconomici). Le misure generali includono il sollievo dal dolore con analgesici (ad eccezione di aspirina e FANS per le loro proprietà antiaggreganti piastriniche) e il sollevamento delle gambe durante il riposo (con un cuscino o un'altra superficie morbida sotto le gambe per evitare la compressione delle vene). La limitazione dell'attività fisica non è indicata poiché non vi sono prove che l'attività fisica precoce aumenti il rischio di dislocazione del trombo ed embolia polmonare.

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Anticoagulanti

Le eparine a basso peso molecolare (ad es. enoxaparina sodica, dalteparina sodica, reviparina, tinzaparina) rappresentano la terapia iniziale di scelta perché possono essere somministrate in regime ambulatoriale. Le LMWH sono efficaci quanto l'eparina non frazionata (ENF) nel ridurre il rischio di trombosi venosa profonda ricorrente, disseminazione del trombo e morte per embolia polmonare. Come l'ENF, le LMWH potenziano l'attività dell'antitrombina III (che inibisce le proteasi dei fattori della coagulazione), portando all'inattivazione del fattore della coagulazione Xa e (in misura minore) del Na. Le LMWH possiedono anche alcune proprietà antinfiammatorie mediate dall'antitrombina III che promuovono l'organizzazione del trombo e la risoluzione dei sintomi e dell'infiammazione.

L'eparina a basso peso molecolare (EBPM) viene somministrata per via sottocutanea in una dose standard in base al peso corporeo (ad esempio, enoxaparina sodica 1,5 mg/kg per via sottocutanea una volta al giorno o 1 mg/kg per via sottocutanea ogni 2 ore fino a una dose massima di 200 mg al giorno o dalteparina sodica 200 U/kg per via sottocutanea una volta al giorno). Dosi più elevate possono essere necessarie nei pazienti obesi e dosi più basse possono essere necessarie in caso di cachessia. L'eparina non frazionata (ENF) è più efficace nei pazienti con insufficienza renale. Il monitoraggio del sistema di coagulazione non è necessario poiché le EBPM non prolungano significativamente il tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT), le reazioni sono prevedibili e non esistono relazioni affidabili tra sovradosaggio di EBPM e sanguinamento. Il trattamento viene continuato fino al raggiungimento del pieno effetto anticoagulante del warfarin. Tuttavia, l'esperienza precedente suggerisce che l'eparina a basso peso molecolare (LMWH) è efficace nel trattamento a lungo termine della trombosi venosa profonda nei pazienti ad alto rischio, pertanto in alcuni casi può rappresentare un'alternativa accettabile al warfarin, anche se è probabile che il warfarin sia il farmaco di scelta per il suo basso costo e la facilità di somministrazione.

L'ENF può essere prescritta in sostituzione dell'EBPM nei pazienti ospedalizzati e nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina 10-50 ml/min), poiché l'ENF non viene escreta per via renale. L'ENF viene prescritta in bolo e infusione (vedere Tabella 50-3 a pag. 419) per ottenere un'adeguata ipocoagulazione, definita come un aumento dell'APTT di 1,5-2,5 volte rispetto ai valori di riferimento (o alla quantità minima sierica di eparina di 0,2-0,4 U/ml, determinata mediante il test di titolazione del solfato di protamina). L'ENF a 3,5-5 mila U per via sottocutanea ogni 8-12 ore può sostituire la somministrazione parenterale di ENF e quindi aumentare l'attività motoria del paziente. La dose può essere selezionata sulla base dell'APTT determinato prima della somministrazione del farmaco. Il trattamento viene continuato fino al raggiungimento di un'adeguata ipocoagulazione durante l'assunzione di warfarin.

Le complicanze della terapia con eparina includono sanguinamento, trombocitopenia (talvolta con EBPM), orticaria e, meno comunemente, trombosi e anafilassi. L'uso a lungo termine di eparina non frazionata (ENF) causa ipopotassiemia, aumento dei test di funzionalità epatica e osteoporosi. Occasionalmente, l'ENF somministrata per via sottocutanea causa necrosi cutanea. I pazienti ricoverati e, possibilmente, i pazienti ambulatoriali devono essere sottoposti a screening per il sanguinamento (emocromo seriale ed esami delle feci per la ricerca del sangue occulto). Il sanguinamento dovuto a ipereparinizzazione può essere controllato con solfato di protamina. La dose è di 1 mg di solfato di protamina per ogni milligrammo di EBPM, somministrato come 1 mg di solfato di protamina in 20 mL di soluzione fisiologica, somministrato lentamente per via endovenosa in 10-20 minuti o più. Se è necessaria una seconda dose, dovrebbe essere metà della prima. Tuttavia, la dose esatta non è definita poiché il solfato di protamina neutralizza solo parzialmente l'inattivazione del fattore Xa da parte delle eparine a basso peso molecolare. Durante tutte le infusioni, il paziente deve essere monitorato per possibile ipotensione arteriosa e reazioni simil-anafilattiche.

Il warfarin è il farmaco di scelta per la terapia anticoagulante a lungo termine per tutti i pazienti, ad eccezione delle donne in gravidanza (che necessitano di terapia con eparina) e dei pazienti che hanno avuto una tromboembolia venosa di nuova insorgenza o in peggioramento durante la terapia con warfarin (tali pazienti possono essere candidati al posizionamento di un filtro cavale). Warfarin 5-10 mg può essere somministrato contemporaneamente a preparazioni epariniche, ad eccezione dei pazienti con deficit di proteina C che hanno raggiunto un'adeguata ipocoagulazione con eparine (APTT 1,5-2,5 volte il valore di riferimento) prima di iniziare la terapia con warfarin. I pazienti anziani e i pazienti con funzionalità epatica compromessa solitamente richiedono dosi inferiori di warfarin. L'obiettivo terapeutico è raggiungere un INR di 2,0-3,0. L'INR viene monitorato settimanalmente durante i primi 1-2 mesi di terapia con warfarin, poi mensilmente. La dose viene aumentata o ridotta di 0,5-3 mg per mantenere l'INR entro questo intervallo. I pazienti che assumono warfarin devono essere informati delle possibili interazioni con altri farmaci, comprese quelle con i medicinali a base di erbe da banco.

I pazienti con fattori di rischio transitori per trombosi venosa profonda (come immobilizzazione o intervento chirurgico) possono interrompere il warfarin dopo 3-6 mesi. I pazienti con fattori di rischio permanenti (ad es. ipercoagulabilità), trombosi venosa profonda spontanea senza fattori di rischio noti, trombosi venosa profonda ricorrente e pazienti con anamnesi di embolia polmonare devono continuare il warfarin per almeno 6 mesi e probabilmente per tutta la vita in assenza di complicanze terapeutiche. Nei pazienti a basso rischio, il warfarin a basso dosaggio (per mantenere un INR compreso tra 1,5 e 2,0) può essere sicuro ed efficace per almeno 2-4 anni, ma tale trattamento richiede ulteriori prove di sicurezza prima di poter essere ampiamente raccomandato.

Il sanguinamento è la complicanza più comune. I fattori di rischio per sanguinamento maggiore (definito come sanguinamento potenzialmente letale o perdita di > 2 unità di volume ematico in < 7 giorni) sono i seguenti:

• età pari o superiore a 65 anni;
• storia di precedente emorragia gastrointestinale o ictus;
• recente infarto miocardico acuto;
• anemia concomitante (Ht < 30%), insufficienza renale [concentrazione di creatinina sierica > 132,5 μmol/L (1,5 mg/dL)] o diabete mellito.

L'effetto anticoagulante può essere completamente annullato con menadione sodio bisolfito (vitamina K). La dose è di 1-4 mg al giorno se l'INR è 5-9; 5 mg al giorno se l'INR è >9; 10 mg per via endovenosa (somministrati lentamente per evitare l'anafilassi) in caso di sanguinamento. In caso di sanguinamento grave, vengono trasfusi fattori della coagulazione, plasma fresco congelato o concentrato di complesso protrombinico. Un'eccessiva ipocoagulazione (IN >3-4) senza sanguinamento può essere corretta saltando diverse dosi dell'anticoagulante, monitorando l'INR più frequentemente e prescrivendo quindi warfarin a un dosaggio inferiore. Il warfarin causa occasionalmente necrosi cutanea nei pazienti con deficit di proteina C o S.

Altri anticoagulanti, come gli inibitori diretti della trombina (ad es. irudina sottocutanea, lepirudina, bivalirudina, desirudina, argatroban, ximelagatran) e gli inibitori selettivi del fattore Xa (ad es. fondaparinox), sono in fase di studio per l'uso nel trattamento della TVP acuta. Lo ximelagatran è un profarmaco orale che viene metabolizzato a melegetran (un inibitore diretto della trombina di difficile utilizzo); lo ximelagatran non richiede il monitoraggio del paziente e sembra avere un'efficacia comparabile a quella delle eparine a basso peso molecolare (EBPM) e del warfarin.

Filtro della vena cava inferiore (filtro della vena cava)

Un filtro della vena cava inferiore (IVCF) può contribuire a prevenire l'embolia polmonare nei pazienti con trombosi venosa profonda degli arti inferiori e controindicazioni alla terapia anticoagulante o con trombosi venosa profonda (o embolia) ricorrente nonostante un'adeguata terapia anticoagulante. I filtri della vena cava inferiore (IVCF) vengono posizionati nella vena cava inferiore, al di sotto delle vene renali, mediante cateterizzazione della vena giugulare interna o della vena femorale. I filtri della vena cava inferiore riducono il rischio di complicanze trombotiche acute e subacute, ma comportano complicanze tardive (ad esempio, possono svilupparsi collaterali venosi, fornendo una via per gli emboli che bypassa il filtro della vena cava inferiore). Inoltre, il filtro della vena cava inferiore può migrare. Pertanto, i pazienti con trombosi venosa profonda ricorrente o fattori di rischio non modificabili per la trombosi venosa profonda possono richiedere la terapia anticoagulante. I filtri NPV offrono una certa protezione fino alla riduzione o alla scomparsa delle controindicazioni al trattamento anticoagulante. Nonostante l'uso diffuso dei filtri NPV, la loro efficacia nella prevenzione dell'embolia polmonare non è stata studiata o dimostrata.

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Farmaci trombolitici

Streptochinasi, urochinasi e alteplasi dissolvono i trombi e sono probabilmente più efficaci nella prevenzione della sindrome postflebitica rispetto alla sola eparina sodica, ma il rischio di sanguinamento è maggiore. Il loro utilizzo è in fase di studio. I trombolitici possono essere utilizzati per i trombi prossimali di grandi dimensioni, soprattutto nelle vene iliache e femorali, e per la gangrena venosa bianca o blu circolatoria. La somministrazione locale mediante catetere a permanenza è preferibile alla somministrazione endovenosa.

Trattamento chirurgico della trombosi venosa profonda degli arti inferiori

Il trattamento chirurgico è raramente indicato. Tuttavia, la trombectomia, la fasciotomia o entrambe sono obbligatorie per la flegmasia bianca o bluastra resistente alla terapia trombolitica, per prevenire lo sviluppo di cancrena dell'arto.