Policitemia vera: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

La policitemia vera (policitemia primaria) è una malattia mieloproliferativa cronica idiopatica caratterizzata da un aumento del numero di globuli rossi (eritrocitosi), un aumento dell'ematocrito e della viscosità del sangue, che può portare allo sviluppo di trombosi. Questa malattia può causare epatosplenomegalia. Per stabilire una diagnosi, è necessario determinare il numero di globuli rossi ed escludere altre cause di eritrocitosi. Il trattamento consiste in salassi periodici e, in alcuni casi, si utilizzano farmaci mielosoppressori.

Epidemiologia

La policitemia vera (PV) è la malattia mieloproliferativa più comune; l'incidenza è di 5 casi ogni 1.000.000 di persone e gli uomini sono più spesso colpiti (rapporto di circa 1,4:1). L'età media dei pazienti alla diagnosi è di 60 anni (range: 15-90 anni, rara nei bambini); il 5% dei pazienti ha un'età inferiore ai 40 anni all'esordio della malattia.

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Le cause policitemia vera

Tipo	Causa
Primario	Policitemia vera
Secondario	Ridotta ossigenazione tissutale: malattie polmonari, alta quota, shunt intracardiaci, sindromi da ipoventilazione, emoglobinopatie, carbossiemoglobinemia nei fumatori. Produzione anomala di eritropoietina: tumori, cisti.
Sindrome relativa (falsa o di Gaisbeck)	Emoconcentrazione: diuretici, ustioni, diarrea, stress

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Patogenesi

La policitemia vera è caratterizzata da un aumento della proliferazione di tutte le linee cellulari, comprese quelle degli eritrociti, dei leucociti e delle piastrine. L'aumento isolato della proliferazione degli eritrociti è definito eritrocitosi primaria. Nella policitemia vera, l'aumento della produzione di globuli rossi si verifica indipendentemente dall'eritropoietina (EPO). L'emopoiesi extramidollare si verifica nella milza, nel fegato e in altre sedi con potenziale emopoietico. Il ciclo vitale delle cellule del sangue periferico è ridotto. Nelle fasi avanzate della malattia, circa il 25% dei pazienti presenta una ridotta sopravvivenza dei globuli rossi e un'emopoiesi inadeguata. Possono svilupparsi anemia, trombocitopenia e mielofibrosi; precursori dei globuli rossi e dei leucociti possono essere rilasciati nella circolazione sistemica. A seconda del trattamento, l'incidenza di trasformazione della malattia in leucemia acuta varia dall'1,5 al 10%.

Nella policitemia vera e propria, il volume e la viscosità del sangue aumentano, creando una predisposizione alla trombosi. Poiché la funzione delle piastrine è compromessa, aumenta il rischio di emorragia. È possibile una forte intensificazione del metabolismo. Una riduzione del ciclo vitale delle cellule porta a iperuricemia.

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Sintomi policitemia vera

La vera policitemia è spesso asintomatica. Talvolta l'aumento del volume e della viscosità del sangue è accompagnato da debolezza, mal di testa, vertigini, disturbi della vista, affaticamento e mancanza di respiro. Il prurito è comune, soprattutto dopo una doccia o un bagno caldo. Si possono osservare iperemia facciale e pletora delle vene retiniche. Gli arti inferiori possono essere iperemici, caldi al tatto e dolenti, a volte si osserva ischemia delle dita (eritromelalgia). L'ingrossamento del fegato è caratteristico e il 75% dei pazienti presenta anche splenomegalia, che può essere molto pronunciata.

La trombosi può verificarsi in vari vasi, provocando ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosa profonda, infarto del miocardio, occlusione dell'arteria o della vena retinica, infarto splenico o sindrome di Budd-Chiari.

Nel 10-20% dei pazienti si verificano emorragie (solitamente nel tratto gastrointestinale).

Complicazioni e conseguenze

Le complicazioni dell'iperuricemia (ad esempio, gotta, calcoli renali) si osservano solitamente negli stadi avanzati della policitemia vera. L'ipermetabolismo può causare febbricola e perdita di peso.

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Diagnostica policitemia vera

La PV dovrebbe essere esclusa nei pazienti con sintomi caratteristici (specialmente in presenza di sindrome di Budd-Chiari), ma il primo sospetto di questa malattia spesso sorge quando vengono rilevate anomalie negli esami del sangue generali (ad esempio, con Ht > 54% negli uomini e > 49% nelle donne). Il numero di neutrofili e piastrine può essere aumentato, mentre la struttura morfologica di queste cellule può essere alterata. Poiché la PV è una panmielosi, la diagnosi è chiara in caso di proliferazione di tutte e tre le linee del sangue periferico in combinazione con splenomegalia in assenza di cause di eritrocitosi secondaria. Tuttavia, non tutte le alterazioni sopra descritte sono sempre presenti. In presenza di mielofibrosi, possono svilupparsi anemia e trombocitopenia, nonché splenomegalia massiva. Nel sangue periferico si riscontrano precursori di leucociti ed eritrociti, si osservano marcata anisocitosi e poichilocitosi, microciti, ellittociti e cellule a forma di lacrima. L'esame del midollo osseo, solitamente eseguito, rivela panmielosi, megacariociti ingrossati e aggregati e (talvolta) fibre reticoliniche. L'analisi citogenetica del midollo osseo rivela talvolta il clone anomalo caratteristico della sindrome mieloproliferativa.

Poiché l'Ht riflette la proporzione di globuli rossi per unità di volume di sangue intero, un aumento dei livelli di Ht può anche essere causato da una diminuzione del volume plasmatico (eritrocitosi relativa o falsa, detta anche policitemia da stress o sindrome di Gaisbeck). Come uno dei primi test che aiuta a differenziare la vera policitemia dall'aumento dell'ematocrito dovuto a ipovolemia, è stato proposto di determinare il numero di globuli rossi. Va tenuto presente che, in caso di vera policitemia, anche il volume plasmatico può essere aumentato, soprattutto in presenza di splenomegalia, il che rende l'Ht falsamente normale, nonostante la presenza di eritrocitosi. Pertanto, un aumento della massa eritrocitaria è necessario per la diagnosi di vera eritrocitosi. Quando si determina la massa eritrocitaria utilizzando eritrociti marcati con cromo radioattivo ( ^51Cr ), una massa eritrocitaria superiore a 36 ml/kg negli uomini (normale 28,3 ± 2,8 ml/kg) e superiore a 32 ml/kg nelle donne (normale 25,4 ± 2,6 ml/kg) è considerata patologica. Sfortunatamente, molti laboratori non conducono studi sul volume ematico.

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Criteri diagnostici per la policitemia vera

Eritrocitosi, assenza di policitemia secondaria e alterazioni caratteristiche del midollo osseo (panmielosi, megacariociti ingrossati con presenza di aggregati) in combinazione con uno qualsiasi dei seguenti fattori:

• Splenomegalia.
• Livello di eritropoietina plasmatica < 4 mIU/ml.
• Conta piastrinica > 400.000/µl.
• Colonie endogene positive.
• Conta dei neutrofili > 10.000/µL in assenza di infezione.
• Anomalie citogenetiche clonali nel midollo osseo

È necessario considerare le cause dell'eritrocitosi (che sono molteplici). Le più comuni sono l'eritrocitosi secondaria a ipossia (concentrazione di HbO2 _nel sangue arterioso < 92%), la policitemia del fumatore causata da elevati livelli di carbossiemoglobina e i tumori che producono eritropoietina e sostanze eritropoietino-simili. È necessario determinare la saturazione arteriosa di ossigeno, i livelli sierici di EPO e la P (pressione parziale di O2, alla quale la saturazione dell'emoglobina raggiunge il 50%). Lo studio AP consente di determinare l'affinità dell'emoglobina per O2 ed esclude la presenza di un'aumentata affinità dell'emoglobina (malattia ereditaria) come causa di eritrocitosi. Si può anche ricorrere a un approccio diagnostico alternativo, ovvero ricercare la causa dell'eritrocitosi prima di determinare la massa dei globuli rossi: con Ht superiore al 53% negli uomini o superiore al 46% nelle donne, in assenza di una causa di eritrocitosi secondaria, la probabilità di una vera policitemia è superiore al 99%. Tuttavia, attualmente non esiste un consenso sulla giustificazione di questo approccio.

I livelli sierici di EPO sono generalmente bassi o normali nei pazienti con policitemia vera, elevati nell'eritrocitosi associata a ipossia e normali o elevati nell'eritrocitosi associata a tumore. I pazienti con livelli elevati di EPO o microematuria devono essere valutati con TC per rilevare patologie renali o altri tumori che secernono EPO, con conseguente eritrocitosi secondaria. A differenza del midollo osseo di individui sani, la coltura del midollo osseo di pazienti con policitemia vera può formare colonie eritrocitarie senza l'aggiunta di EPO (ovvero, colonie endogene positive).

Sebbene altri esami di laboratorio possano risultare anomali nella policitemia vera, la maggior parte di essi non è necessaria: i livelli di vitamina B12 e la capacità di legare la B12 sono spesso elevati, ma questi esami non sono convenienti. Anche la biopsia del midollo osseo è solitamente superflua: in genere rivela iperplasia di tutte le linee cellulari del sangue, cluster di megacariociti, riduzione delle riserve di ferro (valutabile al meglio mediante aspirato midollare) ed elevati livelli di reticolina. Iperuricemia e iperuricosuria si verificano in oltre il 30% dei pazienti. Recentemente sono stati proposti nuovi test diagnostici: aumento dell'espressione del gene PRV-1 nei leucociti e riduzione dell'espressione di C-Mpl (recettore della trombopoietina) su megacariociti e piastrine.

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Trattamento policitemia vera

Poiché la policitemia vera è l'unica forma di eritrocitosi per la quale può essere indicata la terapia mielosoppressiva, è fondamentale stabilire una diagnosi accurata. La terapia deve essere personalizzata tenendo conto dell'età, del sesso, delle condizioni generali, delle manifestazioni cliniche della malattia e dei parametri ematologici del paziente.

Flebotomia. La flebotomia riduce il rischio di trombosi, migliora i sintomi e può essere l'unico metodo terapeutico. Il salasso è la terapia di scelta nelle donne in età fertile e nei pazienti di età inferiore ai 40 anni, poiché non ha effetti mutageni. Di norma, un'indicazione per la flebotomia è un livello di Ht superiore al 45% negli uomini e superiore al 42% nelle donne. All'inizio della terapia, vengono esfusi 300-500 ml di sangue a giorni alterni. Un volume inferiore di esfusioni (200-300 ml due volte a settimana) viene eseguito nei pazienti anziani, così come nei pazienti con concomitante patologia cardiaca e cerebrovascolare. Dopo che l'ematocrito è stato ridotto al di sotto del valore soglia, dovrebbe essere misurato una volta al mese e mantenuto a questo livello mediante ulteriori salassi (se necessario). Prima di eseguire interventi chirurgici programmati, il numero di globuli rossi dovrebbe essere ridotto mediante flebotomie. Se necessario, il volume intravascolare può essere mantenuto mediante infusioni di soluzioni cristalline o colloidali.

L'aspirina (81-100 mg per via orale una volta al giorno) riduce l'incidenza di complicanze trombotiche. I pazienti sottoposti a salasso da solo o in combinazione con terapia mielosoppressiva devono assumere aspirina, salvo controindicazioni.

Terapia mielosoppressiva. La terapia mielosoppressiva può essere indicata per pazienti con conta piastrinica superiore a 1/μl, fastidio dovuto a ingrossamento degli organi viscerali, trombosi nonostante un'emorragia cerebrale inferiore al 45%, sintomi di ipermetabolismo o prurito incontrollato, nonché per pazienti di età superiore ai 60 anni o con malattie cardiovascolari che non tollerano il salasso.

Il fosforo radioattivo ( ^32P ) è efficace nell'80-90% dei casi. La durata della remissione varia da 6 mesi a diversi anni. Il P è ben tollerato e, se la malattia è stabile, il numero di visite in clinica può essere ridotto. Tuttavia, la terapia con P è associata a una maggiore incidenza di trasformazione leucemica e, se la leucemia si sviluppa dopo il trattamento con fosforo, è spesso resistente alla chemioterapia di induzione. Pertanto, la terapia con P richiede un'attenta selezione dei pazienti (ad esempio, viene eseguita solo in pazienti con un'alta probabilità di decesso per altri disturbi entro 5 anni).

L'idrossiurea, un inibitore dell'enzima ribonucleoside difosfato reduttasi, è da tempo utilizzata per la mielosoppressione; il suo potenziale leucemogeno è tuttora oggetto di studio. L'Ht viene ridotto a meno del 45% mediante salasso, dopodiché i pazienti ricevono idrossiurea alla dose di 20-30 mg/kg per via orale una volta al giorno. I pazienti vengono monitorati settimanalmente con un emocromo completo. Al raggiungimento di una condizione stabile, l'intervallo tra i controlli ematici viene esteso a 2 settimane e poi a 4 settimane. Quando il livello di leucociti scende a meno di 4000/μl o quello di piastrine a meno di 100.000/μl, l'assunzione di idrossiurea viene sospesa; quando gli indicatori tornano alla normalità, viene ripresa a una dose ridotta del 50%. Nei pazienti con scarso controllo della malattia, che necessitano di frequenti salassi o con trombocitosi (conta piastrinica > 600.000/μL), la dose può essere aumentata di 5 mg/kg al mese. La tossicità acuta è rara, ma può includere rash, sintomi gastrointestinali, febbre, alterazioni ungueali e ulcerazioni cutanee, che possono richiedere l'interruzione dell'idrossiurea.

L'interferone a2b è stato utilizzato quando l'idrossiurea non riusciva a controllare la conta delle cellule ematiche o quando il farmaco era mal tollerato. La dose iniziale abituale è di 3 U per via sottocutanea 3 volte a settimana.

L'anagrelide è un nuovo farmaco che ha un effetto più specifico sulla proliferazione dei megacariociti rispetto ad altri farmaci ed è utilizzato per ridurre i livelli piastrinici nei pazienti con malattie mieloproliferative. La sicurezza di questo farmaco durante l'uso a lungo termine è attualmente in fase di studio, ma secondo i dati disponibili, non contribuisce alla transizione della malattia a leucemia acuta. Con l'uso del farmaco può svilupparsi vasodilatazione con mal di testa, palpitazioni e ritenzione idrica. Per ridurre al minimo gli effetti collaterali indicati, il farmaco viene somministrato inizialmente con una dose di 0,5 mg due volte al giorno, aumentando poi la dose settimanalmente di 0,5 mg fino a quando la conta piastrinica non scende a meno di 450.000/mcL o fino a raggiungere la dose di 5 mg due volte al giorno. La dose media del farmaco è di 2 mg/die.

La maggior parte degli agenti alchilanti e, in misura minore, il fosforo radioattivo (in precedenza utilizzati per la mielosoppressione) hanno un effetto leucemoide e dovrebbero essere evitati.

Trattamento delle complicanze della policitemia vera

In caso di iperuricemia, se accompagnata da sintomi o se il paziente è in terapia mielosoppressiva, è necessario allopurinolo 300 mg per via orale una volta al giorno. Il prurito può essere alleviato assumendo antistaminici, ma non è sempre così; la terapia mielosoppressiva è spesso il trattamento più efficace per questa complicanza. Per alleviare il prurito si possono utilizzare anche colestiramina 4 g per via orale tre volte al giorno, ciproeptadina 4 mg per via orale 3-4 volte al giorno, cimetidina 300 mg per via orale 4 volte al giorno, paroxetina 20-40 mg per via orale una volta al giorno. Dopo il bagno, la pelle deve essere asciugata delicatamente. L'aspirina allevia i sintomi dell'eritromelalgia. Gli interventi chirurgici elettivi nella policitemia vera devono essere eseguiti solo dopo che il livello di Ht è sceso a < 42% e la conta piastrinica è inferiore a 600.000/μl.

Previsione

Senza trattamento, il 50% dei pazienti con sintomi della malattia muore entro 18 mesi dalla diagnosi. Con il trattamento, la sopravvivenza mediana supera i 10 anni e i pazienti giovani possono vivere per diversi decenni. La causa di morte più comune nei pazienti è la trombosi, seguita dalle complicanze della metaplasia mieloide e dalla transizione della malattia a leucemia.

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