Vero-fludarabina

La vero-fludarabina è un farmaco antineoplastico, un analogo strutturale della purina. Il farmaco contiene fludarabina fosfato. Si tratta di un analogo nucleotidico fluorurato della sostanza antivirale vidarabina (elemento 9-β-D-ara-A), che presenta una relativa resistenza alla deaminazione del componente ADA.

All'interno del corpo umano, il principio attivo del farmaco viene defosforilato ad alta velocità per formare 2-fluoro-ara-A, che viene assorbito dalle cellule. Viene quindi fosforilato intracellularmente dalla deossicitidina chinasi rispetto al 3-fosfato attivo (elemento 2-fluoro-ara-ATP).

Indicazioni Vero-fludarabina

Viene utilizzato per la leucemia linfatica cronica a cellule B e per il linfoma non-Hodgkin di basso grado.

Modulo per il rilascio

Il componente viene rilasciato sotto forma di polvere iniettabile per iniezioni endovenose. Il liofilizzato contiene 50 mg di principio attivo ed è venduto in flaconcini di vetro.

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Farmacodinamica

Questa componente metabolica rallenta la DNA polimerasi con la ribonucleotide reduttasi, e inoltre α-, δ- con la ε-DNA primasi, così come la DNA ligasi, che di conseguenza porta a un rallentamento del legame al DNA. Parallelamente, si verifica un parziale rallentamento della RNA polimerasi 2 e, di conseguenza, una riduzione del legame proteico.

Non vi sono informazioni confermate riguardo a una chiara relazione tra i parametri farmacocinetici della 2-fluoro-ara-A e l'efficacia della terapia oncologica. Tuttavia, le alterazioni dei valori dell'ematocrito e la comparsa di neutropenia confermano la soppressione dose-dipendente dell'ematopoiesi dovuta alle proprietà citotossiche della fludarabina fosfato.

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Farmacocinetica

La fludarabina è un profarmaco idrosolubile (2-fluoro-ara-A) che viene rapidamente defosforilato nell'organismo umano per formare un nucleoside (2-fluoro-ara-A). Il legame proteico intraplasmatico è debole.

Con una singola infusione dell'elemento 2-fluoro-ara-AMP in una dose di 25 mg/m² ⁱⁿ soggetti con LLC per mezz'ora, i valori plasmatici di Cmax di 2F-ara-A sono pari a 3,5-3,7 μm al termine della procedura di infusione. I corrispondenti valori di 2-fluoro-ara-A dopo la quinta dose si accumulano moderatamente; i valori medi di Cmax al termine dell'infusione sono pari a 4,4-4,8 μm. Con una terapia secondo un regime di 5 giorni, i bassi valori plasmatici di 2-fluoro-ara-A aumentano di circa due volte. L'accumulo di 2F-ara-A non si sviluppa dopo diversi cicli di trattamento.

I valori post-massimali diminuiscono nell'arco di 3 fasi farmacocinetiche, con un'emivita iniziale di circa 5 minuti. L'emivita intermedia è di circa 1-2 ore; l'emivita finale è di circa 20 ore.

L'escrezione di 2-fluoro-ara-A avviene principalmente attraverso i reni. Il 40-60% della dose somministrata tramite iniezione endovenosa viene escreta nelle urine.

Nelle persone con funzionalità renale indebolita, la velocità di eliminazione sistemica è ridotta, motivo per cui è necessario ridurre il dosaggio del farmaco.

Il componente 2-fluoro-ara-A si muove attivamente nelle cellule leucemiche, subendovi la rifosforilazione in monofosfato e poi in 2- e 3-fosfato. Quest'ultimo è il principale elemento metabolico intracellulare (l'unico con effetto citotossico).

I valori di Cmax di 2-fluoro-ara-ATP nei linfociti alterati di persone con LLC vengono rilevati in media dopo 4 ore e sono caratterizzati da una significativa variabilità individuale. I valori di 2-fluoro-ara-ATP nelle cellule leucemiche superano costantemente e significativamente il livello di Cmax plasmatica della componente 2-fluoro-ara-A, da cui si può dedurre la specificità dell'accumulo che si verifica.

L'escrezione di 2-fluoro-ara-ATP dai siti delle cellule bersaglio avviene con un'emivita media di 15 e 23 ore.

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Dosaggio e somministrazione

Il farmaco viene somministrato per via endovenosa tramite flebo per mezz'ora. La terapia viene eseguita sotto la supervisione di un medico esperto e qualificato che abbia già eseguito trattamenti antitumorali.

È necessario utilizzare 25 mg/m² ^di farmaco ogni giorno per 5 giorni; tali cicli devono essere eseguiti a intervalli di 28 giorni. Il liofilizzato contenuto nei flaconcini viene diluito in acqua per iniezione (2 ml). Ogni ml del liquido risultante contiene 25 mg del componente fludarabina fosfato.

La dose necessaria (calcolata in base alla superficie corporea) viene aspirata in una siringa. Per le iniezioni in bolo, questa dose di medicinale viene disciolta in NaCl allo 0,9% (10 ml). Per effettuare un'infusione, la dose aspirata nella siringa deve essere diluita in 0,1 l della soluzione sopra indicata.

La durata del ciclo terapeutico è determinata dall'efficacia del trattamento e dallo sviluppo di tolleranza alla Vero-Fludarabina.

Le persone con leucemia linfatica cronica (LLC) devono assumere il farmaco fino al raggiungimento della risposta massima (la remissione parziale o completa si osserva dopo 6 cicli). Successivamente, l'uso del farmaco viene interrotto.

I pazienti con LNH di basso grado richiedono una terapia continuativa fino al raggiungimento della risposta massima (remissione parziale o completa). Una volta ottenuto l'effetto desiderato, si valuta l'opzione di eseguire altri 2 cicli di trattamento consolidato. Negli studi clinici condotti su pazienti affetti dalla patologia sopra descritta, la maggior parte è stata sottoposta a un massimo di 8 cicli di trattamento.

I pazienti con disfunzione renale devono aggiustare il dosaggio del farmaco. A livelli di CC compresi tra 30 e 70 ml al minuto, la dose viene ridotta al 50%. Per valutare gli indicatori di tossicità, è necessario un attento monitoraggio ematologico.

La verofludarabina non deve essere prescritta se i valori della clearance della creatinina sono inferiori a 30 ml al minuto.

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Utilizzare Vero-fludarabina durante la gravidanza

Il farmaco non è prescritto durante la gravidanza o l'allattamento.

Controindicazioni

Principali controindicazioni:

• forte sensibilità personale al farmaco e ai suoi componenti;
• disfunzione renale (valori di clearance della creatinina inferiori a 30 ml al minuto);
• anemia emolitica in fase scompensata.

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Effetti collaterali Vero-fludarabina

Tra i principali effetti collaterali:

• Danni agli organi emopoietici: trombocitopenia o neutropenia, nonché anemia. Il numero di neutrofili diminuisce al massimo in media il 13° giorno (entro un intervallo di 3-25 giorni) dall'inizio della terapia, e quello delle piastrine il 16° giorno (entro un intervallo di 2-32 giorni). In questo caso, la mielosoppressione può essere di elevata intensità e cumulativa. Una diminuzione del numero di linfociti T, osservata in caso di uso prolungato di fludarabina, può aumentare la probabilità di infezioni opportunistiche, comprese lesioni virali latenti che si sviluppano a causa della riattivazione (ad esempio, una forma multifocale di leucoencefalopatia, che ha una natura progressiva);
• Disturbi metabolici: a causa della lisi neoplastica, possono verificarsi iperfosfatemia, -kaliemia o -uricemia, nonché ipocalcemia, acidosi metabolica, cristalluria degli urati, ematuria e disfunzione renale. Il primo sintomo della lisi neoplastica è l'ematuria e la comparsa di dolore acuto;
• danno alla funzionalità del SNP e del SNC: polineuropatia. Raramente si osservano agitazione o coma, così come confusione e crisi epilettiformi;
• problemi nel funzionamento degli organi di senso: sviluppo di neurite che colpisce il nervo ottico, deficit visivo o neuropatia, nonché cecità;
• Infezioni dell'apparato respiratorio: si sviluppa polmonite. Raramente si verificano polmonite, infiltrazione polmonare o fibrosi polmonare, che causano tosse e dispnea;
• Disturbi digestivi: anoressia, stomatite, nausea, diarrea o vomito. Occasionalmente, la trombocitopenia può causare sanguinamento nel tratto gastrointestinale e aumento dell'attività degli enzimi pancreatici ed epatici;
• disturbi della funzionalità del sistema cardiovascolare: occasionalmente si osservano aritmie o insufficienza cardiovascolare;
• problemi di funzionalità del tratto urogenitale: occasionalmente si verifica cistite emorragica;
• lesioni dei tessuti sottocutanei con epidermide: eruzioni cutanee. Occasionalmente, compaiono TEN o SSD;
• manifestazioni autoimmuni: indipendentemente dalla presenza o assenza di una storia di processi autoimmuni, e oltre ai dati del test di Coombs, ci sono segnalazioni del verificarsi di un pericolo per la vita e, in alcuni casi, dello sviluppo di manifestazioni autoimmuni pericolose per la vita (tipi autoimmuni di trombocitopenia o anemia di natura emolitica, pemfigo, porpora trombocitopenica e sindrome di Evans) durante la terapia con fludarabina o dopo la sua conclusione;
• altri sintomi: brividi, malessere, febbre e grave stanchezza, infezioni, debolezza, nonché edema periferico (sono segni tipici).

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Overdose

Quando la Vero-Fludarabina viene somministrata a dosi troppo elevate, causa danni irreparabili al sistema nervoso centrale, con conseguente cecità e coma. Si osservano anche grave trombocitopenia e neutropenia.

Non esiste un antidoto. È necessario interrompere il farmaco ed eseguire procedure sintomatiche.

Interazioni con altri farmaci

L'uso di fludarabina in combinazione con la pentostatina nel trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) refrattaria causa spesso esito fatale (poiché questa combinazione presenta un'elevata tossicità polmonare). Per questo motivo, la prescrizione di questi farmaci concomitanti è vietata.

L'efficacia medicinale della fludarabina può essere ridotta dalla somministrazione di dipiridamolo o di altri inibitori della ricaptazione dell'adenosina.

La soluzione endovenosa di Vero-Fludarabina non deve essere miscelata con altri medicinali.

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Condizioni di archiviazione

Vero-Fludarabina deve essere conservata in un luogo buio, fuori dalla portata dei bambini e al riparo dall'umidità. La temperatura deve essere mantenuta entro i limiti di 25 °C.

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Data di scadenza

L'uso della Vero-Fludarabina è approvato per un periodo di 2 anni dalla data di produzione del farmaco.

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Domanda per i bambini

La sicurezza e l'efficacia della fludarabina nei pazienti pediatrici non sono state studiate.

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Analoghi

Gli analoghi del farmaco sono Darbines, Flutothera, Flidarin con Fludarabel, Flugarda e Fludarabine con Fludara.

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