Linfoleucemia cronica (leucemia linfocitica cronica)

La leucemia linfatica cronica, il tipo di leucemia più comune in Occidente, è caratterizzata da linfociti neoplastici maturi e anomali con una longevità anormalmente lunga. L'infiltrazione leucemica è osservabile nel midollo osseo, nella milza e nei linfonodi.

I sintomi possono essere assenti o includere linfoadenopatia, splenomegalia, epatomegalia e sintomi aspecifici dovuti all'anemia (affaticamento, malessere). La diagnosi si basa sullo striscio di sangue periferico e sull'aspirato midollare. Il trattamento non viene iniziato fino alla comparsa dei sintomi ed è mirato a prolungare la sopravvivenza e a ridurre i sintomi. La terapia include clorambucile o fludarabina, prednisolone, ciclofosfamide e/o doxorubicina. Gli anticorpi monoclonali come alemtuzumab e rituximab sono sempre più utilizzati. La radioterapia palliativa viene utilizzata per i pazienti la cui linfoadenopatia o splenomegalia compromette la funzionalità di altri organi.

L'incidenza della leucemia linfatica cronica aumenta con l'età; il 75% di tutti i casi viene diagnosticato in pazienti di età superiore ai 60 anni. La malattia è due volte più frequente negli uomini. Sebbene la causa della malattia sia sconosciuta, in alcuni casi esiste una storia familiare della malattia. La leucemia linfatica cronica è rara in Giappone e Cina e l'incidenza non sembra aumentare tra gli espatriati negli Stati Uniti, il che suggerisce un fattore genetico. La leucemia linfatica cronica è comune tra gli ebrei dell'Europa orientale.

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Fisiopatologia della leucemia linfatica cronica

In circa il 98% dei casi, la trasformazione maligna delle cellule B CD4 ⁺ si verifica con accumulo iniziale di linfociti nel midollo osseo e successiva disseminazione ai linfonodi e ad altri tessuti linfoidi, con conseguente splenomegalia ed epatomegalia. Con il progredire della malattia, un'emopoiesi anomala porta allo sviluppo di anemia, neutropenia, trombocitopenia e ridotta sintesi di immunoglobuline. Molti pazienti sviluppano ipogammaglobulinemia e compromissione della formazione di anticorpi, probabilmente a causa dell'aumentata attività dei T-soppressori. I pazienti presentano una maggiore predisposizione alle malattie autoimmuni, come l'anemia emolitica autoimmune (solitamente Coombs-positiva) o la trombocitopenia, e un rischio leggermente aumentato di sviluppare altre patologie oncologiche.

Nel 2-3% dei casi si sviluppa l'espansione clonale di tipo T e anche all'interno di questo gruppo si distinguono diversi sottotipi (ad esempio, linfociti granulari di grandi dimensioni con citopenia). La leucemia linfatica cronica comprende inoltre altre patologie leucemoidi croniche: la leucemia prolinfocitica, la fase leucemica del linfoma cutaneo a cellule T (sindrome di Sézary), la leucemia a cellule capellute e la leucemia linfomatosa (alterazioni leucemiche in un linfoma maligno diffuso). La differenziazione di questi sottotipi dalla leucemia linfatica cronica tipica non è solitamente difficile.

Sintomi della leucemia linfatica cronica

L'esordio della malattia è solitamente asintomatico; la leucemia linfatica cronica viene spesso diagnosticata incidentalmente durante esami del sangue di routine o un esame di linfoadenopatia asintomatica. Sintomi specifici sono solitamente assenti; i pazienti lamentano debolezza, perdita di appetito, perdita di peso, mancanza di respiro sotto sforzo, sensazione di pienezza gastrica (con milza ingrossata). Durante l'esame vengono solitamente rilevate linfoadenopatia generalizzata, epatomegalia e splenomegalia da lievi a moderate. Con il progredire della malattia, si manifesta pallore dovuto allo sviluppo di anemia. Nella leucemia linfatica cronica a cellule T si osserva solitamente un'infiltrazione cutanea, maculopapulare o diffusa. L'ipogammaglobulinemia e la granulocitopenia nelle fasi avanzate della leucemia linfatica cronica possono predisporre allo sviluppo di infezioni batteriche, virali o fungine, in particolare polmonite. Spesso si sviluppa l'herpes zoster, la cui distribuzione è solitamente dermatomerica.

Stadiazione clinica della leucemia linfatica cronica

Classificazione e stadio

Descrizione

Rai

Fase 0	Linfocitosi assoluta nel sangue > 10.000/μl e 30% nel midollo osseo (necessaria per gli stadi I-IV)
Fase I	Più linfonodi ingrossati
Fase II	Inoltre epatomegalia o splenomegalia
Fase III	Inoltre anemia con emoglobina < 110 g/l
Stadio IV	Più trombocitopenia con conta piastrinica <100.000/µL

Binet

Fase A	Linfocitosi assoluta nel sangue > 10.000/μl e 30% nel midollo osseo; emoglobina 100 g/l, piastrine > 100.000/μl, < 2 lesioni coinvolte
Fase B	Per quanto riguarda lo stadio A, ma 3-5 lesioni coinvolte
Fase C	Come per lo stadio A o B, ma piastrine < 100.000/µL

Zone colpite: collo, ascelle, zona inguinale, fegato, milza, linfonodi.

Diagnosi di leucemia linfatica cronica

La leucemia linfatica cronica è confermata dall'esame del sangue periferico e dello striscio di midollo osseo; i criteri diagnostici sono la linfocitosi assoluta prolungata del sangue periferico (> 5000/μl) e un aumento del numero di linfociti nel midollo osseo (> 30%). La diagnosi differenziale si effettua mediante immunofenotipizzazione. Altri segni diagnostici includono l'ipogammaglobulinemia (< 15% dei casi) e, meno comunemente, un aumento dei livelli di lattato deidrogenasi. Anemia moderata (solitamente immunoemolitica) e/o trombocitopenia si osservano nel 10% dei casi. Nel 2-4% dei casi, immunoglobuline sieriche monoclonali possono essere presenti sulla superficie delle cellule leucemiche.

La stadiazione clinica viene utilizzata per la prognosi e il trattamento. I sistemi di stadiazione più comuni sono i sistemi Rai e Binet, che si basano principalmente sulle alterazioni ematologiche e sul volume delle lesioni.

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Trattamento della leucemia linfatica cronica

La terapia specifica include chemioterapia, glucocorticoidi, anticorpi monoclonali e radioterapia. Questi agenti possono alleviare i sintomi, ma non è stato dimostrato che migliorino la sopravvivenza. Il sovratrattamento è più pericoloso del sottotrattamento.

Chemioterapia

La chemioterapia viene somministrata in risposta allo sviluppo dei sintomi della malattia, tra cui sintomi sistemici (febbre, sudorazioni notturne, grave debolezza, perdita di peso), epatomegalia significativa, splenomegalia e/o linfoadenopatia; linfocitosi superiore a 100.000/μl; infezioni associate ad anemia, neutropenia e/o trombocitopenia. Gli agenti alchilanti, in particolare il clorambucile da solo o in combinazione con glucocorticoidi, sono da tempo il cardine del trattamento per la leucemia linfatica cronica a cellule B, ma la fludarabina è più efficace. Garantisce periodi di remissione più lunghi rispetto ad altri agenti, sebbene non sia stato dimostrato alcun aumento della sopravvivenza. Interferone a, desossicoformicina e 2-clorodeossiadenosina hanno dimostrato di essere altamente efficaci nella leucemia a cellule capellute. I pazienti con leucemia prolinfocitica e leucemia linfomatosa di solito richiedono regimi chemioterapici di combinazione e spesso presentano solo una risposta parziale alla terapia.

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Terapia con glucocorticoidi

L'anemia immunoemolitica e la trombocitopenia sono indicazioni per la terapia con glucocorticoidi. Il prednisolone 1 mg/kg per via orale una volta al giorno nei pazienti con leucemia linfatica cronica disseminata a volte determina un rapido e significativo miglioramento, sebbene la durata dell'effetto sia spesso breve. Le complicanze metaboliche e l'aumento della frequenza e della gravità delle infezioni richiedono precauzioni nell'uso a lungo termine del prednisolone. L'associazione di prednisolone e fludarabina aumenta il rischio di infezioni causate da Pneumocystis jiroveci (precedentemente P. carinii) e Listeria.

Terapia con anticorpi monoclonali

Il rituximab è il primo anticorpo monoclonale utilizzato con successo per il trattamento delle neoplasie linfoidi. Il tasso di risposta parziale a dosi standard nei pazienti con leucemia linfatica cronica è del 10-15%. Nei pazienti non precedentemente trattati, il tasso di risposta è del 75%, con remissione completa nel 20%. Il tasso di risposta con alemtuzumab nei pazienti precedentemente trattati e refrattari alla fludarabina è del 75%, mentre nei pazienti non precedentemente trattati è del 75-80%. I problemi associati all'immunosoppressione sono più comuni con alemtuzumab che con rituximab. Il rituximab è utilizzato in combinazione con fludarabina o con fludarabina e ciclofosfamide; queste combinazioni aumentano significativamente il tasso di remissione completa sia nei pazienti precedentemente trattati che in quelli naive al trattamento. Attualmente, alemtuzumab in combinazione con rituximab e chemioterapia viene utilizzato per trattare la malattia minima residua, che porta a un'efficace eliminazione dell'infiltrazione midollare da parte delle cellule leucemiche. Con l'uso di alemtuzumab si verifica la riattivazione del citomegalovirus e di altre infezioni opportunistiche.

Radioterapia

Per un sollievo a breve termine dei sintomi della malattia, la radioterapia locale può essere utilizzata per trattare le aree linfoadenopatiche, il fegato e la milza. Talvolta, l'irradiazione corporea totale a basso dosaggio è efficace.

Prognosi per la leucemia linfatica cronica

La sopravvivenza mediana dei pazienti con leucemia linfatica cronica a cellule B o sue complicanze è di circa 7-10 anni. La sopravvivenza non trattata per i pazienti con stadio 0 e II alla diagnosi varia da 5 a 20 anni. I pazienti con stadio III o IV muoiono entro 3-4 anni dalla diagnosi. La progressione verso l'insufficienza midollare è solitamente accompagnata da una breve aspettativa di vita. I pazienti con leucemia linfatica cronica sono ad alto rischio di sviluppare tumori secondari, in particolare tumori della pelle.

Nonostante la progressione della leucemia linfatica cronica, alcuni pazienti rimangono asintomatici per diversi anni; il trattamento non è indicato fino alla progressione della malattia o alla comparsa dei sintomi. La guarigione è solitamente irraggiungibile e il trattamento mira ad alleviare i sintomi e prolungare la sopravvivenza. Le terapie di supporto includono trasfusioni di globuli rossi o eritropoietina in caso di anemia; trasfusioni di piastrine in caso di emorragia dovuta a trombocitopenia; e antimicrobici in caso di infezioni batteriche, fungine o virali. Poiché la neutropenia e l'agammaglobulinemia riducono le difese dell'ospite contro i batteri, la terapia antibiotica deve essere battericida. Nei pazienti con ipogammaglobulinemia e infezioni ricorrenti o refrattarie, o a scopo profilattico quando si sviluppano più di due infezioni gravi entro 6 mesi, si deve prendere in considerazione l'infusione di immunoglobuline terapeutiche.