Yondelis

Un monofarmaco chemioterapico di origine naturale che previene la crescita e lo sviluppo di diverse neoplasie. Il principio attivo è la trabectedina (alcaloide tristetraidroisochinolinico estratto dall'ascidia idrobionte marina).

Ingredienti aggiuntivi: zucchero di canna, potassio diidrogeno ortofosfato, soluzione di acido fosforico 0,1N, soluzione di idrossido di potassio 0,1M.

Indicazioni Yondelis

Recidiva di tumore ovarico dopo chemioterapia con carboplatino o cisplatino. Yondelis viene somministrato in combinazione con Doxil.

Liposarcoma e leiomiosarcoma dei tessuti molli in caso di intolleranza ai farmaci Ifos e antracicline o in caso di inefficacia degli stessi.

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Modulo per il rilascio

Polvere liofilizzata per la preparazione di una soluzione per infusione endovenosa, confezionata in flaconcini di vetro contenenti 1 mg di principio attivo.

Farmacodinamica

La trabectedina inibisce il processo di trasferimento del codice oncogenetico dalla desossiribonucleasi alla ribonucleasi nelle cellule neoplastiche, interrompendo di conseguenza il processo circolare di sviluppo delle cellule tumorali. Ciò porta alla normalizzazione della modificazione delle cellule neoplastiche e al rallentamento della crescita neoplastica.

Studi in vitro e in vivo indicano che la trabectedina inibisce la proliferazione di alcune cellule tumorali umane, tra cui il sarcoma, il melanoma, il carcinoma polmonare, il cancro al seno e il cancro ovarico.

L'uso in combinazione con Doxil aumenta significativamente l'efficacia dei farmaci.

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Farmacocinetica

La durata d'azione percepibile di una dose di trabectedina in infusione continua è paragonabile alla quantità di farmaco somministrata (fino a 1,8 mg/m²). I parametri farmacocinetici corrispondono a un modello di distribuzione multicompartimentale con un'emivita di 175 ore. La somministrazione una volta ogni tre settimane non ne causa l'accumulo nel plasma sanguigno.

Yondelis è caratterizzato da un volume di distribuzione significativo (oltre 5000 l), che corrisponde a un'ampia area di distribuzione nei tessuti periferici. Il farmaco si lega bene all'albumina; a una densità plasmatica di 10 e 100 ng/ml, la porzione non legata è rispettivamente del 2,23% e del 2,72%.

Il processo metabolico è intenso. A densità plasmatica clinicamente significativa, il principio attivo viene ossidato principalmente dall'isoenzima CYP3A4; non si può escludere il coinvolgimento di altri enzimi della famiglia P450 nel suo metabolismo. Non si osserva alcuna reazione attiva della seconda fase del metabolismo della trabectedina.

L'escrezione del farmaco avviene principalmente attraverso l'intestino, mentre una quantità dieci volte inferiore viene escreta dai reni, in forma immodificata (meno dell'1%). La velocità di purificazione nel sangue intero è di circa 35 litri all'ora (metà del flusso epatico), pertanto il fegato capta una quantità moderata del farmaco. La velocità di purificazione del plasma sanguigno varia dal 28 al 49%. Non è influenzata dal peso, dalla superficie corporea, dall'età e dal sesso del paziente.

I risultati degli studi clinici dimostrano che la disfunzione renale non ha quasi alcun effetto sull'escrezione di questo farmaco e dei suoi prodotti metabolici.

La presenza di disfunzione epatica può ridurre la velocità di escrezione della trabectedina con un corrispondente aumento della sua densità nel plasma sanguigno.

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Dosaggio e somministrazione

Preparazione della composizione

Aggiungere 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili alla polvere nel flaconcino e sciogliere il contenuto agitando. La concentrazione della miscela omogenea risultante è di 50 g/ml; non deve essere torbida, incolore o di colore bruno-giallastro, né presentare sedimenti. Successivamente, la miscela deve essere diluita.

Se la miscela viene iniettata in una vena centrale (utilizzando un catetere venoso), viene ulteriormente diluita come segue: riempire una siringa con il volume necessario della miscela ottenuta e, dopo aver forato il tappo di gomma del flacone contagocce, iniettare la miscela. Per un'ulteriore diluizione di Yondelis, utilizzare una soluzione salina o una soluzione isotonica di d-glucosio al 5% con una capacità di almeno 0,5 l (questo farmaco non può essere diluito con altre soluzioni).

Se è impossibile infondere nella vena centrale, la miscela viene infusa nella vena periferica. In questo caso, per la diluizione viene utilizzato almeno 1 litro di soluzione salina o di soluzione isotonica di d-glucosio al 5%.

Se si esegue una terapia complessa con Doxil, prima della procedura descritta il sistema endovenoso deve essere accuratamente lavato con una soluzione isotonica di d-glucosio al 5%, poiché i residui di Doxil non devono mescolarsi con la soluzione salina.

Prima di utilizzare la flebo, ispezionare attentamente la miscela preparata per assicurarsi che non vi siano sedimenti o variazioni di colore. La miscela preparata può essere conservata per 30 ore a una temperatura ambiente di 25 °C (tuttavia, è preferibile utilizzarla immediatamente). Dopo più di 30 ore, la miscela è soggetta a smaltimento.

Yondelis è completamente compatibile con i materiali polimerici dei sistemi di infusione endovenosa, nonché con il titanio dei cateteri venosi.

Dosaggio di Yondelis

Sarcoma del tessuto connettivo: ogni tre settimane vengono iniettati per via endovenosa 1,5 mg per 1 m² di superficie corporea per 24 ore.

Tumore ovarico maligno con recidive: Yondelis viene utilizzato in associazione a Doxil a intervalli di tre settimane. Il farmaco viene infuso per via endovenosa alla dose di 1,1 mg/m² per tre ore dopo l'infusione di Doxil (30 mg/m² per un'ora).

A tutti i pazienti viene somministrata un'iniezione endovenosa preliminare di glucocorticosteroidi mezz'ora prima di ogni infusione di Yondelis per prevenire l'insufficienza epatica; è possibile aggiungere antiemetici. I dosaggi sono prescritti individualmente dal medico curante.

La chemioterapia con Yondelis viene eseguita solo dopo aver ottenuto i risultati dei test appropriati:

• conta assoluta dei neutrofili (ANC) non inferiore a 1,5×10³cellule/μl;
• conta piastrinica non inferiore a 100×10³cellule/μl;
• livello di emoglobina non inferiore a 90 g/l;
• il contenuto di bilirubina diretta non è superiore a 5,1 μmol/l;
• l'indicatore dell'attività della fosfatasi non supera di 2,5 volte il valore massimo normale (se questo indicatore si discosta di più, il medico curante può prescrivere ulteriori esami);
• l'indice di attività dell'amminotransferasi non supera di 2,5 volte il valore massimo normale;
• livello di albumina non inferiore a 25 g/l;

Il trattamento complesso viene effettuato quando la clearance della creatinina nel sangue è di almeno 60 ml/min e il livello di attività della creatinfosfochinasi non supera di 2,5 volte la norma massima.

Le infusioni ripetute di questo farmaco devono essere effettuate in conformità con le condizioni sopra indicate. In caso contrario, la chemioterapia viene posticipata fino a tre settimane, fino a quando i risultati dei test non si stabilizzano entro i limiti richiesti. I dosaggi delle infusioni sono gli stessi, a condizione che non si verifichino effetti avversi di Yondelis su altri apparati di grado III-IV (secondo la classificazione del National Cancer Institute statunitense).

Se l'intossicazione non scompare entro tre settimane, si deve valutare la possibilità di interrompere l'assunzione del farmaco.

Aggiustamenti del dosaggio durante la chemioterapia

Durante i due cicli iniziali di tre settimane del farmaco, l'attività della fosfatasi, della creatinfosfochinasi, delle aminotransferasi e della densità della bilirubina devono essere monitorate ogni settimana e, nei cicli successivi, almeno una volta nell'intervallo tra le infusioni.

Se durante un intervallo tra le infusioni si verifica anche uno solo dei seguenti effetti, la dose di Yondelis viene ridotta la volta successiva a 1,2 mg/m² per la monoterapia e a 0,9 mg/m² per la terapia combinata:

• agranulocitosi inferiore a 0,5×10³cellule/µl, persistente per più di cinque giorni o complicata da febbre o infezione;
• diminuzione del numero delle piastrine a meno di 25×10³cellule/μl;
• la densità della bilirubina è superiore al valore massimo normale;
• livello di attività della fosfatasi che supera di oltre 2,5 volte la norma massima (da differenziare con deviazioni nei cambiamenti patologici del sistema scheletrico);
• un livello di attività dell'aminotransferasi che supera di oltre 2,5 volte il valore massimo normale e non è tornato alla normalità entro tre settimane;

Nel trattamento complesso (il dosaggio di Doxil viene ridotto a 25 mg/m²):

• un livello di attività dell'aminotransferasi che è più di 5 volte superiore al valore massimo normale e non è tornato alla normalità entro tre settimane;
• qualsiasi manifestazione indesiderata di gravità di grado III-IV (ad esempio, insonnia, anoressia, mialgia).

Si sconsiglia di aumentare il dosaggio precedentemente ridotto a causa di intossicazione nei cicli successivi del farmaco. In caso di intossicazione con il farmaco e contemporaneamente un effetto clinico favorevole, il dosaggio viene ulteriormente ridotto (monoterapia - fino a 1 mg/m², trattamento complesso - fino a 0,75 mg/m²).

Nei casi in cui è necessaria un'ulteriore riduzione del dosaggio, si deve prendere in considerazione la possibilità di interrompere la somministrazione del farmaco.

Per eliminare l'effetto tossico sulla composizione del sangue, nei cicli successivi del farmaco vengono aggiunti fattori stimolanti le colonie.

Nei pazienti anziani con neoplasie di diversa localizzazione e oncogenesi, non si riscontrano differenze significative negli indici di sicurezza o efficacia. L'appartenenza a diverse fasce d'età dei pazienti non influenza i parametri farmacocinetici e non richiede modifiche del dosaggio.

Il trattamento di pazienti con disfunzione epatica con Yondelis non è stato studiato a fondo. Non esistono raccomandazioni precise sul dosaggio iniziale di Yondelis in questo gruppo di pazienti, ma il dosaggio deve essere aggiustato per eliminare il rischio di epatotossicità.

Yondelis non è raccomandato nei pazienti con disfunzione renale e in età pediatrica, poiché il suo effetto su queste categorie non è stato studiato.

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Utilizzare Yondelis durante la gravidanza

L'uso del farmaco è controindicato alle donne in gravidanza e in allattamento, poiché può contribuire allo sviluppo di patologie congenite.

Le persone in età fertile sottoposte a trattamento con Yondelis devono utilizzare metodi contraccettivi durante e dopo il trattamento (tre mesi per le donne, cinque mesi per gli uomini).

Se una paziente rimane incinta, deve avvisare immediatamente il suo medico curante.

Controindicazioni

Sensibilizzazione agli ingredienti di Yondelis, processo infettivo intenso.

Usare cautela nei casi di disfunzione epatica e/o renale, aumento dei livelli di creatinchinasi, disfunzione del midollo osseo.

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Effetti collaterali Yondelis

Molto probabile: agranulocitosi, nausea, vomito, aumento dell'attività dell'aspartato aminotransferasi e dell'alanina aminotransferasi, anemia, debolezza, diminuzione della conta piastrinica, perdita completa dell'appetito, diarrea.

Occasionalmente, lo sviluppo di effetti collaterali ha portato al decesso dei pazienti, con la monoterapia con Yondelis (1,9% dei casi) e con la terapia complessa (0,9%). L'esito fatale si è solitamente verificato a causa di una combinazione di effetti indesiderati del farmaco, tra cui una forte riduzione di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine, agranulocitosi febbrile (talvolta con setticemia), disfunzione epatica, renale o multiorgano e necrosi muscolare.

Di seguito è riportato un elenco degli effetti collaterali che si ritiene possano verificarsi con l'uso di questo farmaco e che si verificano in almeno l'1% dei casi.

Per confrontare la frequenza degli effetti collaterali:

• alta probabilità (molto spesso) – non inferiore allo 0,1%,
• spesso (non di rado) – non meno dello 0,01-0,1%,
• raramente – non meno dello 0,001% allo 0,01%.

Indici di analisi di laboratorio anormali: un'alta percentuale di casi di aumento dell'attività della creatina fosfochinasi sierica (III-IV st. - 4%), aumento della densità della creatinina, diminuzione della densità dell'albumina; molto spesso - perdita di peso; in circa un quarto dei casi, il livello di creatina fosfochinasi aumenta in misura variabile, meno dell'1% di essi - in combinazione con necrosi muscolare.

Anomalie nelle funzioni degli organi emopoietici: elevata probabilità di agranulocitosi, diminuzione del numero di piastrine, eritrociti, leucociti, anemia; spesso agranulocitosi febbrile.

L'agranulocitosi è spesso una manifestazione di intossicazione ematologica; questo sintomo di stadio III e IV è stato osservato rispettivamente nel 19% e nell'8% dei cicli di Yondelis. L'agranulocitosi è risultata reversibile e non è stata praticamente accompagnata da febbre e/o endemia.

Una diminuzione della conta piastrinica è stata osservata rispettivamente nel 3% e in meno dell'1% dei cicli. Manifestazioni emorragiche conseguenti sono state osservate in meno dell'1% dei pazienti sottoposti a terapia con solo Yondelis.

Una diminuzione dell'emoglobina – con la terapia con Yondelis da solo e in combinazione, rispettivamente nel 93% e nel 94% dei pazienti. Questo sintomo di stadio III e IV è stato osservato rispettivamente nel 3% e nell'1% dei cicli.

Anomalie nelle funzioni degli organi digestivi: alta probabilità di nausea (stadio III-IV - 6%), vomito (stadio III-IV - 6,5%), stitichezza (stadio III-IV - meno dell'1%); spesso - diarrea (stadio III-IV - meno dell'1%), stomatite (stadio III-IV - meno dell'1%), dolore addominale ed epigastrico, indigestione.

Anomalie nelle funzioni del sistema epatobiliare: alta probabilità di aumento dei livelli di bilirubina (stadio III – 1%), aumento dell'attività dell'alanina aminotransferasi (stadio III – 38%, stadio IV – 3%), dell'aspartato aminotransferasi (stadio III – 44%, stadio IV – 7%), anomalie della fosfatasi alcalina e della gamma-glutamiltransferasi.

Il livello di bilirubina ha raggiunto il suo massimo in circa una settimana, e un'altra settimana è stata sufficiente perché tornasse alla normalità. La percentuale di conseguenze indesiderate come ittero, ingrossamento del fegato e dolore nella sua area, così come la percentuale di pazienti deceduti per disfunzione epatica, non ha superato l'1%.

Un aumento temporaneo dell'intensità dell'alanina aminotransferasi e dell'aspartato aminotransferasi allo stadio III è stato rilevato rispettivamente nel 12% e nel 20% dei cicli, e allo stadio IV nell'1% e nel 2% dei cicli. L'emivita per il raggiungimento dell'indicatore più elevato è stata di cinque giorni. Nella maggior parte dei casi, l'attività di questi enzimi è scesa allo stadio I o alla normalità in circa due settimane, in meno del 2% dei cicli; il processo di normalizzazione ha superato di poco le tre settimane. Un aumento del numero di infusioni nel paziente ha contribuito alla tendenza alla normalizzazione dell'attività enzimatica.

Deviazioni dalla norma delle funzioni del sistema nervoso: alta probabilità di mal di testa; spesso – polineuropatia sensoriale, paroressia, vertigini, parestesia, insonnia.

Deviazioni dalla norma delle funzioni cardiovascolari: elevata probabilità di ipotensione e vampate di calore.

Deviazioni dalla norma delle funzioni dell'apparato respiratorio: alta probabilità di mancanza di respiro (stadio III-IV - 2%), tosse.

Deviazioni dalla norma delle funzioni della pelle: alta probabilità di caduta dei capelli (con monoterapia – 3%).

Deviazioni dalla norma delle funzioni dell'apparato muscolo-scheletrico: dolori frequenti nella parte bassa della schiena, nonché dolori articolari e muscolari.

Deviazioni dalla norma delle funzioni metaboliche: alta probabilità di perdita di appetito (stadio III-IV - meno dell'1%); spesso disidratazione, diminuzione del contenuto di potassio nel sangue.

Altri effetti collaterali: elevata probabilità di debolezza (stadio III-IV - 9%), aumento della stanchezza (stadio III-IV - 1%); spesso si aggiungono infezioni secondarie, febbre, edema periferico, reazioni locali alla somministrazione di trabectedina.

Secondo i risultati degli studi post-registrazione, si sono verificati alcuni casi in cui il farmaco è penetrato nei tessuti, causandone la necrosi, rendendo necessaria la rimozione chirurgica di queste aree di tessuto.

Raramente è stata osservata disfunzione epatica acuta (inclusi casi fatali) in pazienti con gravi sintomi clinici concomitanti durante le infusioni di trabectedina.

I fattori di rischio che potrebbero aver contribuito all'aumento della tossicità della trabectedina osservato in queste situazioni includono:

• i dosaggi del farmaco non corrispondevano a quelli raccomandati;
• possibile reazione con biomi competitivi dell'isoenzima CYP3A4 o dei suoi inibitori;
• non è stata somministrata alcuna terapia profilattica (desametasone).

Overdose

Esistono poche informazioni sugli effetti di dosi di Yondelis superiori a quelle raccomandate. I principali sintomi prevedibili sono tossicità gastrointestinale ed epatica e soppressione del midollo osseo.

Poiché non è ancora stato identificato un antidoto specifico per questo farmaco, nei casi in cui si superi la dose raccomandata, è necessario monitorare regolarmente il benessere del paziente e, se necessario, fornire cure sintomatiche.

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Interazioni con altri farmaci

La somministrazione concomitante di farmaci che inattivano l'isoforma del citocromo 450 CYP3A4 (il principale catalizzatore del metabolismo di Yondelis) può rallentare l'eliminazione del principio attivo del farmaco e aumentarne la concentrazione ematica. Se è necessario l'uso concomitante di Yondelis con aprepitant, fluconazolo, ritonavir, ketoconazolo e claritromicina, ecc., è necessario monitorarne regolarmente la tossicità.

Studi di farmacocinetica indicano che l'accumulo di trabectedina aumenta quando somministrata contemporaneamente al desametasone (del 19%).

L'uso concomitante di rifampicina, fenobarbitale e farmaci contenenti erba di San Giovanni che inducono l'isoforma CYP3A4 del citocromo 450 aumenta la velocità di clearance della trabectedina.

La somministrazione concomitante con farmaci che inibiscono la proteina di resistenza multifarmaco, come la ciclosporina, influisce sulla distribuzione e/o sull'escrezione della trabectedina (pertanto, tali combinazioni devono essere utilizzate con cautela).

Il principio attivo di Yondelis non ha mostrato proprietà attivanti o inibitorie in condizioni di laboratorio in relazione alle principali isoforme del citocromo P450.

Durante gli studi, i parametri farmacocinetici del plasma sanguigno quando si utilizzava Doxil (30 mg/m²) contemporaneamente a Yondelis (1,1 mg/m²) erano simili a quelli quando si utilizzava Doxil in monoterapia.

L'uso concomitante con fenitoina non è indicato in quanto potrebbe causare un aumento delle convulsioni.

L'uso concomitante con vaccini vivi attenuati non è indicato.

Durante il trattamento non si deve bere alcolici, poiché aumentano l'intossicazione epatica.

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Condizioni di archiviazione

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Data di scadenza

Non più di 3 anni.