Yondelis

Monopreparazione chemioterapica di origine naturale, che ostacola il processo di crescita e lo sviluppo di un certo numero di neoplasie. Il principio attivo è la trabektidina (alcaloide tristetraidroisochinolina estratto dall'organismo acquatico marino dell'ascidia).

Ingredienti supplementari: zucchero di canna, diidroortofosfato di potassio, soluzione di acido fosforico 0,1 H, soluzione di idrossido di potassio 0,1M.

Indicazioni Yondelis

Ricorrenza di neoplasie maligne delle ovaie dopo chemioterapia con carboplatino o cisplatino. Yondelis è prescritto in combinazione con doxil.

Liposarcoma e leiomiosarcoma dei tessuti molli con intolleranza a Ifos e preparazioni del gruppo antracicline o in caso di inefficacia. 

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Modulo per il rilascio

Polvere liofilizzata per preparare una soluzione per infusioni endovenose, confezionata in flaconcini di vetro, contenente 1 mg di ingrediente attivo.

Farmacodinamica

Trabectedina inibisce processo di trasferimento onkogeneticheskogo codice deossiribonucleasi ribonucleasi nelle cellule neoplastiche che dà come risultato il processo circolare delle cellule tumorali. Ciò porta ad una normalizzazione della modificazione neoplastica delle cellule e ad un rallentamento della crescita della neoplasia. 

Test in vitro ed in vivo indicano che la trabectedina impedisce la crescita di alcune cellule tumorali di tumori umani, tra cui il sarcoma, melanoma, carcinoma del polmone, tumore maligno della mammella e cancro ovarico.

L'applicazione in combinazione con doxil migliora significativamente l'efficacia dei farmaci. 

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Farmacocinetica

La durata di un'azione notevole di una porzione di trabaktidina iniettata mediante il metodo di infusione continua è commisurata alla quantità somministrata del farmaco (fino a 1,8 mg / m²). I parametri farmacocinetici corrispondono a un modello di distribuzione multicamerale con un'emivita di 175 ore. L'applicazione una volta ogni tre settimane non causa l'accumulo nel plasma sanguigno.

Yondelis è caratterizzato da un volume significativo di distribuzione (più di 5000 litri), che corrisponde a una vasta area di distribuzione nei tessuti periferici. Il farmaco si lega bene all'albumina; a una densità nel plasma sanguigno di 10 e 100 ng / ml, la proteina non legata con le proteine è del 2,23% e 2,72%, rispettivamente.

Il processo del metabolismo è intenso. A densità plasmatica clinicamente significativa, il principio attivo è ossidato, principalmente a causa dell'isoenzima CYP3A4, è possibile che gli enzimi rimanenti della famiglia P450 siano coinvolti nel suo metabolismo. La reazione attiva della seconda fase del metabolismo della trabektidina non è tracciata.

L'escrezione del farmaco avviene principalmente attraverso l'intestino, dieci volte meno escreto dai reni, invariato - meno dell'1%. Il coefficiente di purificazione nel sangue intero è di circa 35 litri all'ora (1/2 del flusso ematico epatico) - quindi, il fegato cattura una quantità moderata del farmaco. Il tasso di purificazione del plasma sanguigno dal 28 al 49%. Non è dovuto al peso del paziente, alla superficie del corpo, alla sua età e al sesso.

I risultati di studi clinici mostrano che la disfunzione renale non ha quasi alcun effetto sull'escrezione di questo farmaco e sui prodotti del suo metabolismo.

La presenza di disfunzione epatica può ridurre il tasso di escrezione di trabektidina con un corrispondente aumento della sua densità nel plasma sanguigno.

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Dosaggio e somministrazione

Preparazione della formulazione

La polvere nella fiala viene riempita con 20 ml di acqua per iniezione e, agitando, scioglie il contenuto. La concentrazione della miscela omogenea risultante è di 50 g / ml, non deve essere torbida, incolore o con una sfumatura marrone giallastra, senza sedimenti. Dopo questo è necessario diluire la miscela.

Se la miscela viene versata nella vena centrale (utilizzando un catetere venoso), viene ulteriormente diluita come segue: riempire la siringa con la capacità richiesta della miscela risultante e forare il tappo di gomma del flacone contagocce e iniettare la miscela. Per ulteriore diluizione Yondelis usa una soluzione salina o isotonica di d-glucosio al 5% con una capacità di almeno 0,5 litri (altre soluzioni non possono diluire questo farmaco).

In caso di impossibilità di infusione nella vena centrale - la miscela viene versata nella periferica. In questo caso, viene utilizzata una diluizione non inferiore a 1 litro di soluzione salina o una soluzione isotonica con glucosio al 5%.

Se viene eseguita una terapia complessa con doxil, prima della procedura descritta, il sistema a goccia deve essere accuratamente risciacquato con una soluzione isotonica di d-glucosio al 5%, poiché i residui doxyl non devono essere miscelati con la soluzione salina.

Prima di posizionare il contagocce, le miscele preparate vengono attentamente ispezionate per garantire che non vi siano sedimenti e scolorimento. La miscela finita può essere conservata per 30 ore a una temperatura dell'aria di 25 ° C (tuttavia, è meglio utilizzarla immediatamente). Dopo oltre 30 ore, la miscela deve essere eliminata.

Yondelis è pienamente compatibile con i materiali polimerici del sistema per infusioni endovenose, nonché con cateteri venosi in titanio.

Dosaggio di Yondelis

Sarcoma del tessuto connettivo - ogni 3 settimane, per via endovenosa per 24 ore, un dosaggio di 1,5 mg per 1 m 2 di superficie corporea.

Tumore ovarico maligno con recidive - Yondelis viene usato insieme al doxilum con un intervallo di tre settimane. Il farmaco viene iniettato per via endovenosa alla dose di 1,1 mg / m² per tre ore dopo l'infusione di doxil (30 mg / m2 per un'ora).

Tutti i pazienti per prevenire lo sviluppo di insufficienza epatica sono glucocorticosteroidi endovenosi preliminari per mezz'ora prima di ogni infusione di Yondelis, è inoltre possibile designare antiemetici. Il dosaggio nomina individualmente il medico curante.

La chemioterapia Jondelis viene eseguita solo con i risultati corretti dei test:

• il numero assoluto di neutrofili (AFN) non è inferiore a 1,5 × 10 3 cellule / μl;
• il numero di piastrine non è inferiore a 100 × 10 cellule / μl;
• il valore di emoglobina non è inferiore a 90 g / l;
• il contenuto di bilirubina diretta non è superiore a 5,1 mkmol / l;
• l'indice di attività delle fosfatasi non supera il valore massimo della norma di 2,5 volte (con una maggiore deviazione di questo parametro, il medico curante può prescrivere ulteriori test);
• l'indice di attività di aminotransferases non supera 2,5 volte il valore massimo della norma;
• il valore dell'albumina non è inferiore a 25 g / l;

Il trattamento complesso viene effettuato a un tasso di pulizia del sangue da creatinina di almeno 60 ml / min e un indice di attività della creatina chinasi, che non supera un massimo di 2,5 volte.

Ripetere l'infusione di questo farmaco è necessario, aderendo alle condizioni di cui sopra. Altrimenti, la chemioterapia viene ritardata fino a tre settimane, fino a quando i risultati delle analisi non si stabilizzano entro i limiti richiesti. Le infusioni di dosaggio sono le stesse, a condizione che non vi sia un'azione indesiderata di Yondelis su altri sistemi dell'organismo III-IVst. Gravità (secondo la classificazione del National Cancer Institute degli Stati Uniti).

Se l'intossicazione non passa più di tre settimane, deve essere analizzata la probabilità di assumere il farmaco.

Correzione del dosaggio durante la chemioterapia

Nel corso di due corsi iniziali di tre settimane del farmaco, l'attività di fosfatasi, creatina chinasi, aminotransferasi e densità di bilirubina deve essere monitorata ogni settimana, e nei seguenti corsi, almeno una volta nell'intervallo tra le infusioni.

Se uno qualsiasi dei seguenti effetti compare in qualsiasi intervallo tra le infusioni, il dosaggio di Yondelis la volta successiva viene ridotto a 1,2 mg / m² - per monoterapia e 0,9 mg / m² - per un complesso:

• agranulocitosi inferiore a 0,5 × 10 10 cellule / ml, che rimane più a lungo di 5 giorni o complicata da un aumento o infezione della temperatura;
• diminuzione del numero di piastrine inferiore a 25 × 10 cellule / μl;
• la densità della bilirubina è superiore alla norma massima;
• l'indice di attività delle fosfatasi che supera il massimo massimo di oltre 2,5 volte (differenziarsi con deviazioni nei cambiamenti patologici nel sistema scheletrico);
• l'indice di attività di aminotransferasi che supera il massimo della norma è più di 2,5 volte e non viene recuperato dopo tre settimane;

Con trattamento complesso (dosaggio del dosoxil ridotto a 25 mg / m²):

• l'indice di attività di aminotransferasi che supera il massimo della norma è più di 5 volte e non recuperato in tre settimane;
• qualsiasi manifestazione indesiderabile di III-IVst. Gravità (es. Insonnia, anoressia, mialgia).

Aumentare il precedente abbassato a causa della dose di intossicazione nei seguenti cicli del farmaco non è raccomandato. Nei casi di intossicazione da farmaci con il suo effetto clinico favorevole simultaneo, il dosaggio è ulteriormente ridotto (monoterapia - fino a 1 mg / m², trattamento complesso - fino a 0,75 mg / m²).

Se è necessario ridurre ulteriormente la dose, deve essere considerata la probabilità di interrompere il farmaco.

Per eliminare l'effetto tossico sulla composizione del sangue, i successivi cicli del farmaco includono fattori stimolanti le colonie.

Nei pazienti anziani con neoplasie di diversa localizzazione e oncogenesi, non ci sono differenze significative negli indici di sicurezza o di efficacia. Il fatto che i pazienti appartengano a gruppi di età diversi non influenza la farmacocinetica e non richiede un cambiamento nel dosaggio.

Trattamento Yondelis di persone con disfunzione epatica non è stato studiato a fondo. Non sono ancora disponibili prescrizioni precise per il dosaggio iniziale di Yondelis per questo gruppo di pazienti, tuttavia, nel loro trattamento è necessario adeguare il dosaggio per eliminare il rischio di epatotossicità.

Yondelis non è raccomandato per i pazienti con disfunzione renale e durante l'infanzia, perché il suo impatto su queste categorie non è stato studiato.

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Utilizzare Yondelis durante la gravidanza

Le donne in gravidanza e in allattamento dovrebbero essere controindicate. Questo farmaco può contribuire alla comparsa di patologie congenite.

Le persone in età fertile nel trattamento di Yondelis devono usare i contraccettivi durante e dopo il trattamento (pazienti di sesso femminile - tre mesi, maschio - 5 mesi).

Le donne incinte, il paziente è obbligato a informare immediatamente il medico curante.

Controindicazioni

Sensibilizzazione agli ingredienti di Yondelis, un processo infettivo intensivo.

Con cautela nei casi di disfunzione epatica e / o renale, un aumento dell'indice di creatinchinasi, disfunzione del midollo osseo.

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Effetti collaterali Yondelis

Altamente probabile - agranulocitosi, nausea, vomito, aumento dell'attività di aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi, anemia, debolezza, diminuzione della conta piastrinica, una completa mancanza di appetito, diarrea.

Occasionalmente, lo sviluppo di effetti collaterali ha portato alla morte dei pazienti - con monoterapia di Yondelis (1,9% dei casi), con terapia complessa (0,9%). L'esito letale di solito deriva da una combinazione di effetti indesiderati del farmaco, incl. Una brusca diminuzione di eritrociti, leucociti, piastrine, agranulocitosi febbrile (talvolta con setticemia), disfunzione epatica, renale o multiorgano e necrosi muscolare.

Segue un elenco di effetti collaterali attribuiti al probabile in relazione all'uso di questo farmaco e osservato almeno l'1% dei casi.

Per confrontare la frequenza degli effetti collaterali:

• alta probabilità (molto spesso) - almeno 0,1%,
• spesso (spesso) - almeno dallo 0,01 allo 0,1%,
• raramente - almeno dallo 0,001% allo 0,01%.

Deviazioni dalla norma degli indici dei test di laboratorio: una grande percentuale di casi di aumento dell'attività della creatinina fosfochinasi sierica (III-IV, 4%), aumento della densità della creatinina, diminuzione della densità di albumina; molto spesso - perdita di peso; in circa un quarto dei casi, il livello di creatina chinasi aumenta in diversi gradi, meno dell'1% di essi - in combinazione con necrosi muscolare.

Deviazioni dalla norma delle funzioni dell'ematopoiesi: un'alta probabilità di agranulocitosi, una diminuzione del numero di piastrine, eritrociti, leucociti, anemia; spesso - agranulocitosi febbrile.

Agranulotsitoz il più spesso manifesta l'ubriachezza hematologic, questo sintomo del III e IV secolo. è stato rintracciato nel 19% e nell'8% dei corsi Yondelis, rispettivamente. L'agranulocitosi era reversibile, con febbre piccola o nulla e / o endemia.

La diminuzione del numero di piastrine è stata rilevata nel 3% e meno dell'1% dei cicli, rispettivamente. Manifestazioni di emorragia, che sono sorte a causa di questo, erano inferiori all'1% dei pazienti con terapia solo da Yondelis.

Riduzione di emoglobina - con terapia solo Yondelis e in un complesso rispettivamente nel 93% e nel 94% dei pazienti. Questo sintomo di III e IV st. è stato rintracciato nel 3% e 1% dei corsi, rispettivamente.

Deviazioni dalle normali funzioni dell'apparato digerente: nausea alta probabilità (III-IV St.- 6%), vomito (III-IV St.- 6,5%), stipsi -; (III-IV Art meno dell'1%). Spesso - diarrea (III-IV st. - meno dell'1%), stomatite (III-IV st. - meno dell'1%), dolore addominale ed epigastrico, indigestione.

Anormali funzioni del sistema epatobiliare: un'alta probabilità di elevare il livello di bilirubina (. III v - 1%), aumento dell'attività alanina aminotransferasi (III v - 38%, IV v - 3% ..), aspartato aminotransferasi (III St.- 44%, IV 7%), deviazione dalla norma di fosfatasi alcalina e gamma-glutamiltransferasi.

L'indice della bilirubina è salito al massimo in circa una settimana, un'altra settimana è stata sufficiente per normalizzarlo. Parte delle indesiderabili conseguenze sotto forma di ittero, aumento del fegato e dolore nella sua area, nonché parte del defunto dovuta a violazioni dell'attività epatica dei pazienti, non ha superato l'1%.

Aumento temporale dell'intensità di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi III st. è stato trovato nel 12% e nel 20% dei corsi, e IV nell'1% e 2% nei corsi, rispettivamente. Il mezzo periodo di raggiungimento dell'indice più alto era di cinque giorni. Nella maggior parte dei casi, l'indice di attività di questi enzimi è diminuito di circa due settimane fino a Ist. O fino alla norma, in meno del 2% dei cicli - il processo di normalizzazione ha leggermente superato le tre settimane. Un aumento del numero di infusioni nel paziente ha contribuito a una tendenza verso la normalizzazione dell'attività enzimatica.

Deviazioni dalla norma delle funzioni del sistema nervoso: una maggiore probabilità di mal di testa; spesso - polineuropatia sensoriale, parrerexia, vertigini, parestesia, insonnia.

Deviazioni dalla norma delle funzioni del sistema cardiovascolare: alta probabilità di ipotensione, maree.

Deviazioni dalla norma delle funzioni dell'apparato respiratorio: alta probabilità di dispnea (III-IV st. - 2%), tosse.

Deviazioni dalla norma delle funzioni della pelle: alta probabilità di perdita di capelli (con monoterapia - 3%).

Deviazioni dalla norma delle funzioni dell'apparato muscolo-scheletrico: dolore frequente nella regione lombare, nonché articolare e muscolare.

Deviazioni dalla norma delle funzioni metaboliche: alta probabilità di mancanza di appetito (III-IV st. - meno dell'1%); spesso disidratazione, una diminuzione del contenuto di potassio nel sangue.

Altri effetti collaterali: alta probabilità di debolezza (grado III-IV - 9%), aumento della fatica (grado III-IV - 1%); spesso - l'aggiunta di infezioni secondarie, febbre, edema periferico, reazioni locali alla somministrazione di trabektidina.

Secondo i risultati degli studi post-registrazione, ci sono stati pochi episodi di assunzione del farmaco nel tessuto con la loro necroticization e la necessità di rimozione chirurgica di questi siti di tessuto.

Occasionalmente, c'era una manifestazione di disfunzione epatica acuta (compresi casi letali) in pazienti sullo sfondo di una severa clinica di accompagnamento con infusioni di trabecadina.

Fattori di rischio, che potrebbero contribuire al marcato aumento delle proprietà tossiche della trabectidina, annotate in queste situazioni:

• il dosaggio del farmaco non ha soddisfatto il raccomandato;
• è probabile la reazione con biomi competitivi dell'isoenzima CYP3A4 o dei suoi inibitori;
• Non c'era una terapia profilattica (desametasone).

Overdose

Informazioni sugli effetti delle dosi di Yondelis, eccedente raccomandato, magro. I sintomi principali che ci si aspetta da questo sono effetti tossici sul tratto digestivo e sul fegato, così come la soppressione del midollo osseo.

Perché ad oggi non viene rilevato un antidoto specifico per questo farmaco, in caso di superamento della dose raccomandata, è necessario monitorare regolarmente il benessere del paziente e, se necessario, fornire assistenza sintomatica.

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Interazioni con altri farmaci

L'assegnazione insieme ai farmaci che inattivano l'isoforma del citocromo 450 CYP3A4 (il principale catalizzatore del processo di metabolismo di Yondelis) può rallentare l'escrezione del principio attivo del farmaco e aumentarne la concentrazione nel sangue. Se l'uso simultaneo di Yondelis con aprepitant, fluconazolo, ritonavir, ketoconazolo e claritromicina, ecc. È causato da necessità, allora è necessario monitorare regolarmente le manifestazioni di tossicità.

Studi di farmacocinetica suggeriscono che l'accumulo di trabaktidina aumenta nel caso di uso combinato con desametasone (del 19%).

La co-somministrazione con rifampicina, fenobarbitale, preparati contenenti Erba di San Giovanni, inducendo l'isoforma del citocromo 450 CYP3A4, aumenta il tasso di purificazione della trabektidina.

L'amministrazione, insieme ai farmaci che opprimono la proteina di resistenza multipla, ad esempio la ciclosporina, influenza la distribuzione e / o l'escrezione di trabektidina (pertanto, queste combinazioni devono essere usate con cautela).

 Il principio attivo di Jondelis in condizioni di laboratorio non ha mostrato proprietà attivanti o ritardanti rispetto alle isoforme di base del citocromo P450.

Durante lo studio, i parametri farmacocinetici del plasma sanguigno con Doxil (30 mg / m²) in concomitanza con Yondelis (1,1 mg / m²) erano simili a quelli della monoterapia Doxil.

La co-somministrazione con fenitoina non è indicata, poiché può portare ad un aumento delle convulsioni.

L'uso congiunto con vaccini vivi attenuati non è mostrato.

Durante il trattamento, non dovresti bere alcolici, tk. L'intossicazione epatica è aumentata. 

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Condizioni di archiviazione

Tenere in conformità con il regime di temperatura di 2-8 ° C. Tenere lontano dalla portata dei bambini. 

Data di scadenza

Non più di 3 anni.