Barbiturici

I barbiturici sono derivati dell'acido barbiturico. Fin dalla loro nascita e implementazione in pratica nel 1903, sono stati ampiamente utilizzati in tutto il mondo come sonniferi e anticonvulsivi. Nella pratica di anestesiologia, vengono utilizzati più a lungo di tutti gli altri anestetici per via endovenosa.

Negli ultimi anni hanno lasciato il passo ai mezzi ipnotici dominanti, che hanno richiesto diversi decenni. Attualmente, l'elenco dei barbiturici utilizzati per l'anestesia è limitato al sodio tiopentale, methohexital e hexobarbital. Il sodio tiopentale dal 1934 all'introduzione del propofol nel 1989 era uno standard ipnotico per l'induzione dell'anestesia. Come mezzo di premedicazione si può usare il fenobarbital (vedere Sezione III), che viene somministrato per via orale.

La classificazione dei barbiturici per la durata dell'azione non è completamente corretta, poiché anche dopo aver usato LS di azione ultracorta la sua concentrazione plasmatica residua e gli effetti durano diverse ore. Inoltre, la durata dell'azione varia significativamente con il metodo di somministrazione dell'infusione. Pertanto, la divisione dei barbiturici è giustificata solo dalla natura della sostituzione chimica degli atomi di carbonio nell'acido barbiturico. Gli oxibarbiturici (esobarbital, methohexital, fenobarbital, pentobarbital, secobarbital) trattengono l'atomo di ossigeno nella posizione dell'atomo di 2 atomi di carbonio. In tiobarbiturici (tiopentale sodico, tiamilico) questo atomo è sostituito da un atomo di zolfo.

L'effetto e l'attività dei barbiturici dipendono in gran parte dalla loro struttura. Ad esempio, il grado di ramificazione delle posizioni delle 2 e 5 atomi di carbonio nell'anello barbiturico determina la forza e la durata dell'effetto ipnotico. Ecco perché il thiamylal e il secobarbital sono più potenti del sodio tiopentale e durano più a lungo. Sostituzione atomo 2a carbonio da un atomo di zolfo (solforazione) aumenta l'liposolubili e, quindi, rende forti ipnotici barbiturici con esordio rapido e breve durata d'azione (sodio tiopentale). Il gruppo metilico all'atomo di azoto determina la breve durata d'azione del farmaco (metohexital), ma causa una maggiore probabilità di reazioni di eccitazione. La presenza di un gruppo fenilico nella posizione dell'atomo 5-esimo aumenta l'attività anticonvulsivante (fenobarbital).

La maggior parte dei barbiturici hanno stereoisomeri a causa della rotazione attorno al 5 ° atomo di carbonio. Allo stesso capacità di penetrare nel SNC e farmacocinetica simile 1-isomeri di sodio tiopentale, tiamilala, pentobarbital e secobarbital circa 2 volte più forte d-isomero. Methohexital ha 4 stereoisomeri. L'isomero beta-1 è 4-5 volte più forte dell'isomero a-1. Ma l'isomero beta determina un'attività motoria eccessiva. Pertanto, tutti i barbiturici sono disponibili sotto forma di miscele racemiche.

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Barbiturici: un posto in terapia

Attualmente, i barbiturici sono utilizzati principalmente per indurre l'anestesia. Di solito, esobarbital e methoheital sono amministrati nella forma di soluzione del 1% e sodio thiopental - soluzione del 1-2.5%. La perdita di coscienza da parte dei segni clinici ed EEG non riflette la profondità dell'anestesia e può essere accompagnata da iperreflessia. Pertanto, l'esecuzione di manipolazioni traumatiche, compresa l'intubazione della trachea, dovrebbe essere eseguita con l'uso aggiuntivo di altri farmaci (oppioidi). Il vantaggio di methoheital è un recupero più rapido della coscienza dopo la sua introduzione, che è importante per le condizioni ambulatoriali. Ma più spesso del sodio tiopenico, causa mioclono, singhiozzo e altri segni di eccitazione.

Come componente per mantenere l'anestesia, i barbiturici ora sono usati raramente. Questo è determinato dalla presenza di effetti collaterali e farmacocinetica inappropriata. Possono essere usati come un monoanestetico in cardioversione e terapia elettroconvulsivante. Con l'avvento del DB, l'uso dei barbiturici come mezzo di premedicazione era fortemente limitato.

Nell'unità di terapia intensiva (ICU), i barbiturici sono usati per prevenire e arrestare le convulsioni, per ridurre l'ICP nei pazienti neurochirurgici e meno spesso come sedativi. L'uso di barbiturici per raggiungere la sedazione non è giustificato in condizioni di dolore. In alcuni casi, i barbiturici sono usati per arrestare l'agitazione psicomotoria.

In esperimenti su animali hanno trovato che alte dosi di barbiturici portano ad una riduzione della pressione arteriosa media, MC e PM02 methohexital ha un effetto minimo sul metabolismo e vasocostrizione di sodio tiopentale, e funziona anche più brevemente. Quando si crea un'occlusione dell'arteria cerebrale, i barbiturici riducono l'area dell'infarto, ma non traggono beneficio dall'ictus o dall'arresto cardiaco.

Nell'uomo, il sodio tiopentale alla dose di 30-40 mg / kg di peso corporeo forniva protezione nelle operazioni della valvola cardiaca in condizioni di circolazione artificiale normotermica (IC). Il sodio tiopentale protegge le aree del cervello debolmente perfuse nei pazienti con un aumento di ICP in presenza di endoarterectomia carotidea e aneurisma dell'aorta toracica. Ma tali alte dosi di barbiturici causano un'ipotensione sistemica pronunciata, richiedono un supporto più inotropico e sono accompagnate da un lungo periodo di risveglio.

La capacità dei barbiturici di migliorare la sopravvivenza del cervello dopo ischemia generale e ipossia a causa di traumi cranici o arresto circolatorio non è confermata.

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Meccanismo d'azione ed effetti farmacologici

Il meccanismo di soppressione del farmaco del SNC per l'anestesia endovenosa non è completamente chiaro. Secondo i concetti moderni, non esiste un meccanismo universale per tutti gli anestetici generali. La teoria dei canali ionici e dei neurotrasmettitori ha sostituito le teorie lipidiche e proteiche. Come sapete, il funzionamento del sistema nervoso centrale si verifica in un equilibrio di sistemi che attivano e inibiscono la conduzione degli impulsi nervosi. Il principale neurotrasmettitore inibitorio nel sistema nervoso centrale dei mammiferi è il GABA. Il luogo principale della sua azione è il recettore GABA, che è un complesso glicoproteico etero-oligomerico, costituito da almeno 5 siti, uniti attorno ai cosiddetti canali del cloro. Attivazione dei recettori GABA porta ad un aumento del flusso di ioni cloro nelle reazioni di iperpolarizzazione e riduzione della membrana cellulare ai neurotrasmettitori postsinaptico eccitatorio neuroni. Oltre al complesso recettore GABA contiene benzodiazepina, barbiturici, steroidi, picrotossina e altri siti di legame. In / in anestetici possono interagire in modo diverso con diversi siti del complesso recettore GABA.

I barbiturici, in primo luogo, riducono il tasso di dissociazione del GABA dal recettore attivato, prolungando in tal modo l'apertura del canale ionico. In secondo luogo, in molte grandi concentrazioni, imitano il GABA anche in sua assenza, attivano direttamente i canali del cloro. A differenza del database, i barbiturici non sono così selettivi nella loro azione, possono sopprimere l'attività dei neurotrasmettitori eccitatori, incl. Al di fuori delle sinapsi. Questo può spiegare la loro capacità di causare uno stadio chirurgico di anestesia. Essi inibiscono selettivamente gli impulsi nei gangli del sistema nervoso simpatico, che, per esempio, è accompagnato da una diminuzione della pressione sanguigna.

L'effetto dei barbiturici sul sistema nervoso centrale

I barbiturici hanno un sedativo dose-dipendente, ipnotico e anche un effetto anticonvulsivante.

A seconda del dosaggio, i barbiturici causano sedazione, sonno e in caso di sovradosaggio - stadio chirurgico dell'anestesia ea chi. In vari barbiturici, la gravità degli effetti sedativi-ipnotici e anticonvulsivanti non è la stessa. In base al potere relativo dell'effetto sul sistema nervoso centrale e sul sistema nervoso vago, sono disposti nel seguente ordine: metoesitale> tiamilico> sodio tiopentale> esobarbital. E in dosi equivalenti il meteohexital è circa 2,5 volte più forte del tiopentale sodico e il suo effetto è 2 volte più breve. L'effetto dei barbiturici rimanenti è meno grave.

In dosi sub-anestetiche di barbiturici può provocare una maggiore sensibilità al dolore - iperalgesia, che è accompagnata da lacrimazione, tachipnea, tachicardia, ipertensione, agitazione. Su questa base, i barbiturici sono stati addirittura considerati anti-analgesici, il che non è stato confermato in futuro.

Proprietà anticonvulsivanti di barbiturici dovuto principalmente all'attivazione di GABA postsinaptico, un cambiamento nella conduttività della membrana di ioni cloruro e antagonismo glutaminerge e eccitazione colinergica. Inoltre, è possibile il blocco presinaptico dell'ingresso di ioni calcio nelle terminazioni nervose e una diminuzione del rilascio del trasmettitore. I barbiturici hanno un effetto diverso sull'attività convulsiva. Quindi, il sodio tiopentale e il fenobarbital sono in grado di arrestare rapidamente le crisi quando altri farmaci sono inefficaci. Methohexital può causare convulsioni se usato in dosi elevate e infusione prolungata.

Cambiamenti elettroencefalografici indotte da barbiturici, a seconda del loro dosaggio e Fase differiscono dalla bassa attività veloce tensione dopo somministrazione di dosi basse, misto, alta ampiezza e bassa frequenza 5 e 9 onde nelle eruzioni cavità per anestesia e EEG piatto soppressione. L'immagine dopo la perdita di coscienza è come un sogno fisiologico. Ma anche con una simile immagine dell'EEG, l'intensa stimolazione del dolore può causare il risveglio.

L'effetto dei barbiturici sui potenziali evocati ha caratteristiche. C'è un cambiamento dose-dipendente nei potenziali evocati somatosensoriali (SSVP) e potenziali evocati uditivi (SVP) del cervello. Ma anche quando l'EEG isoelettrico viene raggiunto sullo sfondo dell'introduzione di sodio tiopentale, i componenti SSEP sono disponibili per la registrazione. Il sodio tiopentale riduce l'ampiezza dei potenziali motori evocati (MAP) in misura maggiore rispetto al metohexital. L'indice bispettrale (BIS) è un buon criterio per l'effetto ipnotico dei barbiturici.

I barbiturici sono considerati farmaci che forniscono protezione per il cervello. In particolare, il fenobarbital e il sodio tiopentale sopprimono i cambiamenti elettrofisiologici, biochimici e morfologici derivanti dall'ischemia, migliorando il recupero delle cellule piramidali del cervello. Tale protezione può essere dovuta a un numero di effetti neuroprotettivi e mediati diretti:

• riduzione del metabolismo cerebrale in aree ad alta attività cerebrale;
• soppressione di eccitazione mediante inattivazione di ossido nitrico (NO), l'attività di sequestro indebolimento glutammato (durante ischemia attraverso canali cationici recettori del glutammato di K + neuronale fuori e includono Na + e Ca2 +, provocando uno sbilanciamento del potenziale di membrana neuronale);
• vasocostrizione di aree sane del cervello e bypass del sangue nelle aree colpite;
• diminuzione della pressione intracranica;
• aumento della pressione di perfusione cerebrale (CPD);
• stabilizzazione delle membrane liposomiali;
• una diminuzione della produzione di radicali liberi.

Tuttavia, va ricordato che alte dosi di barbiturici, insieme al loro effetto emodinamico negativo, aumentano l'immunosoppressione, che può limitare la loro efficacia clinica. Sodio tiopentale può essere utile per pazienti neurochirurgiche con aumentata pressione intracranica (MK e riduce il consumo di ossigeno da parte del cervello - PM02), con occlusione di vasi intracranici, cioè con ischemia focale.

L'effetto dei barbiturici sul sistema cardiovascolare

Gli effetti cardiovascolari dei farmaci sono determinati dal metodo di somministrazione e con l'iniezione endovenosa dipendono dalla dose utilizzata, nonché dal volume iniziale di sangue circolante (BCC), dallo stato del sistema nervoso cardiovascolare e autonomo. Nei pazienti normovolemici, dopo l'introduzione di una dose di induzione, vi è una diminuzione transitoria della pressione arteriosa del 10-20% con un aumento compensatorio della frequenza cardiaca di 15-20 / min. La causa principale è la venodilatazione periferica, che è il risultato della depressione del centro vasomotorio del midollo allungato e una diminuzione della stimolazione simpatica dal sistema nervoso centrale. La dilatazione dei vasi capacitivi, riducendo il ritorno venoso provoca una riduzione della gittata cardiaca (CB) e della pressione sanguigna. Contrattilità miocardica è ridotta in misura minore rispetto a quando si usano anestetici inalatori, ma maggiore rispetto a quando si utilizzano altri I / anestetici. Possibili meccanismi sono l'effetto sulla corrente di membrana eccessiva del calcio e la cattura di ossido nitrico. Il baroriflesso cambia in modo insignificante e la frequenza cardiaca aumenta a causa dell'ipotensione in modo più significativo quando viene utilizzato il methohexital rispetto al sodio tiopentale. Un aumento della frequenza cardiaca porta ad un aumento del consumo di ossigeno da parte del miocardio. OPSS di solito non cambia. In assenza di ipossiemia e ipercarbia, non si osservano disturbi del ritmo. Dosi più elevate hanno un effetto diretto sul miocardio. La sensibilità del miocardio alle catecolamine diminuisce. In rari casi, può verificarsi un arresto cardiaco.

I barbiturici restringono i vasi del cervello, riducendo MC e ICP. La pressione arteriosa diminuisce meno della pressione intracranica, quindi la perfusione cerebrale non cambia in modo significativo (la CPD di solito aumenta anche). Questo è estremamente importante per i pazienti con ICP elevata.

Il grado di PM02 dipende anche dalla dose e riflette una diminuzione del fabbisogno neuronale, ma non metabolico, dell'ossigeno. Concentrazioni di lattato, piruvato, fosfocreatina, adenosina trifosfato (ATP), glucosio non cambiano significativamente. Una vera riduzione dei bisogni metabolici del cervello in ossigeno si ottiene solo creando ipotermia.

Dopo l'introduzione di barbiturici durante l'induzione, la pressione intraoculare diminuisce di circa il 40%. Questo rende il loro uso sicuro per tutti gli interventi oftalmici. L'uso di suxamethonium restituisce la pressione intraoculare al livello di base o addirittura lo supera.

I barbiturici riducono il metabolismo basale, provocando una perdita di calore dovuta alla vasodilatazione. Una diminuzione della temperatura corporea e una violazione della termoregolazione possono essere accompagnate da un tremore post-operatorio.

Effetto dei barbiturici sull'apparato respiratorio

Gli effetti delle droghe dipendono dalla dose, dalla velocità di somministrazione e dalla qualità della premedicazione. Come altri anestetici, i barbiturici causano una diminuzione della sensibilità del centro respiratorio a stimolanti naturali della sua attività - CO2 e O2. Come risultato di questa depressione centrale, la profondità e la frequenza della respirazione (BH) diminuiscono fino all'apnea. La normalizzazione dei parametri di ventilazione si verifica più rapidamente rispetto al recupero della risposta del centro respiratorio all'ipercapnia e all'ipossiemia. La tosse, l'ictus e il mioclono complicano la ventilazione polmonare.

Il pronunciato effetto vagotonico dei barbiturici in un numero di casi può causare l'ipersecrezione di muco. Laringospasmo e broncospasmo sono possibili. Di solito, queste complicanze si verificano quando una via aerea (tubo intubazione, maschera laringea) viene stabilita su uno sfondo di anestesia superficiale. Va notato che quando i barbiturici vengono indotti, i riflessi laringei sono soppressi in misura minore rispetto alla somministrazione di dosi equivalenti di propofol. I barbiturici sopprimono il meccanismo protettivo della pulizia mucociliare dell'albero tracheobronchiale (TBD).

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Effetti sul tratto gastrointestinale, fegato e reni

L'induzione dell'anestesia con barbiturici non ha un effetto significativo sulla funzione del fegato e del tratto gastrointestinale dei pazienti sani. Barbiturici, aumentando l'attività del nervo vago, aumentano la secrezione di saliva e muco nel tratto digestivo. Il Heckobarbital sopprime l'attività motoria dell'intestino. Se usato a stomaco vuoto, si verificano raramente nausea e vomito.

Come risultato dell'abbassamento della pressione arteriosa sistemica, i barbiturici possono ridurre il flusso sanguigno renale, la filtrazione glomerulare e la secrezione tubulare. Un'adeguata terapia per infusione e la correzione dell'ipotensione prevengono effetti clinicamente significativi dei barbiturici sui reni.

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Effetto sulla risposta endocrina

Il sodio tiopentale riduce la concentrazione di cortisolo nel plasma. Tuttavia, a differenza di etomidata, questo non impedisce la stimolazione adrenocorticale a causa dello stress operativo. Una maggiore sensibilità al sodio tiopentale viene rilevata dai pazienti con mixedema.

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Effetto sulla trasmissione neuromuscolare

I barbiturici non influenzano la giunzione neuromuscolare e non provocano il rilassamento muscolare. In alte dosi, riducono la sensibilità della membrana sinaptica della sinapsi neuromuscolare all'azione dell'acetilcolina e riducono il tono della muscolatura scheletrica.

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Tolleranza

I barbiturici possono indurre enzimi epatici microsomali coinvolti nel loro stesso metabolismo. Tale autoinduzione è un possibile meccanismo per lo sviluppo della tolleranza nei loro confronti. Ma la tolleranza acuta ai barbiturici supera nel tempo lo sviluppo dell'induzione degli enzimi. La tolleranza, espressa nella misura massima, porta ad un aumento di sei volte del bisogno di droghe. La tolleranza all'effetto sedativo dei barbiturici si sviluppa più rapidamente e più pronunciato rispetto all'anticonvulsivo.

La tolleranza crociata ai farmaci sedativi-ipnotici non è esclusa. Questo dovrebbe essere preso in considerazione in relazione ai noti abusi urbani di questi farmaci e alla prevalenza dell'abuso di polydrug.

Farmacocinetica

Come acidi deboli, i barbiturici vengono assorbiti molto rapidamente nello stomaco e nell'intestino tenue. In questo caso, i sali di sodio vengono assorbiti più velocemente degli acidi liberi come barbitolo e fenobarbital.

Barbamyl, hexobarbital, methohexital e thiopental sodium possono essere somministrati per via intramuscolare. Barbital viene anche somministrato per via rettale sotto forma di clisteri (preferibilmente nei bambini). Methohexital, tiopental sodico ed esobarbitale possono anche essere somministrati per via rettale sotto forma di una soluzione al 5%; l'azione è più lenta.

La via principale di amministrazione di barbiturici è IV. La velocità e la completezza della penetrazione del farmaco attraverso la barriera emato-encefalica (GEB) sono determinate dalle loro caratteristiche fisico-chimiche. La LS con una dimensione molecolare più piccola, una maggiore solubilità dei grassi e un minore grado di connessione con le proteine plasmatiche hanno un potere penetrante maggiore.

La liposolubilità dei barbiturici è determinata quasi interamente dalla liposolubilità della parte non ionizzata (non dissociata) del farmaco. Il grado di dissociazione dipende dalla loro capacità di formare ioni nel mezzo acquoso e sul pH di questo mezzo. I barbiturici sono acidi deboli con una costante di dissociazione (pKa) leggermente superiore a 7. Ciò significa che a valori fisiologici del pH del sangue, circa la metà del farmaco si trova nello stato non ionizzato. Con l'acidosi, la capacità degli acidi deboli di dissociare diminuisce, il che significa un aumento della forma non ionizzata del farmaco, vale a dire la forma in cui il farmaco può penetrare attraverso il BBB e fornire un effetto anestetico. Tuttavia, non tutti i farmaci non ionizzati entrano nel sistema nervoso centrale. Una parte di esso si lega alle proteine plasmatiche, questo complesso, a causa delle sue grandi dimensioni, perde la sua capacità di passare attraverso le barriere tissutali. Pertanto, una diminuzione della dissociazione e un simultaneo aumento del legame alle proteine plasmatiche sono processi controproducenti.

A causa della presenza di un atomo di zolfo, i tiobarbiturici si legano più fortemente alle proteine rispetto agli oxybarbiturici. Condizioni che portano a una diminuzione del legame dei farmaci alle proteine (con cirrosi epatica, uremia, nei neonati), possono causare una maggiore sensibilità ai barbiturici.

La distribuzione dei barbiturici è determinata dalla loro liposolubilità e dal flusso sanguigno nei tessuti. I tiobarbiturici e il metoheital si dissolvono facilmente nei grassi, quindi il loro effetto sul sistema nervoso centrale inizia molto rapidamente - circa un ciclo di circolazione dell'avambraccio-cervello. Entro un breve periodo di tempo è controbilanciata dalla concentrazione di farmaco nel sangue e nel cervello, e quindi sottoposti a ulteriore ridistribuzione intensiva per altri tessuti (Vdss - volume di distribuzione allo stato stazionario), che determina la riduzione della concentrazione dei farmaci nel sistema nervoso centrale e rapida cessazione dell'effetto dopo un singolo bolo. A causa del fatto che l'apporto di sangue al cervello è ridotto ipovolemia non è duro come muscolo e del tessuto adiposo, la concentrazione di barbiturici nella camera centrale (plasma, cervello) è aumentata, che definisce un ampio grado di depressione cerebrale e cardiovascolare.

Il sodio tiopentale e altri barbiturici si accumulano bene nel tessuto adiposo, ma questo processo si sviluppa lentamente a causa della scarsa perfusione del tessuto adiposo. Con iniezioni ripetute o infusione prolungata, i tessuti muscolari e grassi sono in gran parte saturi di droghe e il loro ritorno nel sangue viene ritardato. La fine del farmaco diventa dipendente dal lento assorbimento della LS del tessuto grasso e dalla sua clearance. Ciò porta ad un aumento significativo dell'emivita, vale a dire tempo necessario per ridurre della metà la concentrazione plasmatica dei farmaci. La presenza di grandi depositi di grasso contribuisce al prolungamento dell'effetto dei barbiturici.

A causa del fatto che i barbiturici sono acidi deboli, l'acidosi aumenterà la loro frazione non ionizzata, che è più liposolubile di quella ionizzata e quindi penetra più rapidamente nell'IVA. Così, l'acidosi aumenta e l'alcalosi riduce la gravità dell'effetto dei barbiturici. Ma i cambiamenti respiratori nel pH del sangue, a differenza di quelli metabolici, non sono accompagnati da cambiamenti così significativi nel grado di ionizzazione e nella capacità dei farmaci di penetrare nel BBB.

Il metabolismo degli oxybarbiturati si verifica solo nel reticolo endoplasmatico degli epatociti, e i tiobarbiturici sono metabolizzati in una certa misura fuori dal fegato (probabilmente nei reni, nel SNC). I barbiturici subiscono l'ossidazione delle catene laterali nella posizione dell'atomo di carbonio del 5 °. Gli alcoli, gli acidi e i chetoni formati sono, di norma, inattivi. L'ossidazione procede molto più lentamente della ridistribuzione nei tessuti.

Ossidando la catena laterale in C5, desolforando la posizione C2 e idrolizzando l'anello barbiturico, il sodio tiopentale viene metabolizzato in derivati acido carbossilico idrossitopentale e instabile. Quando si usano dosi elevate, la desolforazione può procedere fino alla formazione di pentobarbital. Il tasso metabolico di sodio tiopentale dopo una singola iniezione è del 12-16% all'ora.

Methohexital è metabolizzato dalla demetilazione e dall'ossidazione. Si decompone più velocemente del tiopentale di sodio a causa della sua minore solubilità del grasso e maggiore disponibilità per il metabolismo. Nell'ossidazione della catena laterale si forma un idrometohexital inattivo. Legame proteico di entrambi i farmaci piuttosto significativo ma il passaggio di sodio tiopentale meno perché estrazione meno epatica. A causa del fatto che T1 / 2p direttamente proporzionale alla distribuzione del volume e inversamente proporzionale alla clearance, la differenza di T1 / 2 (3 tra sodio tiopentale e metogeksitalom relativi alla velocità di eliminazione. Nonostante la differenza triplice il passaggio, una chiusura fattore di dose maggiore effetto di induzione di ciascuno degli PM è il processo di redistribuzione. Dopo 30 min dopo la somministrazione nel cervello è inferiore al 10% di barbiturici. Dopo che si verifica a circa 15 minuti di equilibrio le loro concentrazioni nel muscolo, dopo 30 minuti il contenuto del tessuto adiposo con continua è in aumento, raggiungendo un massimo dopo 2,5 ore. Funzioni psicomotorie completo recupero determinato dal tasso di metabolismo e si verifica più rapidamente dopo la somministrazione di methohexital di sodio tiopentale. Inoltre, il methohexital clearance epatica, tiopentale rispetto al sodio, è più dipendente flusso arteriosa sistemica ed epatica. La farmacocinetica di hexobarbital è simile a quella del sodio tiopentale.

La clearance epatica dei barbiturici può essere influenzata da violazioni della funzionalità epatica a causa di malattie o età, soppressione dell'attività degli enzimi microsomiali, ma non del flusso ematico epatico. L'induzione di enzimi microsomiali sotto l'influenza di fattori esterni, ad esempio nei fumatori, nei residenti di grandi città, può portare a un aumento del fabbisogno di barbiturici.

I barbiturici (eccetto il fenobarbital) vengono rilasciati invariati in piccole quantità (non più dell'1%). I glucuronidi idrosolubili dei metaboliti sono escreti principalmente dai reni mediante filtrazione glomerulare. Pertanto, la disfunzione renale non influisce in modo significativo sull'eliminazione dei barbiturici. Nonostante il volume di distribuzione non cambi con l'età, il tasso di transizione del sodio tiopentale dal settore centrale a quello periferico negli anziani e negli anziani è rallentato (di circa il 30%) rispetto agli adulti più giovani. Questo rallentamento della clearance intersettoriale crea una grande concentrazione di farmaci nel plasma e nel cervello, fornendo un effetto anestetico più pronunciato negli anziani.

La concentrazione di barbiturici nel plasma, necessaria per spegnere la coscienza, non cambia con l'età. Nei bambini, il legame con le proteine e la distribuzione del volume di sodio tiopentale non differiscono da quelli degli adulti, ma T1 / 2 è più breve a causa della clearance epatica più rapida. Pertanto, il ripristino della coscienza nei neonati e nei bambini è più veloce. Durante la gravidanza, T1 / 2 aumenta a causa del miglior legame alle proteine. T1 / 2 è prolungato nei pazienti obesi a causa di una maggiore distribuzione dell'accumulo di grasso in eccesso.

Controindicazioni

I barbiturici sono controindicati per intolleranza individuale, con malattie organiche del fegato e dei reni, accompagnate da grave insufficienza, con porfiria familiare (anche latente). Non possono essere usati per shock, collasso, grave insufficienza circolatoria.

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Dipendenza da barbiturici e sindrome da astinenza

L'uso a lungo termine di qualsiasi farmaco sedativo-ipnotico può causare dipendenza fisica. La gravità della sindrome dipenderà dalla dose utilizzata e dal tasso di eliminazione di un particolare farmaco.

La dipendenza fisica dai barbiturici è strettamente correlata alla tolleranza nei loro confronti.

Il ritiro dei barbiturici assomiglia all'alcol (ansia, tremore, spasmi muscolari, nausea, vomito, ecc.). In questo caso, i crampi sono una manifestazione piuttosto tardiva. Indebolire i sintomi da astinenza può essere la nomina di barbiturici a breve durata d'azione, clonidina, propranololo. La gravità della sindrome da astinenza dipende dal tasso di eliminazione. Pertanto, i barbiturici con una lenta eliminazione avranno un quadro clinico ritardato e lieve della sindrome da astinenza. Tuttavia, una brusca interruzione anche di piccole dosi di fenobarbital nel trattamento dell'epilessia può portare a maggiori convulsioni.

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Tolleranza ed effetti collaterali

I barbiturici sono generalmente ben tollerati. Il verificarsi di effetti collaterali e tossicità dei barbiturici è dovuto principalmente al loro sovradosaggio e all'introduzione di soluzioni concentrate. Gli effetti collaterali più comuni dei barbiturici sono la depressione dose-dipendente della circolazione sanguigna e della respirazione e l'eccitazione iniziale del SNC durante l'induzione è un effetto paradossale. Meno dolore si osserva quando si verificano reazioni iniettate e anafilattiche.

L'effetto paradossale dei barbiturici si sviluppa quando gli effetti inibitori del sistema nervoso centrale sono soppressi e si manifesta con lieve ipertensione sotto forma di ipertensione muscolare, tremore o spasmi, così come tosse e singhiozzo. La gravità di questi sintomi è più elevata nel methohexital che nel sodio tiopentale, specialmente se la dose del primo supera 1,5 mg / kg. L'eccitazione viene rimossa dall'anestesia approfondita. Inoltre, gli effetti stimolatori sono minimizzati dalla somministrazione preliminare di atropina o oppioidi e sono migliorati dopo la premedicazione con scopolamina o fenotiazine.

Il sovradosaggio con barbiturici si manifesta con sintomi crescenti di depressione della coscienza fino al coma ed è accompagnato da depressione della circolazione sanguigna e della respirazione. I barbiturici non hanno antagonisti farmacologici specifici per il trattamento del sovradosaggio. Il naloxone e i suoi analoghi non eliminano i loro effetti. Come antidoto i barbiturici usavano farmaci analepici (bemegrid, etizol), ma in seguito si scoprì che la probabilità che gli effetti indesiderati causati da loro superassero la loro utilità. In particolare, oltre all'effetto "risveglio" e alla stimolazione del centro respiratorio, il bemegride stimola il centro vasomotorio e ha attività convulsa. Etimizol in misura minore stimola l'emodinamica, non ha attività convulsiva, ma manca di attività di "risveglio" e migliora anche l'effetto degli anestetici.

Le reazioni allergiche quando si usano gli oxybarbiturati sono rare e possono essere espresse sotto forma di prurito e un'eruzione di orticaria che passa rapidamente nella parte superiore del torace, del collo e del viso. Dopo l'induzione da parte di tiobarbiturici, le reazioni allergiche vengono osservate più spesso e si manifestano sotto forma di orticaria, edema del viso, broncospasmo e shock. Oltre all'anafilattico, ci sono, anche se meno frequentemente, reazioni anafilattoidi. A differenza degli oxybarbiturati, il sodio tiopentale e specialmente il tiamilal causano un rilascio dose-dipendente di istamina (entro il 20%), ma raramente è clinicamente importante. Nella maggior parte dei casi, i pazienti hanno una storia allergica.

Gravi reazioni allergiche ai barbiturici sono rare (1 su 30.000 pazienti), ma sono accompagnate da elevata mortalità. Pertanto, il trattamento deve essere vigoroso e includere l'introduzione di adrenalina (1 ml ad una diluizione di 1: 10.000), l'infusione di liquidi, così come la teofillina per il broncospasmo a coppa.

È interessante notare che circa un terzo dei pazienti adulti di entrambi i sessi (specialmente i giovani adulti) riportano la comparsa di odore e sapore di bulbo o aglio quando viene somministrato sodio tiopentale. L'introduzione di barbiturici in grandi vene dell'avambraccio, di regola, non è accompagnata da dolore. Ma con l'inserimento di un polso o di un polso in piccole vene, la frequenza della sensazione di dolore con iniezione methohexital è circa il doppio di quella dell'iniezione di sodio tiopentale. La probabilità di trombosi venosa è maggiore quando si utilizzano soluzioni concentrate.

La questione dell'introduzione involontaria di barbiturici nell'arteria o sotto la pelle è estremamente importante. Se una soluzione all'1% di oxybarbiturates viene iniettata nell'arteria o sotto la pelle, può verificarsi un moderato disagio locale senza conseguenze indesiderate. Ma se vengono iniettate extravasalmente soluzioni più concentrate o tiobarbiturici, possono verificarsi dolore, gonfiore e arrossamento dei tessuti nel sito di iniezione e necrosi diffusa. La gravità di questi sintomi dipende dalla concentrazione e dalla quantità totale di farmaci somministrati. L'errata somministrazione intra-arteriosa di soluzioni concentrate di tiobarbiturici provoca un intenso spasmo arterioso. Questo è immediatamente accompagnato da intenso dolore bruciante dal sito di iniezione alle dita, che può persistere per ore, così come sbollentare. In condizioni di anestesia, si possono osservare cianosi maculata e oscuramento degli arti. In futuro potrebbero esserci iperestesia, edema e limitazioni alla mobilità. Queste manifestazioni caratterizzano l'endarterite chimica con la profondità del danno dall'endotelio allo strato muscolare.

Nei casi più gravi, si sviluppa trombosi, cancrena dell'arto, danno ai nervi. Per arrestare lo spasmo vascolare e diluire il barbiturico, la papaverina (40-80 mg in 10-20 ml di soluzione fisiologica) o 5-10 ml di soluzione di lidocaina all'1% viene iniettata nell'arteria. Ridurre lo spasmo può anche bloccare simpatico (ganglio stellato o plesso brachiale). La presenza di un impulso periferico non esclude lo sviluppo della trombosi. La profilassi della trombosi può essere facilitata dalla somministrazione intraarteriosa di eparina, GCS con successiva somministrazione sistemica.

Con la somministrazione prolungata di barbiturici si stimola un aumento del livello di enzimi microsomiali del fegato. Questo si manifesta chiaramente con la nomina delle dosi di mantenimento ed è più pronunciato quando si usa il fenobarbital. C'è anche la stimolazione degli enzimi mitocondriali. Come risultato dell'attivazione di 5-aminolevulinato sintasi, la formazione di porfirina ed eme è accelerata, il che può aggravare il decorso della porfiria intermittente o familiare.

I barbiturici, specialmente in grandi dosi, deprimono la funzione dei neutrofili (chemiotassi, fagocitosi, ecc.). Ciò porta ad un indebolimento dell'immunità cellulare non specifica e ad un meccanismo protettivo antibatterico.

I dati sugli effetti cancerogeni e mutageni dei barbiturici sono assenti. Non ci sono effetti negativi sulla funzione riproduttiva.

Interazione

Il grado di depressione del SNC utilizzando barbiturici aumenta con l'uso combinazione di altri depressori come etanolo, antistaminici, MAO inibitori, isoniazide e altri. La co-somministrazione con teofillina riduce la profondità e la durata dell'effetto di tiopentale sodico.

Al contrario, con l'uso prolungato, i barbiturici causano l'induzione di enzimi epatici microsomali e influenzano la cinetica dei farmaci metabolizzati con la partecipazione del sistema del citocromo P450. Così, essi accelerano il metabolismo di alotano, anticoagulanti orali, fenitoina, digossina, farmaci contenenti glicole propilenico, corticosteroidi, vitamina K, acidi biliari, ma rallentano la biotrasformazione di antidepressivi triciclici.

Combinazioni favorevoli

Di regola, i barbiturici sono usati per indurre l'anestesia. Qualsiasi altro anestetico per via endovenosa e / o inalatoria può essere usato per mantenere l'anestesia. I barbiturici utilizzati con un DB o oppioidi assicurano una riduzione reciproca dei fabbisogni di ciascun farmaco singolarmente. Funzionano anche bene con i rilassanti muscolari.

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Combinazioni che richiedono un'attenzione speciale

In combinazione con i barbiturici, l'uso di altri anestetici e oppioidi per l'induzione aumenta il grado di depressione della circolazione sanguigna e la probabilità di apnea. Questo dovrebbe essere preso in considerazione in pazienti indeboliti, impoveriti, pazienti anziani, con ipovolemia e malattie cardiovascolari concomitanti. Gli effetti emodinamici dei barbiturici sono notevolmente potenziati dall'azione del propranololo. Farmaci a contrasto a raggi X e sulfonamidi, spostando barbiturici dalla connessione con proteine plasmatiche, aumentano la frazione della frazione libera di LS, migliorando i loro effetti.

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Combinazioni indesiderate

La condivisione di barbiturici con farmaci che hanno un effetto simile sull'emodinamica (ad esempio con il propofol) non è appropriata. Il sodio tiopentale non deve essere miscelato con soluzioni acide di altri farmaci, in quanto ciò può precipitare (ad esempio con suxametonio, atropina, ketamina, ioduri).

Precauzioni

Come tutti gli altri anestetici, i barbiturici non possono essere utilizzati da individui appositamente addestrati e senza la disponibilità di supporto per il ventilatore e sollievo dai cambiamenti cardiovascolari. Quando si lavora con i barbiturici, devono essere considerati i seguenti fattori:

• età dei pazienti. I pazienti di età avanzata e senile sono più sensibili ai barbiturici a causa del rallentamento della redistribuzione intersettoriale. Inoltre, gli anziani hanno spesso reazioni paradossali di eccitazione sullo sfondo dell'uso dei barbiturici. Nei bambini, il recupero da dosi elevate o ripetute di sodio tiopentale può essere più rapido rispetto agli adulti. Nei neonati fino a un anno, il recupero dopo l'utilizzo di methohexital è più rapido rispetto a quello di sodio tiopentale;
• durata dell'intervento. Con iniezioni ripetute o infusione prolungata, si dovrebbe prendere in considerazione l'effetto cumulativo di tutti i barbiturici, incluso il metoassicolo;
• concomitanti malattie cardiovascolari. Barbiturici deve essere usato con cautela in pazienti in cui indesiderabile aumento della frequenza cardiaca o diminuzione precarico (ad esempio, ipovolemia, comprime pericardite, tamponamento cardiaco, stenosi valvolare, insufficienza cardiaca congestizia, ischemia miocardica, blocco simpaticotonia iniziale). Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'ipotensione è più pronunciata rispetto alla normotonia, indipendentemente dalla terapia basale. Quando baroriflesso ridotta nei pazienti trattati con beta-bloccanti o ad azione centrale effetto farmaci antiipertensivi sarà più pronunciato. Ridurre la velocità di somministrazione di una dose di induzione non ottimizza la situazione. Hexobarbital stimola il nervo vago, quindi, se usato espedienti profilattici M-anticolinergici;
• malattie concomitanti del sistema respiratorio. Si ritiene che il sodio tiopentale e il methoxital siano sicuri per i pazienti con asma bronchiale, sebbene, a differenza della ketamina, non causino la broncodilatazione. Tuttavia, i barbiturici devono essere usati con cautela nei pazienti con asma bronchiale e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO);
• malattia epatica concomitante. I barbiturici sono metabolizzati principalmente nel fegato, quindi non è raccomandato per l'uso con grave disfunzione. Il sodio tiopentale può anche ridurre il flusso ematico epatico. L'ipoproteinemia sullo sfondo di malattie del fegato porta ad un aumento della percentuale di frazione non legata e all'aumento dell'effetto dei farmaci. Pertanto, nei pazienti con cirrosi epatica, i barbiturici devono essere somministrati più lentamente, a dosi ridotte del 25-50%. Nei pazienti con insufficienza epatica, la durata dell'effetto potrebbe essere più lunga;
• malattia renale concomitante. Ipoalbuminemia contro l'uremia è la ragione per meno legami alle proteine e maggiore sensibilità ai farmaci. Le malattie renali concomitanti influenzano l'eliminazione di esametonium;
• anestesia del parto, influenza sul feto. Il sodio tiopentale non modifica il tono dell'utero gravido. I barbiturici penetrano nella barriera placentare e il loro effetto sul feto dipende dalla dose somministrata. In una dose di induzione di 6 mg / kg in un taglio cesareo, il sodio tiopentale non influisce negativamente sul feto. Ma in una dose di 8 mg / kg c'è una depressione dell'attività vitale del feto. L'assunzione limitata di barbiturici nel cervello fetale è dovuta alla loro rapida distribuzione nel corpo materno, alla circolazione placentare, alla clearance epatica del feto e alla diluizione dei farmaci con sangue fetale. L'uso di sodio tiopentale è considerato sicuro per il feto se viene recuperato entro 10 minuti dall'induzione. T1 / 2 sodio tiopentale nei neonati dopo somministrazione madre durante taglio cesareo varia da 11 a 43 ore seguito da uso di tiopentale sodico minore inibizione delle funzioni del SNC neonati di induzione midazolam, ma superiore quando si usa ketamina .; il volume di distribuzione dei cambiamenti di sodio tiopenico già alla 7 ° -13 ° settimana del periodo gestazionale, e nonostante l'aumento di CB, la necessità di barbiturici nelle donne in gravidanza è ridotta di circa il 20%. L'uso di barbiturici nelle madri che allattano richiede cautela;
• patologia intracranica. I barbiturici sono ampiamente utilizzati in neurochirurgia e neuroanesthesiology a causa del loro effetto benefico su MK, CPR, PMO, ICP e attività anticonvulsivante. Methohexital non deve essere usato in pazienti con epilessia;
• anestesia su base ambulatoriale. Dopo una singola dose in bolo di methohexital, il risveglio avviene più rapidamente che dopo la somministrazione di sodio tiopentale. Nonostante ciò, il recupero dei test psicofisiologici e delle immagini EEG con methohexital è più lento rispetto al sodio tiopentale. Questa è la base per raccomandare ai pazienti di astenersi dalla guida per 24 ore dopo l'anestesia generale.

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