Ipnotici per via endovenosa non barbiturici

Un gruppo di cosiddetti anestetici non barbiturici combina strutture chimiche eterogenee e medicinali che differiscono in un certo numero di proprietà (propofol, etomidato, sodio oxibato, ketamina). Comune a tutti questi farmaci è la loro capacità di causare l'ipnosi e la possibilità di somministrazione endovenosa.

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Posto in terapia

Gli ipnotici endovenosi non barbiturici sono utilizzati principalmente per l'induzione, il mantenimento dell'anestesia e per la sedazione, alcuni anche per la premedicazione.

Nell'anestesia moderna, solo i barbiturici costituiscono la competizione come induzione dell'anestesia in questo gruppo di farmaci. A causa dell'alta solubilità nei grassi e delle piccole dimensioni delle molecole IV, gli ipnotici penetrano rapidamente nel BBB e causano l'inizio del sonno in un ciclo avambraccio-cervello. L'eccezione è il sodio oxibato, la cui azione si sviluppa lentamente. Accelerare l'induzione può essere la nomina della premedicazione delle benzodiazepine, l'aggiunta di dosi subnarcotiche di barbiturici e dell'acido glutammico. In pediatria, è possibile prescrivere sodio ossi-bata o rettale come premedicazione. Può anche essere usato per il taglio cesareo.

Tutti gli ipnotici per via endovenosa possono essere usati con successo per la co-induzione dell'anestesia.

Gli ultimi anni sono caratterizzati da tentativi di ridurre ulteriormente la probabilità di effetti avversi in / in ipnotici. Un modo è quello di sostituire il solvente con LS. Un passo importante nella prevenzione della contaminazione con propofol è stata l'aggiunta di antisettico, etilendiamminotetraacetato (EDTA) ad una concentrazione dello 0,005%. La frequenza di insorgenza di pericolose complicanze infettive con l'uso di questo conservante è diminuita in modo significativo, che è servito come base per la creazione di una nuova forma di dosaggio di propofol (non ancora registrata in Russia). L'effetto batteriostatico del conservante è associato alla formazione di chelati con ioni calcio e magnesio bivalenti responsabili della stabilità e della replicazione della cellula microbica. Il profilo farmacocinetico di propofol non cambia. Inoltre, è stato rilevato che l'EDTA lega gli ioni di zinco, ferro e rame e aumenta la loro escrezione nelle urine, il che limita la possibilità di implementare i meccanismi dei radicali liberi e una reazione infiammatoria sistemica.

L'uso di emulsioni di grassi come solventi per diazepam, propofol ed etomidato ha permesso di minimizzare la probabilità di effetti irritanti di questi farmaci sulle vene senza modificare la farmacocinetica e la farmacodinamica. Ciò è dovuto all'uso nell'emulsione di non solo trigliceridi con una catena lunga, ma anche trigliceridi a catena media, che sciolgono meglio il principio attivo, riducono la sua "frazione libera" responsabile dell'irritazione delle vene.

Quando si utilizza un'emulsione di grasso per dissolvere l'etomidato, le reazioni di eccitazione e la probabilità di emolisi del glicole propilenico sono anche meno frequenti. Inoltre, diminuisce la probabilità di modificare lo spettro lipidico del sangue causato dalla somministrazione di trigliceridi. Tuttavia, quando si utilizzano tutti i farmaci contenenti lipidi, è necessario seguire rigorosamente le regole di asepsi. Si stanno ancora tentando di creare solventi magri per il propofol (es. Ciclodestrine).

Un altro modo per ridurre la frequenza di reazioni indesiderate è l'isolamento dell'isomero attivo dalla miscela racemica. Analogamente ai barbiturici e all'etomidato, la molecola chetamina ha un centro chirale asimmetrico, grazie al quale è possibile l'esistenza di due isomeri ottici o enantiomeri - S - (+) e R - (-). Differiscono significativamente nelle loro proprietà farmacologiche, il che conferma la loro interazione con i recettori specifici. Viene mostrata l'affinità del 5 - (+) - enantiomero rispetto ai recettori NMDA e oppioidi.

La miscela racemica di due isomeri è usata più comunemente in quantità equivalenti. Recentemente, un puro enantiomero S di ketamina è diventato disponibile in numerosi paesi, che differiscono in quantità equivalenti di analgesia più pronunciata, ha un metabolismo ed eliminazione più rapidi e una probabilità leggermente inferiore di reazioni indesiderate di recupero mentale. La clearance della pura S - (+) ketamina è superiore alla clearance racemica.

Nonostante la dose doppiamente inferiore somministrata (forza equianestetica), l'isomero S - (+) ha effetti collaterali simili sulla circolazione. La sua ampia applicazione è in gran parte ostacolata da costi elevati.

Ai fini della sedazione, il propofol, che è disponibile come soluzione al 2%, è adatto. Il suo uso è accompagnato da un minor metabolismo (a causa di una minore quantità di lipidi) e da un carico d'acqua rispetto alla soluzione tradizionale all'1%.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacologici

L'esatto meccanismo dell'azione degli ipnotici IV non è completamente chiaro. Ma la maggior parte dei dati indica che influiscono su diverse parti del sistema nervoso centrale. Ipotesi di base associata all'attivazione o inibenti (recettori GABAA) o blocco di attivazione (cationi selettiva n-metil-b-aspartato (NMDA) sottotipo di recettori del glutammato) fattori SNC.

Tutti gli anestetici (inalazione e non inalazione) sono anche valutati dalla capacità di proteggere il cervello dall'ipossia. Sullo sfondo di un ictus ischemico acuto, il propofol dimostra un effetto cerebroprotettivo paragonabile a quello di alotano o sodio tiopentale. Forse la protezione dei neuroni è dovuta alla stabilizzazione delle concentrazioni di ATP ed elettroliti. Tuttavia, le buone proprietà neuroprotettive del propofol e dell'etomidato non sono confermate da tutti gli investigatori. Ci sono prove della loro debole protezione anti-ischemica delle strutture del tronco cerebrale. È indiscutibile che il propofol e l'etomidato, come i barbiturici, riducono MC e PMO2. Ma le proprietà neuroprotettive dell'antagonista di questi recettori chetamina nella clinica non sono state dimostrate. Inoltre, lui (così come altri antagonisti del recettore NMDA) può mostrare effetti neurotossici.

Farmacocinetica

La caratteristica principale della farmacocinetica degli ipnotici endovenosi è l'assenza di una relazione tra la quantità di farmaco iniettato, la sua concentrazione nel sangue e la gravità dell'effetto terapeutico. In pratica, ciò si manifesta in una considerevole variabilità (fino a 2-5 volte) del fabbisogno individuale di farmaci e nella debole prevedibilità dell'effetto, che crea difficoltà nella selezione delle dosi.

La farmacocinetica degli ipnotici endovenosi è influenzata da una serie di fattori.

• pH. Gli ipnotici più endovenosi sono basi deboli o acidi deboli. Nel plasma sanguigno e nei tessuti corporei esistono in forme ionizzate e non ionizzate in un rapporto che dipende dal loro pKa e dal pH del mezzo. In forma non ionizzata, i farmaci si legano più facilmente alle proteine plasmatiche e penetrano attraverso le barriere tissutali, in particolare nel cervello, che riduce la loro disponibilità per il successivo metabolismo. Il cambiamento nel pH del plasma ha un effetto ambiguo sulla cinetica del farmaco. Pertanto, l'acidosi aumenta il grado di ionizzazione delle basi LS e riduce la loro penetrazione nel tessuto cerebrale. La ionizzazione di farmaci più acidi in condizioni di acidificazione dell'ambiente, al contrario, diminuisce, il che contribuisce alla loro maggiore penetrazione nel sistema nervoso centrale.
• Legare alle proteine. Le medicine che sono basi deboli si legano all'albumina, alla glicoproteina alfa-acida e alle lipoproteine, il che limita l'accesso ai siti recettoriali. Esempi di legame elevato alle proteine plasmatiche dimostrano il propofol e il pregnanolone (fino al 98%). Solo la metà o meno di questi farmaci si legano alle albumine plasmatiche e il resto è prevalentemente con la glicoproteina alfa-acida. In condizioni come malattie infiammatorie, infarto miocardico, insufficienza renale, carcinoma avanzato, recente chirurgia, artrite reumatoide, un aumento del contenuto di glicoproteina alfa-acida e un aumento dell'associazione di farmaci può verificarsi. L'aumento della frazione legata del farmaco porta ad una diminuzione del volume della loro distribuzione e contemporaneamente ad una diminuzione della clearance, in modo che T1 / 2P possa rimanere invariato. La gravidanza e l'assunzione di contraccettivi orali, al contrario, può ridurre il contenuto di glicoproteina a1-acido. La dilatazione delle proteine plasmatiche aumenta la frazione libera del farmaco.
• La dose Gli ipnotici endovenosi a dosi clinicamente accettabili sono generalmente eliminati dalla cinetica del primo ordine (a seconda della concentrazione del farmaco). Tuttavia, dosi ripetute o infusione prolungata possono alterare in modo significativo la farmacocinetica. T1 / 2p è il meno colpito dall'infusione continua di etomidato e propofol. Se una singola somministrazione della concentrazione di farmaco nel sangue e il cervello rapidamente ridotta a causa di ridistribuzione nei tessuti e durata di azione è determinato dal tasso di ridistribuzione ipnotico, che quando somministrato a dosi elevate o ripetute, le concentrazioni plasmatiche del farmaco sono a livelli clinicamente significativi anche dopo ridistribuzione. In questo caso, la durata dell'azione è determinata dal tasso di eliminazione del farmaco dal corpo, che richiede un tempo più lungo.
• Età. Con l'età, la farmacocinetica del farmaco diventa suscettibile a vari fattori, come una maggiore quantità di tessuto adiposo, ridotto legame alle proteine, diminuzione del flusso ematico epatico ed attività degli enzimi epatici. Nei neonati, la clearance del farmaco è ridotta e T1 / 2beta è allungato a causa della diminuzione del flusso ematico epatico e del sottosviluppo degli enzimi epatici. Gli effetti rinforzati possono essere dovuti al cattivo sviluppo di BBB e al miglior passaggio del farmaco nel cervello. Bassi livelli di glicoproteina a2-acido nei neonati e nei bambini portano anche ad un aumento degli effetti degli anestetici, un aumento del volume di distribuzione e una più lenta eliminazione.
• Flusso sanguigno epatico. Il flusso ematico epatico è normalmente di circa 20 ml / kg / min. Un farmaco con clearance ridotta (inferiore a 10 ml / kg / min), come sodio tiopentale, diazepam, lorazepam, tende ad essere meno dipendente dai cambiamenti nel flusso sanguigno epatico. Gli ipnotici con una clearance che si avvicina al flusso ematico epatico, come il propofol e l'etomidato, sono sensibili a una diminuzione del flusso ematico epatico. Grandi operazioni addominali possono portare a una diminuzione del flusso sanguigno nel fegato e ridurre la clearance del farmaco, che allunga il loro T1 / 2beta. La maggior parte degli ipnotici può causare ipotensione dose-dipendente, che può anche aiutare a ridurre il flusso sanguigno nel fegato.
• Le malattie del fegato possono alterare la farmacocinetica con diversi meccanismi. Con le malattie del fegato, i livelli di proteine plasmatiche possono essere abbassati e l'acqua corporea può essere aumentata. L'epatite virale e la cirrosi colpiscono le zone pericentraliche dei lobuli epatici e riducono i processi ossidativi del metabolismo del farmaco. L'epatite cronica attiva e la cirrosi biliare primitiva colpiscono la zona periportale e hanno un effetto inibitorio relativamente piccolo sul metabolismo del farmaco. La cinetica di alcuni farmaci, ad esempio il propofol, per il quale il metabolismo extraepatico è caratteristico, è meno dipendente dalle malattie del fegato. L'iperbilirubinemia e l'ipoalbuminemia possono aumentare la sensibilità a molti anestetici per via endovenosa, in particolare gli ipnotici con legami proteici elevati. La bilirubina compete per i siti di legame sull'albumina e porta ad un aumento della frazione libera del farmaco. Alcolisti cronici possono richiedere dosi più elevate di anestetici, che sembra essere dovuto all'effetto stimolante dell'alcol sugli enzimi ossidativi microsomiali del sistema del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo.
• Malattie renali Poiché gli anestetici I / O sono solitamente liposolubili, la loro escrezione non dipende direttamente dalla funzione dei reni. Tuttavia, i loro metaboliti attivi, che di solito sono solubili in acqua, possono essere molto sensibili alla compromissione della funzionalità renale. L'insufficienza renale non è un problema significativo per la maggior parte dei farmaci utilizzati per l'induzione di anestesia endovenosa, poiché i loro metaboliti sono solitamente inattivi e non tossici.
• L'obesità. Poiché gli anestetici per via endovenosa sono solitamente altamente lipofili, possono accumularsi nel tessuto adiposo in quantità maggiore e, di conseguenza, avere un volume maggiore di distribuzione, una clearance ridotta e un T1 / 2 più lungo nella fase di eliminazione. Pertanto, il dosaggio del medicinale è più corretto da produrre nel calcolo del peso corporeo magro (corretto).
• La barriera placentare. I farmaci intensità passaggio attraverso la placenta è determinata da molti fattori: la superficie totale della membrana placentare e il suo spessore, flusso di sangue utero, gestazione, il tono dell'utero, le dimensioni farmaci molecole, la loro solubilità in lipidi, proteina legante, grado di ionizzazione, gradiente di concentrazione, ecc. Ceteris paribus facilmente penetrare in / anestetici attraversare la barriera placentare e possono avere effetti farmacologici sul feto e neonato.