Etomidat

Questo etomidato è un derivato imidazolico carbossilato. Consiste di due isomeri, ma solo l'isomero 11 (+) è una sostanza attiva. Come midazolam contenente un anello imidazolico, i preparati sono sottoposti a riarrangiamento intramolecolare a pH fisiologico, a seguito del quale l'anello è chiuso e la molecola acquisisce solubilità lipidica. A causa dell'insolubilità in acqua e dell'instabilità della soluzione neutra, il farmaco viene rilasciato principalmente come soluzione al 2% contenente il 35% di volume di glicole propilenico. A differenza del sodio tiopentale, l'etomidato è chimicamente compatibile con rilassanti muscolari, lidocaina, farmaci vasoattivi.

Etomidato: un posto in terapia

Introdotto nella pratica clinica nel 1972, l'etomidato ha rapidamente guadagnato popolarità tra gli anestesisti grazie alle sue proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche favorevoli. Successivamente, frequenti effetti collaterali hanno portato a una restrizione del suo utilizzo. Tuttavia, negli ultimi anni, c'è stata una revisione del rapporto beneficio / effetti collaterali, e questo è di nuovo applicato in clinica perché:

• l'etomidato provoca una rapida insorgenza del sonno e influisce minimamente sull'emodinamica
• la probabilità e la gravità degli effetti collaterali è stata esagerata;
• una combinazione razionale con altri farmaci neutralizza i suoi effetti collaterali;
• l'aspetto di un nuovo solvente (emulsione di grasso) ha permesso di ridurre l'incidenza di effetti collaterali.

Al momento, viene utilizzato principalmente se sono necessari induzione sequenziale rapida e intubazione in pazienti con patologia cardiovascolare, malattie respiratorie, ipertensione endocranica.

In precedenza, questo etimidato veniva utilizzato anche nella fase di mantenimento dell'anestesia. Ora, a causa degli effetti collaterali a questo scopo, è usato solo per interventi a breve termine e procedure diagnostiche, dove la velocità del risveglio è particolarmente importante. La velocità di recupero delle funzioni psicomotorie si avvicina a quella del methohexital. La durata del sonno dopo una singola induzione dipende dalla dose lineare: ogni 0,1 mg / kg di farmaci iniettati fornisce circa 100 secondi di sonno. Sebbene non vi siano prove conclusive a supporto delle proprietà anti-ischemiche dell'etomidato, è ampiamente usato negli interventi vascolari neurochirurgici. Allo stesso tempo, viene presa in considerazione anche la sua capacità di ridurre l'aumento della pressione intracranica. Nei pazienti con trauma associato all'alcol e / o all'uso di droghe, l'etomidato non causa depressione dell'emodinamica e non complica la valutazione postoperatoria dello stato mentale. Se usato durante la terapia elettroconvulsivante, le convulsioni possono essere più prolungate rispetto alla somministrazione di altri ipnotici.

La sedazione mediante infusione continua di etomidato è ora limitata a un periodo di tempo. La sedazione a breve termine è preferita nei pazienti cardiologici con instabilità emodinamica.

Questo etimidate è indesiderabile per il mantenimento dell'anestesia e della sedazione prolungata.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Influenza sul sistema nervoso centrale

L'etomidato ha un effetto ipnotico, che è sei volte più forte di quello del methoheital, e 25 volte quello del sodio tiopentale. Attività analgesica, lui no. Dopo l'iniezione endovenosa di una dose di induzione di LS rapidamente si addormenta (per un ciclo dell'avambraccio - il cervello).

Effetti sul flusso sanguigno cerebrale

L'etomidato ha un effetto vasocostrittore sui vasi cerebrali e riduce il MK (di circa il 30%) e il PMOA (del 45%). Inizialmente, la pressione intracranica aumentata è significativamente ridotta (al 50% dopo la somministrazione di grandi dosi), avvicinandosi alla normalità e rimane tale dopo l'intubazione. Il BP non cambia, quindi la CPU non cambia o aumenta. La reazione dei vasi sanguigni al livello di anidride carbonica viene preservata. La dose di induzione di etomidato riduce la pressione intraoculare (del 30-60%) per il periodo di azione ipnotica dei farmaci.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Influenza sul sistema cardiovascolare

L'effetto minimo dell'etomidato sulla circolazione sanguigna è il suo principale vantaggio rispetto ad altri farmaci a induzione. I parametri principali dell'emodinamica rimangono invariati quando si usano dosi di induzione convenzionali (0,2-0,4 mg / kg) con interventi chirurgici non cardiaci in pazienti cardiaci. Con l'introduzione di grandi dosi e in pazienti con cardiopatia ischemica, i cambiamenti emodinamici sono minimi. La pressione arteriosa può diminuire del 15% a causa di una diminuzione di OPSS. Gli effetti sulla funzione della contrattilità e della conduttività sono insignificanti. Nei pazienti con lesioni della valvola mitrale o aortica, la pressione arteriosa diminuisce di circa il 20% e può verificarsi tachicardia. Nei pazienti geriatrici, l'induzione con etomidato, così come l'infusione di mantenimento, provoca una riduzione del 50% del flusso sanguigno e del consumo di ossigeno nel miocardio.

La stabilità dell'emodinamica è in parte determinata dalla debole stimolazione dell'etimidato del sistema nervoso simpatico e dei barocettori. A causa della mancanza di proprietà analgesiche nella LS, la risposta simpatica alla laringoscopia e l'intubazione della trachea durante l'induzione con etomidato non viene prevenuta.

Influenza sul sistema respiratorio

L'effetto dell'etomidato sulla respirazione è molto più debole rispetto ai barbiturici. Esiste un breve periodo di iperventilazione (3-5 minuti) dovuto alla tachipnea. A volte si osserva un breve periodo di apnea, specialmente con la somministrazione rapida di farmaci. Questo aumenta leggermente PaCO2, ma PaO2 non cambia. La probabilità di apnea aumenta significativamente dopo la premedicazione e con la co-induzione.

Effetti sul tratto gastrointestinale e sui reni

Questo etimidate non influisce sulla funzionalità del fegato e dei reni anche dopo una somministrazione ripetuta.

[17], [18], [19], [20]

Effetto sulla risposta endocrina

I dati apparsi negli anni '80 sulla capacità dell'etomidato di inibire la sintesi degli steroidi sono stati la ragione principale dello scetticismo sull'uso di questo farmaco. Tuttavia, studi comparativi più recenti hanno portato alla conclusione che:

• dopo l'induzione da parte dell'etomidato, la soppressione adrenocorticale è un fenomeno relativamente breve;
• Non ci sono prove conclusive di un esito clinico negativo associato all'induzione di etomidato;
• L'etomidato è sicuro per l'uso in grandi operazioni traumatiche rispetto all'insorgenza di complicazioni infettive, infarto miocardico, disturbi emodinamici.

[21], [22]

Effetto sulla trasmissione neuromuscolare

Esistono prove dell'effetto di etomidato sul blocco neuromuscolare causato da rilassanti muscolari non depolarizzanti.

In particolare, l'effetto delle riduzioni del pancuronio e del rocuronio è aumentato.

[23], [24], [25], [26], [27]

Farmacocinetica

L'etomidato viene somministrato solo in / in, dopodiché viene rapidamente distribuito nel corpo, il 75% legato alle proteine plasmatiche. La solubilità dei grassi dei farmaci è moderata, ad un pH fisiologico del sangue del farmaco ha un basso grado di ionizzazione. Il volume di distribuzione nello stato di equilibrio è ampio e varia da 2,5 a 4,5 l / kg. La cinetica dell'etomidato è meglio descritta da un modello a tre settori. La fase iniziale di distribuzione T1 / 2 è pari a circa 2,7 minuti, ridistribuzione di fase - 29 minuti, e nella fase di eliminazione -. 2,9-3,5 h metabolismo etomidato avviene nel fegato, principalmente esterasi idrolisi al corrispondente acido carbossilico ( il principale metabolita inattivo), nonché dalla N-dealchilazione. L'ipotermia e la diminuzione del flusso ematico epatico possono rallentare notevolmente il metabolismo dell'etomidato.

A causa del metabolismo intensivo, la clearance del fegato è piuttosto elevata (18-25 ml / min / kg). La clearance totale di etomidato è circa 5 volte superiore a quella del sodio tiopentone. Circa il 2-3% dei farmaci viene escreto invariato dai reni, il resto viene metabolizzato nelle urine (85%) e nella bile (10-13%).

L'ipoproteinemia può causare un aumento della frazione libera di etomidato nel sangue e aumentare l'effetto farmacologico. Con la cirrosi del fegato, Vdss raddoppia, ma la clearance non cambia, quindi T1 / 2beta aumenta circa due volte. Con l'età, il volume di distribuzione e la clearance dell'etomidato diminuiscono. Il principale meccanismo per la rapida cessazione dell'effetto ipnotico di etomidato è la sua ridistribuzione in altri tessuti meno perfusi. Pertanto, la disfunzione epatica non ha un effetto significativo sulla durata dell'effetto. Il cumulo di droghe è trascurabile. Il metabolismo intensivo in combinazione con le caratteristiche già elencate di etomidato consente di iniettare il farmaco con dosi ripetute o infusione prolungata.

Quadro elettroencefalografico

L'EEG in anestesia con etomidato assomiglia all'effetto dei barbiturici. L'aumento iniziale dell'ampiezza delle onde alfa è sostituito dall'attività delle onde gamma. Ulteriore approfondimento dell'anestesia è accompagnato dalla comparsa periodica di focolai soppressivi. A differenza del sodio tiopentale, le onde B non vengono registrate. Questo etomidato provoca un aumento dose-dipendente della latenza e una diminuzione dell'ampiezza delle risposte corticali precoci agli impulsi uditivi. L'ampiezza e la latenza di SSEP aumentano, aumentando l'affidabilità del loro monitoraggio. La risposta tardiva del tronco cerebrale non cambia. L'ampiezza del MWP diminuisce in misura minore rispetto a quando si utilizza il propofol.

Questo etomide provoca un aumento dell'attività convulsiva nel fuoco epilettico e può provocare crisi epilettiche. Questo è usato per il perfezionamento topografico dei siti soggetti a rimozione operativa. L'alta frequenza dei movimenti mioclonici quando si utilizza l'etomidato non è associata ad attività epilettiforme. Si presume che la causa possa essere uno squilibrio nei processi di inibizione ed eccitazione nell'interazione talamocorticale, l'eliminazione dell'effetto inibitorio delle strutture sottocorticali profonde sull'attività motoria extrapiramidale.

Questo etomidato riduce anche il rilascio di glutammato e dopamina nella zona ischemica. L'attivazione dei recettori NMDA è implicata nel danno cerebrale ischemico.

[28], [29]

Interazione

La mancanza di effetto analgesico in etomidata determina la necessità del suo uso comune con altri farmaci, principalmente con oppioidi. Gli oppiacei neutralizzano alcuni degli effetti indesiderati dell'etomidato (dolore alla somministrazione, mioclonia), tuttavia i derivati del fentanil rallentano l'eliminazione di etomidato. Gli OBD contribuiscono anche a ridurre la probabilità di mioclono e, a differenza degli oppioidi, non aumentano il rischio di POND. È possibile intensificare gli effetti dei farmaci antipertensivi quando combinato con etomidato.

L'applicazione combinata di etomidato con ketamina mediante titolazione delle dosi riduce le fluttuazioni della pressione sanguigna, della frequenza cardiaca e della perfusione coronarica nei pazienti con cardiopatia ischemica. La condivisione con altri anestetici per via endovenosa o inalatoria, oppiacei, antipsicotici, tranquillanti modifica le caratteristiche temporali del recupero verso l'alto. Sullo sfondo del consumo di alcol, l'azione dell'etomidato è potenziata.

Reazioni speciali

Dolore quando somministrato

Il dolore colpisce il 40-80% dei pazienti con la somministrazione di etomidato, disciolto in glicole propilenico (paragonabile al diazepam). Dopo 48-72 ore, può svilupparsi tromboflebite superficiale. Come con altri farmaci ipnotici sedativi (diazepam, propofol), la probabilità di dolore diminuisce con l'uso di vene più grandi e la somministrazione preliminare di piccole dosi di lidocaina (20-40 mg) o oppioidi. La somministrazione intra-arteriosa accidentale di etomidato non è accompagnata da lesioni locali o vascolari.

Segni di eccitazione e mioclono

L'uso dell'etomidato è accompagnato dall'apparizione di movimenti muscolari durante l'induzione dell'anestesia, la cui frequenza varia ampiamente (dallo 0 al 70%). L'insorgenza di mioclonium è efficacemente prevenuta dalla premedicazione, inclusi un DB o oppioidi (incluso il tramadolo). La premedicazione riduce anche la probabilità di agitazione psicomotoria e delirio postoperatorio, che si verifica più spesso (fino all'80%) quando si utilizza l'etomidato rispetto alla somministrazione di qualsiasi altro ipnotico considerato in / in. La frequenza di mioclonie, dolore dopo somministrazione e tromboflebite diminuisce con la tecnica di infusione della somministrazione di etomidato. Tosse e ictus si osservano in circa lo 0-10% dei pazienti.

Con la somministrazione di propofol mioclono si verifica meno frequentemente che con la somministrazione di etomidato o metohexital, ma più spesso che dopo il sodio tiopentale. Vengono osservati brevemente al momento dell'induzione dell'anestesia o mantenendo l'anestesia sullo sfondo della respirazione autonoma. L'eccitazione è rara.

Inibizione della respirazione

L'etomidato causa raramente apnea e inibisce leggermente la ventilazione e lo scambio di gas.

L'apnea con l'uso di sodio oxibato si verifica quando lo stadio del sonno chirurgico (dose del farmaco è 250-300 mg / kg). A causa del ritardo del risveglio dopo interventi a breve termine, diventa necessario mantenere la pervietà delle vie aeree e la ventilazione assistita.

Cambiamenti emodinamici

L'etomidato influenza leggermente i parametri dell'emodinamica.

Reazioni allergiche

Quando si utilizzano etomidata, le reazioni allergiche si verificano raramente e sono limitate a eruzioni cutanee. Il farmaco non causa il rilascio di istamina in soggetti sani o in pazienti con malattie respiratorie reattive. La frequenza di insorgenza di tosse e singhiozzo è paragonabile a quella dell'induzione per metohexital.

[30], [31]

Sindrome postoperatoria nausea e vomito

Tradizionalmente, l'etomidato era considerato un farmaco che spesso causa la sindrome di POND. Secondo studi precedenti, l'incidenza di questa sindrome era del 30-40%, il che è due volte più probabile che dopo aver usato i barbiturici. La condivisione con oppioidi ha solo aumentato la probabilità di POT. Tuttavia, studi recenti hanno messo in dubbio l'elevata emetogenicità dell'etomidato.

Reazione di risveglio

In anestesia con etomidata, il risveglio avviene più rapidamente, con un chiaro orientamento, un chiaro ripristino della coscienza e delle funzioni mentali. In rari casi, l'eccitazione, i disturbi neurologici e mentali, l'astenia sono possibili.

Altri effetti

Infusione continua di alte dosi può portare a etomidate stato iperosmolare causa propilenglicole solvente (PM pari 4640-4800 osmolarità mOsm / L). Questo effetto indesiderato è significativamente ridotta nella nuova forma di dosaggio etomidate (non ancora registrato in russo), effettuata sulla base di trigliceridi a catena media, per cui PM diminuito osmolalità di 390 mOsm / l.

Precauzioni

È necessario considerare i seguenti fattori:

• età. Con l'età, la durata dell'etimidato può aumentare leggermente. Nei bambini e nei pazienti anziani, la dose di induzione di etomidato non deve superare 0,2 mg / kg;
• durata dell'intervento. Con l'uso prolungato dell'oppressione dell'etomidato della steroidogenesi nelle ghiandole surrenali, sono possibili ipotensione, squilibrio elettrolitico e oliguria;
• concomitanti malattie cardiovascolari. Nei pazienti con ipovolemia e con somministrazione di grandi dosi di induzione di etomidato (0,45 mg / kg), la diminuzione della pressione arteriosa può essere significativa e accompagnata da una diminuzione della CB. Per eseguire la cardioversione, l'etomidato è preferito dal punto di vista della stabilità emodinamica, ma può rendere difficile la valutazione dell'elettrocardiogramma (ECG) nell'occorrenza del mioclono;
• malattie concomitanti del sistema respiratorio non hanno un effetto significativo sul regime posologico di etomidato;
• malattia epatica concomitante. Con la cirrosi, il volume di distribuzione dell'etomidato aumenta e la clearance non cambia, quindi il suo T1 / 2 può essere significativamente aumentato;
• malattie accompagnate da ipoalbuminemia, sono la causa di maggiori effetti di etomidato. Il GHB può aumentare indirettamente la diuresi;
• i dati sulla sicurezza di etomidata per il feto sono assenti. Riferimenti singoli indicano le sue controindicazioni all'uso durante la gravidanza e l'allattamento. Per l'analgesia durante il parto, il suo uso è impraticabile a causa della mancanza di attività analgesica;
• patologia intracranica. Bisogna fare attenzione a usare etomidate in pazienti con una storia di sindrome convulsiva;
• anestesia su base ambulatoriale. Nonostante le eccellenti caratteristiche farmacocinetiche, l'uso diffuso dell'etomidato in condizioni policliniche è limitato dall'alta frequenza delle reazioni di eccitazione. L'uso congiunto di oppioidi e DB prolunga i tempi di recupero. Questo priva i benefici di etomidat quando lo si usa negli ospedali un giorno;

[32], [33]