Inibitori della proteasi

Gli inibitori della proteasi sono una struttura eterogenea di agenti antivirali che, a differenza degli inibitori della trascrittasi inversa, agiscono nella fase finale della riproduzione dell'HIV.

La proteasi virale è inclusa nel lavoro nella fase di riproduzione dei virioni. La proteasi dell'aspartato agisce come una forbice, tagliando strisce di proteine in particelle virali mature, che poi lasciano la cellula riproducente l'HIV infetto. Gli inibitori della proteasi legano il sito attivo dell'enzima, prevenendo la formazione di particelle virali a tutti gli effetti che possono infettare altre cellule.

Questa classe di farmaci antiretrovirali è attualmente considerata la più attiva in relazione all'infezione da HIV. Il trattamento con questi farmaci comporta la dinamica positiva del marker surrogati di infezione (chislaS04 cellule aumento + e una diminuzione della concentrazione di virus nel sangue, cioè carica virale), inoltre, il loro uso dà pazienti benefici clinici - riduzione della mortalità e delle condizioni cliniche, determinando una diagnosi di AIDS. Gli inibitori della proteasi mostrano attività antivirale sia nei linfociti che nelle cellule dei monociti. Il loro vantaggio è l'attività rispetto agli isolati dell'HIV. Resistente alla zidovudina. Per fornire un effetto antivirale, gli inibitori della proteasi, a differenza degli analoghi nucleosidici, non richiedono il metabolismo intracellulare, quindi mantengono un effetto duraturo nelle cellule cronicamente infette.

Al momento attuale nella pratica mondo usato 4 inibitore della proteasi di HIV - saquinavir (Invirase), indinavir (Crixivan), nelfinavir (Viracept), ritonavir (Norvir).

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Saquinavir

Saquinavir (Invirase; Hoffmann La-Roche) - il primo degli inibitori della proteasi approvati per l'uso in infezione da HIV è il più potente di questi, inibendo in vitro syncytium formazione, migliorando la funzione delle cellule dendritiche recante l'antigene, il che suggerisce la capacità del farmaco di ripristinare immunitario stato.

Il saquinavir viene metabolizzato dagli enzimi del sistema del citocromo P450. Gli induttori enzimatici di questo sistema, così come l'attività depressiva da rifampicina. Saquinavir mostra un'attività antivirale pronunciata in associazione con AZT, zalcitabina (ddC), nonché lamivudina e stavudina. È efficace e ben tollerato dai pazienti che iniziano la terapia e coloro che hanno già ricevuto analoghi nucleosidici. È stato trovato che la combinazione di saquinavir, zidovudina e zalcitabina ha un'attività sinergica in vitro, riduce lo sviluppo di resistenza a ciascuno di questi farmaci.

Per studiare l'efficacia dell'inibitore della proteasi in 97 pazienti con terapia tripla: xs retrovir200 mg due volte al giorno, zalcitabina 750 volte mghz al giorno, saquinavir 600 mg x 3 volte al giorno hanno mostrato un andamento più favorevole della terapia tripla rispetto a mono- e biterapiey. Pertanto, un aumento del numero di cellule CD4, una significativa diminuzione del carico virale e segni visibili di tossicità. Si noti che, a differenza Retrovir, inibitori della proteasi, nonché molti altri inibitori della trascrittasi inversa, mal penetrare la barriera emato-encefalica, e poiché è richiesta l'assegnazione Retrovir.

Saquinavir sotto forma di gel (SYC), commercializzato con il nome Fortovase, è altamente biodisponibile rispetto alla forma solida del farmaco (HGC). È utilizzato in una dose di 1200 mgx3 volte al giorno o 1600 mg2 volte al giorno in combinazione con ritonavir 400 mg2 volte al giorno. L'uso simultaneo della combinazione saquinavir / ritonavir (400 mg / 400 mg) fornisce un dosaggio conveniente - 2 volte al giorno, raccomandato per la prima linea di terapia. Studi speciali hanno rilevato che con l'uso di retrovir, epivir e fortovase, la carica virale diminuisce in modo significativamente più rapido rispetto all'utilizzo di Crysvene.

Nel 1999 è stata istituita una nuova modalità di dosaggio fortwarza. Il nuovo regime di trattamento, in cui l'inibitore di proteasi Fortovase (saquinavir) viene somministrato una volta al giorno in combinazione con dosi minime di ritonavir (un altro inibitore della proteasi) saquinavir consente di mantenere concentrazioni terapeutiche per tutto l'intervallo di dosaggio di 24 ore. Fortovaz viene prescritto in una dose di 1600 mg al giorno + ritonavir 100 mg al giorno.

. Secondo A.V.Kravchenko et al, 2002, la terapia antiretrovirale di combinazione Fortovase® / pazienti Norvir Nikavir + Didanosina + con infezione da HIV per 24 settimane è stata efficace: riduzione ottenuta HIV RNA da 2,01 log / l, mentre 63% dei pazienti - indicati sistema di test livello di rilevamento (400 copie per mL), mediana numero di linfociti CD4 aumentato di 220 cellule in 1 mm fattore% immunoregulatory (CD4 rapporto / 8) sono aumentati significativamente. Gli autori hanno dimostrato che l'uso per 6 mesi in un regime terapeutico amplificato inibitore della proteasi HIV (combinazione Fortovase® / Norvir) nei dosaggi minimi giornalieri sostanzialmente alcun effetto pas metabolismo lipidico. Applicazione Fortovase insieme con una capsula di Norvir al giorno può ridurre la dose giornaliera di 8 capsule Fortovase (anziché 18), per ridurre la frequenza di dosaggio di inibitore della proteasi HIV 1 volte al giorno (invece di tre), e circa 2 volte inferiori inibitore costi mensile proteasi. Lo schema, tra cui Fortovaz / Norvir, Nikavir e Videx, può essere raccomandato come terapia di prima linea per il trattamento di pazienti con infezione da HIV.

Nelfinavir

Nelfinavir (viracept, Roche-Agouion Pharmaceuticals) - farmaci antiretrovirali, sono raccomandati per il trattamento dell'infezione da HIV negli adulti e nei bambini. È attivo in relazione a HIV-1 e HIV-2.

Questi farmaci antiretrovirali sono disponibili nelle seguenti forme di dosaggio: compresse da 250 mg, compresse rivestite da 250 mg, polvere per l'ingestione 50 mg / 1 g.

Le dosi raccomandate per gli adulti sono 750 mgx3 volte al giorno. O 1250 mg due volte al giorno, per i bambini - 20-30 mg / kg di peso corporeo x 3 volte al giorno. La biodisponibilità di nelfinavir per somministrazione orale è fino all'80%.

Ottenuto da alto effetto terapeutico in associazione con nelfinavir zidovudina, lamivudina e stavudina, studiato l'uso combinato con altri inibitori nucleosidici RT, in particolare, abacavir, inibitori della proteasi - saquinavir, indinavir, ritonavir, e amprenamirom NNIO'G - delavirdina, nevirapina, lorividom, efavirenz.

Studio clinico controllato di nelfinavir (Viracept), in combinazione con altri farmaci antivirali di non meno di 1 anno ha mostrato una persistente riduzione nel plasma di HIV-1 RNA e aumentando il numero di cellule CD4 in entrambi in precedenza non trattati, e precedentemente non trattati pazienti infetti da HIV-1.

Nelfinavir inibisce il citocromo P450 non è raccomandata la ricezione contemporanea di altri farmaci più comunemente utilizzati per il metabolismo del citocromo, tra terfenadina, tsipradin, triazolam, rifampicina, e altri. Carbamazepina, fenobarbital, fenition può ridurre la concentrazione di plasma nelfinavir, al contrario, indinavir , saquinavir, rigonavir può aumentarlo. Quando deve essere assunto co-somministrato con ddI nelfinavir due ore prima o un'ora dopo la ricezione didanosina.

In monoterapia con nelfinavir, la resistenza virale è rapidamente sviluppata, ma, in combinazione con analoghi nucleosidici, la comparsa di resistenza può essere ritardata. Così, per esempio, di 55 pazienti trattati con la sola o in combinazione con AZT e ZTS nelfinavir, resistenza apparso nel 56% dei destinatari di nelfinavir e il 6% dei destinatari di terapia di combinazione. La resistenza al nelfinavir non può causare resistenza crociata con altri inibitori della proteasi.

La maggior parte degli effetti collaterali osservati negli studi clinici erano scarsamente espressi. L'effetto collaterale più comune dell'uso di nelfinavir nelle dosi raccomandate era la diarrea. Altri possibili effetti collaterali: eruzione cutanea, flatulenza, nausea, diminuzione del numero dei neutrofili, aumento dell'attività di cretekinase e ALT / AST.

Nelfinavir è metabolizzato ed escreto principalmente dal fegato. Pertanto, si deve prestare attenzione quando si somministra il farmaco a pazienti con funzionalità epatica compromessa.

I benefici dell'uso di Viracept (Nelfinavir) nei regimi di HAART in prima linea:

• mutazione nel codone D30N
• Primaria nella terapia di nelfinavir,
• D30N porta ad una diminuzione della vitalità del virus e non causa resistenza crociata con altri PI,
• nei pazienti che hanno precedentemente ricevuto nelfinavir, l'uso di altri PI negli schemi della seconda linea è efficace.

Ritonavir

Ritonavir (Norvir, Abbott Laboratories) ha mostrato la migliore efficacia se usato a una dose di 600 mg x 2 volte al giorno. Questi farmaci antiretrovirali possono essere utilizzati per la monoterapia o in combinazione con analoghi nucleosidici. Gli studi di Danner et al., 1995, hanno dimostrato una riduzione dose-dipendente della carica virale e un aumento del numero di cellule CD4 + trattate con ritonavir per 16-32 settimane. Cameron et al., 1996, ha presentato i risultati di ampi studi clinici che dimostrano un rallentamento della progressione della malattia e una riduzione della mortalità nei pazienti con AIDS che hanno ricevuto ritonavir per terapia standard con analoghi nucleosidici. Dati preliminari hanno dimostrato che ritonavir può essere usato per la terapia iniziale in concomitanza con retrovir e zalcitabina (ddC) o lamivudina. Mellors et al., Molla et al. Ha dimostrato un'alta efficacia dell'uso congiunto di ritonavir e saquinavir, mentre il livello di carica virale era significativamente ridotto e il numero di cellule CD4 aumentate.

Ritonavir inibisce gli enzimi del sistema del citocromo P450 e modifica le concentrazioni plasmatiche di molti farmaci, quindi alcuni farmaci devono essere eliminati e, per gli altri, le dosi devono essere modificate se combinate con ritonavir.

Ricezione di ritonavir può essere accompagnata dalla comparsa di eventi indesiderati quali reazioni allergiche, nausea, vomito, diarrea, anoressia, parestesia, stanchezza, cambiamenti nei test epatici, e il diabete, che è caratteristica di tutti gli inibitori della proteasi approvati.

La resistenza a ritonavir spesso causa l'apparizione di resistenza a indinavir, meno spesso - a nelfinavir.

Indinavir

Indinavir (Merck) ha un vantaggio rispetto a saquinavir e iritonavir: grazie al suo basso legame con le proteine, raggiunge concentrazioni più elevate nel plasma, nei tessuti e penetra nel SNC. La dose raccomandata è 2400 mg / die. (800 mg x 3 r.), Indinavir viene assunto a stomaco vuoto 1 ora prima o 2 ore dopo l'ingestione, la biodisponibilità orale è del 65%. Si sta studiando la possibilità di usare il farmaco nei bambini.

Indinavir riduce significativamente il livello di carica virale e aumenta il numero di cellule CD4 + quando usato da solo o in combinazione con analoghi nucleosidici. Tuttavia, molti studi confermano il più grande effetto della cripta nella terapia combinata.

La resistenza a indinavir si sviluppa abbastanza rapidamente, ma in misura minore in quei pazienti che hanno iniziato a prendere indinavir in associazione con altri agenti antiretrovirali e che non hanno precedentemente ricevuto terapia anti-HIV. I ceppi di HIV-1 resistenti all'Indinavir sono in grado di mostrare una resistenza pronunciata ad altri inibitori della proteasi - ritonavir, nelfinavir e meno - a saquinavir.

L'indinavir inibisce il citocromo P450, quindi dovrebbe essere evitato di condividerlo con altri farmaci che utilizzano il sistema del citocromo P450 per il metabolismo. La didanosina riduce l'assorbimento di indinavir, pertanto, si raccomanda di prendere questi due farmaci separatamente a intervalli di 1 ora. Il chetoconazolo inibisce il metabolismo di indinavir, motivo per cui la dose di indinavir deve essere ridotta a 600 mg x 3 volte al giorno. A sua volta, indinavir inibisce il metabolismo della rifabutina, che richiede una riduzione del 50% della dose di rifabutina.

Durante l'assunzione di indinavir, si possono notare tali complicazioni indesiderate come il diabete, l'anemia emolitica, così come la nefrolitiasi e la disuria, che sono associate alla capacità di indinavir di formare cristalli nelle urine.

I più recenti potenziali inibitori della proteasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2

Amprenavir (141W94) - antiretrovirali ultimi potenziali inibitori della proteasi dell'HIV-1 e HIV-2, sviluppato da GlaxoSmithKline, approvato per l'uso in RP. Ha una buona biodisponibilità orale (> 70%), caratterizzata da una lunga emivita (circa 7 ore), somministrata in una dose di 1200 mg 2 volte al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Metabolizzato, come altri inibitori della proteasi, dal sistema del citocromo P450. Ha un buon effetto terapeutico con triturazione con AZT e ZTS. Sono state studiate combinazioni con altri inibitori della proteasi (fortovase, indinavir, nelfinavir) - in tutti i casi è stata osservata una significativa riduzione della carica virale (AIDS Clinical Care). Schema di amprenavir e ritonavir: Amprenavir 600 mg + ritonavir 200 mg 2 volte al giorno per i pazienti con una combinazione non riuscita di 3 farmaci. Amprenavir e ritonavir sono stati somministrati con due o tre altri farmaci antivirali. Ridotto dosi di amprenavir e ritonavir a causa della loro combinazione umenshalotoksichesky effetti di ciascun farmaco e dimostrato efficace per i dati clinici e di laboratorio (riducendo il carico virale in 2 volte rispetto a quello originale dopo 2,5 mesi. Con 4,86 x 1.010-2,95 x registro 1010 log, aumento CD4 da 187 a 365 x 106 log / l. Gli effetti collaterali tra bassa severità diarrea fisso, aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi.

La società Boehringer Ingelheim rappresenta un nuovo inibitore della proteasi - tapranavir. Tipranavir è attualmente in fase di sviluppo II. Questi sono i primi farmaci antiretrovirali da una nuova classe di inibitori della proteasi non peptidici. Gli studi clinici dimostrano che i principali effetti collaterali del farmaco sono le manifestazioni gastrointestinali, in particolare la diarrea, che di solito viene trattata con successo.

Nuovi farmaci antiretrovirali sono offerti - Lothavir, che è un inibitore della proteasi e riduce chiaramente il livello di carica virale. Lopinavir, in combinazione con un altro inibitore della proteasi, ritonavir, è chiamato caletra. Kaletra è il primo farmaco combinato della classe degli inibitori della proteasi dell'HIV prodotto da Abbott Laboratories. La combinazione in una capsula Kaletra lopinavir 133,3 mg e 33,3 mg di ritonavir (80 mg lopinavir e 20 mg di ritonavir in 1 ml di soluzione orale) permette di raggiungere concentrazioni plasmatiche di lopinavir alti, duraturi che forniscono potente effetto antivirale droga se assunto in una dose di 400/100 mg 2 volte al giorno.

Quando si assegna Kaletra in combinazione con due NRTI (d4T e ZTS) pazienti non hanno precedentemente ricevuto farmaci anti-retrovirali, dopo 144 settimane di diminuzione trattamento dell'HIV RNA contenuto inferiore a 400 copie per 1 ml di plasma è stato osservato nel 98% (RT-analisi). Inoltre, il numero di cellule CD4 aumenta in pazienti con inizialmente bassa quantità di linfociti CD4 (almeno 50 cellule in 1 mm1) è stata significativa in pazienti trattati con Kaletra - 265 cellule (gruppo nelfinavir - 198 cellule).

In pazienti precedentemente trattati con almeno un inibitore della proteasi (Studio 765) dopo 144 settimane di trattamento Kaletra combinate con nevirapipom ed un NRTI in 86% e il 73% dei casi registrati calo HIV RNA inferiore a 400 e 40 copie per 1 ml di plasma, rispettivamente (analisi RT).

Interazione con altri farmaci:

• Kaletra aumento del dosaggio a 533 mg / 133 mg (4 capsule o 6,5 ml) di 2 volte al giorno con i pasti se assunto con farmaci nevirapina o pazienti efavirenz prodotto che clinicamente osservati diminuzione prevedibile della sensibilità del virus al lopinavir (risultati di trattamento o di laboratorio dati).
• il dosaggio di altri PI deve essere ridotto se assunto con il calice. Sulla base di un numero limitato di osservazioni, il dosaggio di amprenavir è di 750 mg 2 volte al giorno, indinavir 600 mg 2 volte al giorno, saquinavir 800 mg 2 volte al giorno quando si assumono questi farmaci con il calice. Le dosi ottimali di altri PI in combinazione con Kaletra, data la loro sicurezza ed efficacia, non sono determinate.
• si raccomanda di ridurre la dose giornaliera di rifabutina (300 mg al giorno) al 75% (dose massima di 150 mg a giorni alterni o 150 mg 3 volte alla settimana). Quando si assegna tale combinazione, è necessario un attento monitoraggio dello sviluppo di fenomeni indesiderabili. Potrebbe essere necessario ridurre ulteriormente la dose di rifabutina.
• è richiesto un attento monitoraggio quando si somministrano concomitanti vitelli e inibitori dell'HMG-CoA reduttasi: pravastatina, fluvastatina o dosi minime di atorvastatina e cerivastatina.

In uno studio 863, nel trattamento dei calici, il 9% dei pazienti ha avuto un aumento di colesterolo (> 300 mg / dL) e trigliceride (> 750 mg / dL).

In presenza di pazienti con infezione da HIV Epatite B o C deve essere un prudente assegnare Kaletra, poiché non v'è la prova che, dopo 60 settimane di trattamento nel 12% dei casi c'è stato un aumento di ALT (pazienti senza epatite virale - 3% dei casi), che era è completamente confrontabile con la frequenza di aumento del livello di ALT nei pazienti con infezione da HIV e epatite cronica B e C che hanno ricevuto nelfinavir - i farmaci antiretrovirali più sicuri dalla classe di inibitori della proteasi dell'HIV - 17%.

Sullo sfondo dell'ammissione, Kaletra osservò lo sviluppo della pancreatite. In alcuni casi, sono stati rilevati livelli aumentati di trigliceridi. Nonostante il fatto che la relazione causale tra caletra e pancreatite non sia stata dimostrata, un aumento dei livelli di trigliceridi nel sangue può indicare un aumento del rischio di pancreatite. Se il paziente si lamenta della presenza di nausea, vomito, dolore addominale, così come il rilevamento di elevati livelli di amilasi nel siero o di trattamento lipasi Kaletra e / o altri farmaci antiretrovirali deve essere sospeso. I pazienti sottoposti a trattamento con PI riferiscono casi di iperglicemia, diabete mellito e aumento del sanguinamento (nei pazienti con emofilia).

Kaletra deve essere usato con cautela nelle lesioni epatiche, inclusa l'epatite virale B, C e con aumentati livelli di aminotransferasi.

Forme di emissione:

• Capsule molli di gelatina: la dose raccomandata per gli adulti è di 3 capsule 2 volte al giorno durante i pasti, ciascuna capsula di calice contiene 133,3 mg di lopinavir e 33,3 mg di ritopavir.
• Soluzione per la somministrazione orale: la dose raccomandata di una soluzione di cavo orale per adulti è 5 ml 2 volte al giorno durante i pasti, la dose raccomandata per i bambini da 6 mesi a 12 anni è determinata in base alla superficie del bambino.
• Ogni 5 ml contiene 400 mg di lopinavir e 100 mg di ritonavir. È facile prendere il caletra: non ci sono restrizioni sulla dieta, non ci sono requisiti per la quantità di liquido consumato.

Nella pratica pediatrica, si raccomanda ai bambini di nominare caletra (lopinavir e ritonavir) contemporaneamente a nevirapina.

In uno studio riportato a una conferenza a Glasgow, Julio Montaner, è attivato uno schema che coinvolge due inibitori della proteasi: indinavir 1200 mg e ritonavir 100 mg o indinavir 800 mg 4 ritonavir 200 mg; o saquinavir 1600 mg, ritonavir 100 mg + efavirenz600 mg 1 volta al giorno, o capetra.

Il profilo farmacocinetico ha permesso di sviluppare il primo IP per l'assunzione una volta al giorno (2 capsule di 200 mg) di atazanavir. In queste condizioni di assunzione, la concentrazione di atazanavir (visiva) rimane nell'intervallo di valori superiore a 1С90 per lunghi periodi. Atazanavir ha un profilo di effetti collaterali favorevole, raramente provoca la formazione di forme farmaco-resistenti di sicuro ed efficace per più di 48 settimane, non causano un aumento del livello di lipidi e trigliceridi (M.Fleip, Settimo Simposio europeo sul trattamento per l'HIV "per la vita", Budapest , 1-3 febbraio 2002).

Quindi, atazanavir:

• potente, sicuro e ben tollerato,
• sull'attività antivirale è vicino a nelfinavir,
• può essere combinato con tutti gli NRTI di base,
• il minor numero di compresse assunto rispetto ad altri PI,
• a differenza di altri PI. Non causa un aumento dei livelli lipidici,
• Il profilo di resistenza, non identico al profilo di altri PI.

Nuovi candidati in grado di sostituire gli inibitori della proteasi sono AVT 378 e tipranavir.

Tipranavir è una nuova classe di inibitori della proteasi dell'HIV-1 non peptidici. Questi inibitori della proteasi hanno mostrato un'eccellente attività contro una varietà di ceppi HIV-1 di laboratorio e isolati da pazienti, compresa la zidovudina HIV e la delavirdina resistenti alla trascrittasi inversa nucleosidica. Esperimenti precedenti hanno mostrato che la combinazione di tipranavir da ritonaviro.m sinergichiy presenta inoltre medio effetto antivirale contro isolati di HIV sensibile a ritonavir, e forte sinergia si verifica contro isolati. Resistente a ritonavir.

Tipranavir mantenuta costante attività antivirale contro isolati clinici di inibitori della proteasi di HIV poliresistenti a, e possono essere utili in combinazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento di pazienti in condizioni in cui l'uso di terapia comprendente inibitori della proteasi, è stata inefficace.

Un altro potente nucleoside è adefovir, a cui molti ceppi resistenti ai nucleosidi sono sensibili.

Il ruolo degli immunostimolanti, come l'interleuchina 2, nella ricostruzione del sistema immunitario, richiede ulteriori studi.

L'elevata efficacia di un nuovo inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) - TMS 125 è evidenziata da questi studi.Questi farmaci antiretrovirali sono derivati della diazil-pirimidina. Il suo grande vantaggio è la capacità di avere un impatto sui ceppi dell'HIV che hanno mutazioni chiave negli NNRTI - K103NL1001. TMS 125 esercita una marcata soppressione dell'HIV, sopprimendo significativamente la replicazione del virus con effetti collaterali minori. Un corso di monoterapia di 7 giorni è stato condotto per pazienti che non erano stati precedentemente trattati. Effetti collaterali di TMS 125:

• Dispepsia - (8,3%)
• Mal di testa - (8,3%)
• Rash - (8,3%)
• L'aumento di ALT (125-250 unità) - (8,3%)
• Bilirubinemia (22-31 μmol / l) - (8,3%)

Le fusioni potenzialmente inibitori sono attive. I farmaci antiretrovirali T-20 (Enfuvirtide) sono in studi clinici. Possibili benefici degli inibitori della fusione: efficacia, sicurezza, mancanza di resistenza crociata. Possibili svantaggi: somministrazione parenterale, formazione di anticorpi, costi elevati. Fusibili T-20 con gp 41 - il marker di superficie dell'HIV - e, quindi, rende impossibile il collegamento dell'HIV alle cellule. Avere un recettore CD4. È importante notare che il T-20 (enfuvirtide) è sinergico nella sua azione con inibitori nucleosidici e non nucleosidici della trascrittasi inversa, nonché con la proteasi.