Farmaci che aumentano il potenziale energetico delle cellule

In una forma semplificata, lo stato energetico delle cellule (tessuti) può essere caratterizzato come il rapporto tra le masse effettive del sistema ATP - ATP / ADP. In sostanza, riflette l'attuale equilibrio tra il consumo di energia per mantenere la funzione vitalità e cellulare e la produzione di ATP nel substrato (glicolisi) e fosforilazione ossidativa. Ultimo gioco, naturalmente, ruolo determinante e dipende interamente la conservazione della struttura funzionale normale dei mitocondri (permeabilità ionica delle membrane esterne ed interne, la loro posizione ordinamento di carica e funzionamento degli enzimi della catena respiratoria e fosforilazione ADP, ecc) di ossigeno in una quantità superiore alla soglia mediante mitocondri, dalla fornitura di substrati di ossidazione e una serie di altre cause che sono considerate in grande dettaglio dai biochimici. Le interruzioni nel meccanismo di produzione di energia nella "cellula dello shock" sono ambigue, così come le cause che le causano. Senza dubbio, il ruolo di primo piano svolto dalla natura complessa di ipossia a causa di distress respiratorio, la circolazione del sangue nei polmoni, l'ossigeno nel sangue, malattie sistemiche, la circolazione regionale e la microcircolazione, endotossemia. Pertanto, il controllo di ipossia a vari livelli di stadio di recupero dell'ossigeno tramite terapia di infusione di vari farmaci cardiovascolari e antitrombotici rimane un modo importante per la prevenzione e il trattamento. La seconda ragione per l'importanza dei disturbi bioenergetiche ampiamente secondari all'ipossia - strutture a membrana danneggiata, in particolare mitocondri, sono stati esaminati sopra.

La violazione dell'omeostasi energetica della cellula e il danneggiamento delle sue strutture di membrana determinano il compito dei farmacologi di sviluppare mezzi che proteggono la cellula in stato di shock e normalizzano il suo metabolismo energetico. "La rianimazione a livello cellulare" nel trauma e nello shock è uno dei modi per risolvere il problema della prevenzione di condizioni irreversibili. Con lo sviluppo di questa direzione, sono associate l'implementazione di nuove idee e speranze per una soluzione soddisfacente del problema della protezione farmacologica dell'organismo nel trauma e nello shock. Lo sviluppo di antihypoxants, farmaci che possono ridurre o eliminare gli effetti della carenza di ossigeno, può diventare uno di questi approcci promettenti e svolgere un ruolo chiave nella "rianimazione cellulare" metabolica sotto shock.

Miglioramento dello stato energetico cellulare può essere ottenuto sia abbassando il costo ATP per eseguire l'operazione specifica (ad esempio, alte dosi di barbiturici in ischemia cerebrale, beta-adrenolytics o di calcio antagonisti a ischemia miocardica) o ottimizzando l'impiego dei mitocondri ossigeno scarse e la cellula nel suo complesso e aumentare la produzione di ATP durante glicolisi, infine, a causa di ricostituire fondo ATP intracellulare somministrato esternamente con composti ad alta energia. I farmaci che aumentano in un modo o nell'altro il potenziale energetico della cellula possono essere suddivisi in quattro categorie di prevenzione e terapia dello shock:

1. antihypoxants del gruppo di guatimine (sono uniti dalla comunanza di proprietà protettive, meccanismi di azione stabiliti o postulati);
2. composti esogeni ad alta energia;
3. substrati di ossidazione, enzimi e coenzimi della catena respiratoria;
4. preparazioni di altri gruppi farmacologici.

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Substrati di ossidazione, enzimi e coenzimi della catena respiratoria

Il massiccio rilascio di catecolammine in stato di shock accompagnata da una diminuzione della tolleranza al glucosio dell'organismo, che è causato non solo glicogenolisi, ma anche, soprattutto nella fase iniziale dello shock, diminuito contenuto di insulina dovuta alla stimolazione dei recettori alfa di cellule B pancreatiche. Pertanto, la regolazione farmacologica del metabolismo nella cellula in shock e ischemia dovrebbe fornire un miglioramento nella somministrazione di glucosio alla cellula e la sua inclusione nel metabolismo energetico. Come esempio di questo approccio terapeutico è l'effetto direzionale sul miocardio metabolismo "soluzione repolyarizuyuschego" (glucosio + insulina + potassio), commutazione metabolismo miocardico con ossidazione degli acidi grassi in glucosio energeticamente più favorevole. Questa combinazione è utilizzata con successo per trattare lo shock con infarto del miocardio e con insufficienza cardiovascolare di un'altra eziologia. L'uso di "soluzione repolyarizuyuschego" infarto del miocardio cuori stimolato l'assorbimento di glucosio, NEFA inibisce l'ossidazione contribuisce priniknoveniyu potassio nel miocardiociti, stimola la fosforilazione ossidativa e la sintesi di ATP. Un effetto simile in presenza di insulina, ma non di glucosio, viene esercitato dalla guatimina.

In condizioni anaerobiche, oltre alla glicolisi, la sintesi di ATP è possibile quando le reazioni sono invertite nella parte dicarbossilica del ciclo dell'acido tricarbossilico, con la formazione di succinato come prodotto finale. Quindi durante il recupero fumarato di succinato, aggiunta di ATP formata una ossidato NAD, tuttavia acidosi, accumulo di succinato e esosi limitare il deficit questa reazione. I tentativi di utilizzare esosi fosforilati come l'etere di Coryi (glucosio-1-fosfato, fruttosio-1,6-difosfato) nella clinica si sono dimostrati praticamente senza successo.

Uno dei motivi per la fame di substrato in stato di shock è l'emergere di un tipo di blocco sulla via del piruvato che entra nel ciclo degli acidi tricarbossilici. Pertanto, uno dei modi per aumentare il potenziale energetico della cellula può essere l'uso di substrati del ciclo di acidi tricarbossilici e, prima di tutto, succinato e fumarato. L'uso del succinato per varie forme di carenza di ossigeno è teoricamente ben fondato da MN Kondrashova e co-autori. (1973). Nella carenza di ossigeno, la cellula utilizza principalmente acido succinico, poiché la sua ossidazione non è associata al NAD +. Questo è l'indubbio vantaggio del succinato nei substrati dipendenti dal NAD (es. Alfa-chetoglutarato). La reazione di ossidazione nella cellula succinata al fumarato è, per così dire, un "ingresso laterale" nella catena respiratoria e non dipende dalla competizione con altri substrati per il NAD +. La formazione di succinato è anche possibile nel ciclo di Robertson, i cui metaboliti intermedi sono GABA, GHB e semi-aldeide ambra. La stimolazione della formazione di succinato è anche associata all'effetto antiipoxico dell'ossibutirrato di sodio. L'inclusione di soluzioni antishock plasma-sostitutive di succinato e fumarato nelle formulazioni rende possibile aumentare significativamente i loro effetti emodinamici e l'effetto terapeutico con shock emorragico e scottatura.

La rottura dello shock del trasporto di elettroni lungo la catena respiratoria determina fortemente la necessità dell'uso di farmaci che influenzano selettivamente i processi di riduzione dell'ossidazione nella cellula. Si ritiene che l'uso antigipoksantov proprietà elektronaktseptornymi con tipo naturale portatore di elettroni citocromo c o vettori sintetici, consentire, in una certa misura compensare la mancanza di accettore di elettroni finale - parzialmente recuperare ossigeno e fosforilazione ossidativa. Allo stesso tempo, vengono perseguiti alcuni obiettivi: "rimozione" degli elettroni dai collegamenti intermedi della catena respiratoria e ossidazione dei nucleotidi piridinici nel citosol; prevenzione dell'accumulo di alte concentrazioni di lattato e inibizione della glicolisi, creazione di condizioni aggiuntive, oltre alla glicolisi, reazioni di fosforilazione del substrato che forniscono ATP.

I preparati in grado di formare sistemi redox artificiali devono soddisfare i seguenti requisiti:

1. avere un potenziale redox ottimale;
2. avere accessibilità conformazionale per l'interazione con gli enzimi respiratori;
3. avere la capacità di effettuare trasferimenti sia a singolo che a doppio elettrone.

Tali proprietà sono presenti in alcuni ortozenzo-chinoni e 1,4-naftochinoni.

Pertanto, il rappresentante degli orto-benzoquinoni anilil-orto-benzoquinone è in grado di interagire sia con la fusione mitocondriale di nucleotidi piridinici sia con NAD e NADH esogeni. Questo farmaco è stato trovato per avere la capacità di trasferire elettroni dal coenzima Q o metadione reduttasi non solo al citocromo C, ma anche direttamente all'ossigeno. La capacità dei benzoquinoni di eseguire l'ossidazione extra-mitocondriale dell'NADH formatosi durante la glicolip impedisce l'accumulo di alte concentrazioni di lattato e l'inibizione della glicolisi. Le caratteristiche positive dei portatori di elettroni artificiali sono la loro capacità di inibire la produzione di lattato, che sono più pronunciati di quelli del gruppo della guatimina, e di aumentare il pH delle cellule. Insieme a questo, i derivati degli ortobenzoquinoni sono in grado di eseguire connessioni funzionali tra i complessi della catena respiratoria, compresi i punti di coniugazione, mentre svolgono "funzioni shuttle", in modo simile all'ubichinone.

Ubichinone o coenzima Q è un chinone liposolubile, strutturalmente correlata alla membrana interna dei mitocondri, svolge una funzione di raccolta in una cella, raccogliendo equivalenti recuperare non solo dal NADH deidrogenasi, ma anche in diverse altre deidrogenasi flavinzavisimyh. L'uso di ubichinone endogeno in un esperimento durante ischemia miocardica acuta ridotto le dimensioni dell'infarto del miocardio zona diminuito lattato nel sangue e l'attività di chinasi della creatina nel siero e lakgatdegidrogenazy. Ubichinone "ammorbidito" nella zona di impoverimento del miocardio ischemico magazzino CK e LDH e il fosfokreltina contenuto nel miocardio. L'effetto positivo dell'ubiquinone è stato notato nei casi di ischemia epatica.

Antiipoxids del gruppo di guatimine

Il meccanismo di azione anti-ipossica dei preparati di questo gruppo è polivalente e a livello molecolare non è effettivamente chiarito. In un gran numero di studi sperimentali e di minori dimensioni, la prova di un'efficacia piuttosto elevata dei farmaci è di natura fenomenologica. In questo gruppo, l'effetto protettivo di guatimina e amtisolo è migliore di altri nello shock, ischemia miocardica e cerebrale, reni, fegato, ipossia fetale intrauterina. Gutimin e i suoi analoghi riducono la richiesta di ossigeno dei tessuti, e questa riduzione è facilmente reversibile e viene raggiunta grazie all'uso economico di ossigeno e non a una diminuzione dell'attività funzionale degli organi.

Quando uno shock è noto accumularsi prodotti glicolisi (principalmente lattato) in combinazione con un deficit di substrati di ossidazione e aumentando l'intensità di piridina riduzione limitare la glicolisi inibire l'attività di lattato deidrogenasi. In queste condizioni, la glicolisi può essere convertita alla via alakta mobilizzando la gluconeogenesi o passando il ciclo di Krebs a piruvato ossidante invece di acidi grassi. L'uso della guatimina e dei suoi analoghi ci consente di realizzare, fondamentalmente, il primo approccio farmacologico. I preparati di questo gruppo aumentano il trasporto del glucosio alle cellule in condizioni di ipossia, attivano la glicolisi nel cervello, nel cuore, nel fegato e nell'intestino tenue. Allo stesso tempo, riducono l'accumulo di lattato negli organi e la profondità dell'acidosi metabolica. In condizioni di sufficiente disponibilità di fegato e reni con ossigeno, i farmaci del gruppo guimeim stimolano la gluconeogenesi, inibiscono la lipolisi indotta da catecolamine e ACTH.

Gutimin e i suoi analoghi stabilizzano le membrane biologiche, mantenendo il loro potenziale elettrico e la resistenza osmotica, riducono la resa di un numero di enzimi dalle cellule (LDH, CK, transferasi, fosfatasi, catepsina). Una delle manifestazioni più significative dell'effetto protettivo degli antihypoxants del gruppo guatimine sulle strutture di membrana è la conservazione dell'integrità strutturale e dell'attività funzionale dei mitocondri nella carenza di ossigeno. La gutimina inibisce la distruzione della funzione di trasporto del calcio delle membrane mitocondriali, promuovendo in tal modo il mantenimento della coniugazione e della fosforilazione.

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Composti ad alta energia esogeni

Numerosi tentativi sono stati fatti per usare la somministrazione parenterale di ATP per regolare i processi metabolici nella cellula durante lo shock e l'ischemia. Il calcolo del contributo di energia pesante dell'ATP esogeno all'energia della cellula è basso, poiché quando il farmaco viene iniettato nel letto vascolare, si idrolizza rapidamente. L'inclusione dell'ATP nei liposomi ha permesso di prolungare l'effetto del farmaco e aumentare la sua attività antiipoxossica.

Un gran numero di studi dedicati all'uso del complesso ATP-M5S12 con varie forme di cellule acute "krisiza energia": in shock emorragico e ustioni gravi, sepsi, peritonite, shock endotossico e danno epatico ischemico. Definitivamente dimostrato che quando uno shock e ischemia di vari organi (cuore, fegato, reni) di ^ C ^ ATP-M normalizza omeostasi energetica e la funzione delle cellule, violazioni korrigiruya del suo metabolismo stimolando i processi di sintesi di ATP endogena, ma le informazioni circa la sua applicazione clinica n. Il meccanismo d'azione di ATP-M5C12 a livello cellulare non è completamente chiaro. È noto che nel citoplasma, che è caratterizzato da un elevato contenuto di ioni Mg2 +, ATP e ADP sono presenti principalmente sotto forma di complessi con magnesio - M5-ATF2 MgADF ~ E ~. In molte reazioni enzimatiche in cui è coinvolto l'ATP come donatore del gruppo fosfato, la forma attiva di ATP è proprio il suo complesso con magnesio - M5ATF2 ~. Pertanto, si può presumere che il complesso esogeno ATP-M5C12 sia in grado di raggiungere la cellula.

Un altro rappresentante di fosfati ad alta energia - fosfocreatina (Neoton) - è stato utilizzato con successo per scopi terapeutici in ischemia miocardica. L'effetto protettivo della fosfocreatina con infarto miocardio ischemia grazie alla sua accumulazione, persistenza piscina adeninnukleotidnogo e stabilizzazione delle membrane cellulari. Si ritiene che il meno pronunciato danneggiare il sarcolemma dei cardiomiociti e idrolisi meno pronunciato di nucleotidi adenina nel miocardio ischemico dopo la somministrazione fosfocreatina legata, a quanto pare con l'attività di inibizione e la fosfatasi 5-nucleotidase. Effetti simili con ischemia miocardica sono causati da fosfocreatina.

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Preparazioni di altri gruppi farmacologici

A questo gruppo di farmaci sono inclusi il sodio oushibutirrato e il piracetam.

Sodio idrossibutirrato (acido gamma-idrossibutirrico, GHB) possiede un'attività antihypoxic pronunciato e aumenta la resistenza dell'organismo, compreso il tessuto cerebrale, il cuore e la retina a ipossia, e fornisce effetto anti-shock quando traumi gravi e perdita di sangue. Lo spettro dei suoi effetti sul metabolismo cellulare è molto esteso.

L'effetto regolatore del GHB sul metabolismo cellulare viene effettuato attivando la respirazione controllata dei mitocondri e aumentando il tasso di fosforilazione. In questo caso, il farmaco è in grado di attivare la citocromo ossidasi, proteggere l'ATP extra mitocondriale dall'idrolisi dell'ATP-ase, inibire l'accumulo nei tessuti del lattato. Il meccanismo dell'effetto antiipoxico del GHB non si limita alla stimolazione del metabolismo ossidativo. GHB e il prodotto della sua riduzione - ambra semialdeide - impediscono lo sviluppo di disturbi specifici dell'ipossia del metabolismo dell'azoto, impedendo l'accumulo di ammoniaca, alanina nel cervello e nei tessuti cardiaci e aumentando la concentrazione di glutammato.

Pyracetam (nootropil) è una forma ciclica di GABA, tuttavia le sue proprietà farmacologiche non sono correlate all'effetto sui recettori GABA. Il farmaco stimola i processi redox nel cervello e aumenta la sua resistenza all'ipossia. L'esperienza nell'uso del farmaco in un esperimento e in una clinica con ischemia cerebrale indica che l'effetto migliore si osserva con la sua applicazione precoce in combinazione con inibitori della proteasi (trasilolo o gadox).