Farmaci che proteggono le membrane biologiche dai danni

I fattori patogenetici che causano danni cellulari durante shock e ischemia sono numerosi. Le cellule di diversi organi e tessuti sono disomogeneamente sensibili a questi fattori e, nello stesso tessuto (organo), il danno è più spesso focale, riflettendo la distribuzione spaziale dei disturbi locali della microcircolazione e gli effetti di sostanze citoaggressive, disturbi metabolici e della sintesi di ATP, rimozione di "scorie" e variazioni di pH, e altre alterazioni difficili da spiegare. Come risultato di un complesso di disturbi strutturali e funzionali (inizialmente reversibili), si forma una condizione chiamata "cellula da shock".

Tra i numerosi fattori interrelati della patogenesi della "cellula da shock", sembra metodologicamente utile individuare, in una certa misura artificialmente, quelli che sono suscettibili di un'azione farmacologica positiva e consentono di formulare una serie di approcci aggiuntivi alla farmacoterapia dello shock. Questi approcci sono stati studiati sperimentalmente in modo piuttosto approfondito, ma solo parzialmente implementati nella pratica clinica. La necessità di approcci aggiuntivi è spiegata dal fatto che il ruolo decisivo nella prevenzione della transizione della cellula allo "stato di shock" spetta a misure e mezzi che correggono i disturbi del flusso ematico sistemico e regionale, della respirazione e della funzione di trasporto dell'ossigeno nel sangue, dell'emocoagulazione, dell'equilibrio acido-base e di altri interventi terapeutici a livello sistemico. Tenendo conto di ciò, si possono identificare le seguenti direzioni note e promettenti, principalmente a livello cellulare, di prevenzione e terapia farmacologica dei disturbi dello shock:

Sviluppo e studio di farmaci che proteggono le membrane biologiche dai danni:

1. antiossidanti (naturali e sintetici);
2. inibitori degli enzimi proteolitici;
3. glucocorticoidi e farmaci di altri gruppi farmacologici.

Sviluppo e studio di farmaci che aumentano il potenziale energetico delle cellule:

1. antiipoxanti (farmaci antiipossici);
2. substrati di ossidazione e composti ad alta energia.

Le membrane cellulari di varia struttura e importanza funzionale (plasmatiche, endoplasmatiche, mitocondriali, microsomiali, lisosomiali, insieme alle proteine incorporate o saldamente adsorbite su di esse) costituiscono oltre l'80% della massa secca della cellula. Esse costituiscono la base strutturale per la disposizione ordinata e il funzionamento ottimale degli enzimi del trasporto degli elettroni nella catena respiratoria e della fosforilazione ossidativa, della sintesi adattativa e riparativa di proteine di vario tipo e nucleotidi, degli enzimi (varie ATPasi) che effettuano il trasporto, dipendente dall'energia, di elettroliti (ioni Na, Ca, K, Cl, acqua e ioni ossidrilici, fosfato e altri) e di numerosi metaboliti. L'attività funzionale specifica dei diversi tipi cellulari è strettamente correlata alle membrane cellulari.

Naturalmente, le interruzioni nell'integrità e nella capacità funzionale delle membrane durante shock e ipossia di varia natura portano a gravi interruzioni nell'attività e nella vitalità delle cellule, in particolare:

• ulteriore deterioramento dello stato energetico della cellula dovuto al disaccoppiamento tra respirazione e fosforilazione e alla riduzione della produzione di ATP per unità di O2 consumato;
• lo sviluppo di uno squilibrio elettrolitico dovuto all'interruzione della funzione delle ATPasi di membrana (varie pompe ioniche) e al movimento degli ioni attraverso una membrana che perde semipermeabilità in base al gradiente ionico (sovraccarico del citoplasma con ioni Na, Ca, deplezione degli ioni K e altri cambiamenti più sottili nella composizione dei microelementi);
• disturbi del funzionamento dell'apparato biosintetico e diminuzione della capacità riparativa della cellula nel periodo post-shock;
• è noto che l'aumento della permeabilità delle membrane lisosomiali con il rilascio nel citoplasma di enzimi proteolitici e altri enzimi idrolitici contenuti negli organelli collega i processi di autolisi nelle cellule danneggiate reversibilmente e la transizione del danno a quelle irreversibili.

Questo elenco di violazioni, tutt'altro che esaustivo, illustra in modo piuttosto vivido l'importanza del problema della protezione farmacologica delle membrane biologiche in stato di shock. Tuttavia, lo sviluppo mirato del problema è iniziato relativamente di recente e i successi pratici possono essere considerati molto modesti.

I fattori patogenetici del danno di membrana nell'ischemia e nello shock, la cui formazione e azione possono essere potenzialmente bersaglio di agenti farmacologici, sono diversi. Di conseguenza, i farmaci con effetto protettivo possono essere suddivisi condizionatamente in diversi gruppi.

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Antiossidanti

Alla perossidazione lipidica (LPO) di varie membrane è stata recentemente attribuita grande importanza nel meccanismo del danno cellulare irreversibile nelle aree di ridotto apporto ematico al confine con la necrosi e durante la riperfusione tissutale. La LPO è effettuata in modo non enzimatico, principalmente da complessi di ferro con la partecipazione di ossigeno e radicali liberi chimicamente aggressivi che possono formarsi durante un metabolismo alterato. I tessuti intatti possiedono un sistema antiossidante piuttosto potente, che include numerosi enzimi (superossido dismutasi, catalasi, perossidasi) e sistemi redox ad elevata attività rigenerativa che intercettano i radicali liberi (glutatione, tocoferolo, ecc.). Il selenio agisce come cofattore in un sistema piuttosto complesso di protezione antiossidante endogena. Esiste un equilibrio dinamico tra il complesso di fattori LPO e il sistema antiossidante dell'organismo.

Sostanze sintetiche (dibunolo, derivati della 3-ossipiridina, selinite di sodio, ecc.) e antiossidanti naturali (tocoferolo, catechine vegetali del gruppo della vitamina P, glutatione ridotto, ecc.) possono agire come antiossidanti farmacologici esogeni. I farmaci del secondo gruppo sono meno tossici, hanno la capacità di essere inclusi nel sistema endogeno di reazioni antiossidanti e, a quanto pare, non riducono l'attività degli enzimi antiossidanti anche con un uso relativamente prolungato. Gli antiossidanti sintetici non solo sono più tossici, ma inibiscono anche gradualmente l'attività degli enzimi antiossidanti tissutali, limitando la possibilità di protezione fisiologica. Pertanto, possono essere utilizzati solo per un breve periodo al culmine dell'attivazione dell'LPO.

Esistono numerose pubblicazioni che confermano sperimentalmente l'utilità della soppressione dell'LPO nella modellazione dell'ischemia miocardica acuta con successiva riperfusione, in caso di shock settico, endotossico, emorragico e traumatico. Poiché l'uso di antiossidanti naturali (ad eccezione del glutatione ridotto) in situazioni acute è tecnicamente impossibile a causa della loro insolubilità in acqua, in esperimenti condotti da diversi autori sono stati solitamente utilizzati farmaci sintetici, che presentavano anche un maggiore potenziale antiossidante. I risultati di questi numerosi esperimenti possono essere valutati positivamente: una riduzione delle dimensioni del focolaio di necrosi nell'ischemia miocardica dovuta alla conservazione delle zone di confine, una diminuzione della frequenza di gravi disturbi del ritmo e, in caso di shock, un prolungamento dell'aspettativa di vita degli animali da esperimento e un aumento della sopravvivenza a intervalli fissi. Pertanto, questa direzione di protezione farmacologica delle membrane biologiche dai danni in caso di shock e infarto miocardico (come causa di possibile shock cardiogeno) dovrebbe essere riconosciuta come promettente. Nonostante la buona giustificazione teorica della necessità di utilizzare gli antiossidanti come spazzini dei radicali idrossilici, l'esperienza relativa al loro uso clinico è troppo limitata e i risultati sono ampiamente contraddittori.

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Inibitori degli enzimi proteolitici

Lo scopo dell'utilizzo di farmaci di questo gruppo (trasilol, contrical, halidore, ecc.) è quello di inibire l'azione autolitica secondariamente dannosa degli enzimi proteolitici lisosomiali, che vengono rilasciati a causa dell'aumentata permeabilità delle membrane lisosomiali da parte di cellule del sangue e di elementi tissutali, dovuta a ipossia, acidosi, compromissione della loro integrità e sotto l'influenza di diverse sostanze biologicamente attive prodotte localmente (autacoidi). Gli enzimi proteolitici rilasciati a loro volta iniziano a distruggere i complessi proteici delle membrane e contribuiscono anche al trasferimento delle "cellule da shock" a uno stato di danno irreversibile.

L'effetto positivo degli inibitori degli enzimi proteolitici sul decorso dello shock di varia genesi e dell'infarto miocardico è stato dimostrato da numerosi autori in diversi esperimenti. Ciò ha fornito le basi per l'uso pratico degli inibitori della proteolisi nello shock e nell'infarto miocardico con risultati soddisfacenti. Senza risolvere il problema nel suo complesso, questi agenti rappresentano ovviamente utili fattori aggiuntivi nella terapia dello shock.

Glucocorticoidi e farmaci di altri gruppi farmacologici

I glucocorticoidi hanno un effetto multiforme sull'organismo e la loro efficacia nello shock settico e anafilattico non è oggi messa in dubbio. Per quanto riguarda l'uso di macrodosi di glucocorticoidi (metilprednisolone, desametasone, ecc.) in caso di shock nell'infarto miocardico e nell'ischemia cerebrale, le prime valutazioni eccessivamente ottimistiche dei medici sono state sostituite da un atteggiamento di riserva e persino dalla negazione dell'utilità dei farmaci. Tra i molteplici effetti dei glucocorticoidi sull'organismo, in questa sezione è opportuno evidenziare il loro effetto protettivo sulle membrane biologiche. Questo effetto è in gran parte (o inequivocabilmente) dovuto alla capacità dei glucocorticoidi, attraverso l'apparato genetico delle cellule, di attivare la sintesi di proteine specifiche - le lipocortine - inibendo l'azione delle fosfolipasi lisosomiali. Altri presunti meccanismi dell'effetto stabilizzante di membrana dei glucocorticoidi non hanno ancora una giustificazione sufficientemente seria.

Le fosfolipasi (A e B) dei lisosomi attaccano i principali componenti delle membrane biologiche (membrane plasmatiche e organelli), i fosfolipidi, causandone la distruzione e la disintegrazione strutturale e funzionale di diverse membrane. L'inibizione della fosfolipasi A rallenta anche il rilascio di acido arachidonico dalle membrane e il suo coinvolgimento nella cascata metabolica con la formazione di leucotrieni, prostaglandine e dei loro prodotti secondari (trombossani, prostaciclina). Pertanto, la funzione di questi mediatori chimici nei processi allergici, infiammatori e trombotici viene simultaneamente soppressa.

Va sottolineato, tuttavia, che in condizioni di carenza energetica, la sintesi di lipocortine, ad alto consumo energetico, può risultare difficoltosa e il meccanismo di inibizione mediata delle fosfolipasi può rivelarsi inaffidabile. Ciò ha costretto i ricercatori a ricercare sostanze sintetiche semplici in grado di inibire selettivamente gli effetti idrolitici delle fosfolipasi. I primi successi in questa direzione ci consentono di valutare con ottimismo le prospettive di un simile approccio per proteggere le "cellule da shock" dal danno autolitico alle strutture di membrana.

Un altro fattore che danneggia le membrane in caso di shock e infarto miocardico sono gli acidi grassi non esterificati (NEFA) a lunga catena carboniosa (C12-C22), che hanno un effetto detergente sulle membrane biologiche. Durante lo stress che accompagna questa patologia, si verificano condizioni piuttosto favorevoli: il rilascio di catecolamine e ACTH. Questi ormoni dello stress (catecolamine - attraverso i recettori beta-adrenergici) attivano l'adenilato ciclasi negli adipociti con la conversione delle lipasi in una forma attiva, la degradazione delle riserve di grasso e il rilascio di quantità significative di NEFA nel sangue. Questi ultimi non solo hanno un effetto dannoso sulle membrane, ma inibiscono anche competitivamente l'utilizzo del glucosio da parte delle cellule. L'effetto inibitorio più pronunciato sul rilascio di NEFA è esercitato da agenti protettivi dallo stress e beta-adrenolitici (anaprilina o propranololo, ecc.). L'uso dei beta-adrenolitici è limitato alla fase iniziale dell'infarto miocardico, a meno che non vi siano controindicazioni. In questo caso, il loro contributo può essere significativo, ma gli agenti antistress sono di importanza più generale.

Un altro modo per ridurre l'eccesso di NEFA è aumentarne l'utilizzo da parte delle cellule nel percorso generale di ossidazione finale nei mitocondri. Una delle fasi che limita l'utilizzo dei NEFA è il loro trasporto attraverso la membrana mitocondriale interna. Il processo viene effettuato con l'ausilio della transferasi e di un trasportatore navetta a basso peso molecolare: la carnitina. La sintesi della carnitina è piuttosto semplice e il suo utilizzo in esperimenti e nella pratica clinica nell'ischemia miocardica e nello shock consente di ridurre i livelli di NEFA nel sangue grazie al loro utilizzo più intensivo nei tessuti e contribuisce a ridurre le dimensioni del focolaio necrotico nel cuore, favorendo un decorso più favorevole dello shock.

Un gruppo di sostanze medicinali con proprietà antiipossiche, che aumentano il potenziale energetico delle cellule in un modo o nell'altro, ha anche un effetto stabilizzante di membrana. Poiché un afflusso costante di energia ATP è necessario per mantenere la semipermeabilità delle membrane biologiche e il funzionamento di varie ATPasi di trasporto (pompe ioniche), il mantenimento della struttura funzionale delle membrane, la loro carica superficiale, la capacità dei recettori di membrana di rispondere a mediatori e ormoni e la fosforilazione ossidativa dei mitocondri sono direttamente correlati al potenziale energetico della cellula. Di conseguenza, l'effetto antiipossico specifico dei farmaci di questo gruppo, così come dei composti esogeni ad alta energia, contribuisce già di per sé alla stabilizzazione delle membrane in condizioni di ipossia che accompagnano qualsiasi tipo di shock. Inoltre, alcuni farmaci antiipossici (gutimina, amtizolo, etamerzolo, ecc.) possiedono anche un'attività antiipossica, significativamente superiore a quella del tocoferolo, un tipo di antiossidante standard. A differenza degli agenti antiipossici (antiipoxanti), per i quali le proprietà antiossidanti non sono necessarie e rappresentano un'utile aggiunta alla loro attività principale, i tipici antiossidanti (dibunolo, ossimetacina, tocoferolo, ecc.) sono completamente privi di effetto antiipossico.