Anemia di Fanconi: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

L'anemia di Fanconi fu descritta per la prima volta nel 1927 dal pediatra svizzero Guido Fanconi, che riferì di 3 fratelli con pancitopenia e vizi fisici. Il termine "anemia di Fanconi" fu proposto da Negeli nel 1931 per riferirsi alla combinazione dell'anemia familiare di Fanconi e delle malformazioni fisiche congenite. Oggi, al fine di stabilire la diagnosi di anemia di Fanconi, non è necessario che non vi siano né malformazioni né anemia di Fanconi in sé. L'anemia di Fanconi è una rara malattia autosomica recessiva, la sua frequenza è 1 per 360.000 bambini nati con un rapporto di 1,1: 1 a favore dei ragazzi.

E 'ormai noto per le più di 1.200 casi di anemia di Fanconi e il loro numero è in rapida crescita a causa della introduzione di metodi diagnostici di laboratorio per stabilire la diagnosi della malattia nei fratelli di pazienti con anemia di Fanconi prima della manifestazione di anemia aplastica, così come nei pazienti con malformazioni caratteristici, ma non ematologica anomalie.

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Cause dell'anemia Fanconi

L'anemia di Fanconi è una malattia autosomica recessiva con penetranza variabile ed eterogeneità genetica. Il trasporto eterozigote si verifica con una frequenza di 1: 300. Quando i linfociti del cariotipo e i fibroblasti dei pazienti con anemia di Fanconi, le anomalie cromosomiche sono rilevate in una grande percentuale di casi. Si ritiene che i geni difettosi responsabili della riduzione delle proprietà riparative dell'organismo si trovino nei 22 e 20 cromosomi.

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Patogenesi dell'anemia di Fanconi

Nel midollo osseo si rivelano una ridotta cellularità, l'oppressione di tutti i germi dell'emopoiesi (eritroide, mieloide, megacariocitica), proliferazione dei tessuti grassi. L'emopoiesi del difetto nell'anemia di Fanconi è localizzata a livello della cellula staminale. Le cellule emopoietiche hanno un tempo di maturazione maggiore. La durata della vita di eritrociti nei bambini con anemia di Fanconi è significativamente ridotta (di 2,5-3 volte).

Sintomi dell'anemia Fanconi

L'età media della diagnosi di anemia di Fanconi è di 7,9 anni per i ragazzi e 9 per le ragazze, con il 75% di anemia di Fanconi diagnosticata tra i 3 ei 14 anni di età. La vigilanza contro l'anemia di Fanconi, in ogni caso non dovrebbe essere limitata fascia di età: le variazioni nei pazienti età in cui è stata fondata la diagnosi, estremamente ampio - dalla nascita fino ai 48 anni, dalla nascita ai 32 anni per i maschi e femmine, rispettivamente.

Classic aspetto paziente anemia di Fanconi - bassa crescita, microcefalia, microftalmia, tono di pelle scura ( "tan costanti") porzioni di iper- e ipopigmentazione della pelle e delle mucose e I dita brutte. Con l'anemia di Fanconi, vari organi e sistemi sono affetti da malformazioni congenite e anomalie dello sviluppo in un grado disuguale. Circa il 6% dei pazienti non presenta alcuna anomalia. In precedenza, tali casi sono stati descritti in letteratura sotto il nome di anemia di Estrena-Dameshek - dal nome degli autori, che nel 1947 descrissero 2 famiglie con anemia ipoplastica costituzionale senza difetti di sviluppo. Diagnosi Fanconi anemia deve necessariamente essere confermata da prove di cromosomi di ipersensibilità, soprattutto a causa della anomalia può essere comune per Fanconi anemia aplastica e altre anemie ereditato, ad esempio, dyskeratosis congenita. La gravità dei difetti dello sviluppo può variare notevolmente anche all'interno della stessa famiglia: sono noti molti casi di anemia di Fanconi tra fratelli, uno dei quali non presentava difetti di sviluppo e l'altro ne aveva.

Segni di laboratorio di anemia Fanconi

Trohrostkovaya aplasia serve la manifestazione più tipica di anemia di Fanconi, ma l'osservazione del intatte inizialmente ematologicamente omozigoti ha mostrato che spesso trombotsito- o leucopenia precedere lo sviluppo di pancitopenia. Le prime anomalie ematologiche nell'anemia di Fanconi sono naturalmente rilevate dopo infezioni virali respiratorie, inoculazioni, a volte epatite - come è tipico per l'anemia aplastica idiopatica. Per l'anemia di Fanconi, anche la macrocitosi pronunciata è tipica anche nella fase pre-anemica, accompagnata da un significativo aumento del livello di emoglobina fetale. Midollo osseo puntata di solito è elementi cellulari ematopoietiche unificati predominano linfociti, plasmatica si verificano, i mastociti ed elementi stromali - quadro clinico, indistinguibile da anemia aplastica idiopatica. Spesso, aspirato midollare e scoprire dizeritropoez dismielopoez in particolare megaloblastoidnost con cui anemia di Fanconi ha chiamato questo "pernitsioziformnoy". Nei campioni di biopsia del midollo osseo, le prime fasi della malattia rivelano aree ipercellulari di emopoiesi residua attiva che scompaiono man mano che la malattia progredisce.

Una delle caratteristiche fenomeni base delle cellule del sangue di pazienti con anemia Fanconi, - è la loro tendenza alla formazione di specifiche anomalie cromosomiche - discontinuità di riposo scambi endoreduplicazione coltivando le cellule in vitro. L'incubazione di linfociti PHA-stimolate di pazienti con anemia di Fanconi con agenti alchilanti bifunzionali che provocano la reticolazione di DNA tra basi guanidina situati sia su uno e due catena complementare - Azoto senape, farmaci platino, mitomicina C e specialmente diepossibutano - aumenta notevolmente il numero di aberrazioni. Questo fenomeno, chiamato effetto clastogeno, è alla base della diagnosi moderna e diagnosi differenziale dell'anemia Fanconi dal aberrazione spontanea può sia essere assente nei pazienti con anemia Fanconi, e presente in pazienti con altre sindromi, in particolare sindrome Nijmegen. Sotto l'influenza di agenti alchilanti bifunzionali sta rallentando il ciclo cellulare: pazienti con anemia Fanconi cellule fermano alla fase G2 del ciclo mitotico, che era la base per lo sviluppo di un altro test diagnostico per Fanconi anemia da fluorometria flusso.

Età al primo apparire di anemia di Fanconi nella stessa famiglia spesso concorde, ma può variare notevolmente, tra cui due gemelli identici. In passato, in assenza di un trattamento specifico (androgeni o trapianto di midollo osseo) e la realizzazione unica malattia trasfusione è costantemente progredito 80% dei pazienti è morto per complicazioni pancitopenia entro 2 anni dopo la diagnosi di anemia aplastica e praticamente tutti i pazienti è morto dopo 4 anni. Va ricordato che il numero di casi registrati di miglioramento spontaneo o anche il recupero completo di parametri ematologici.

Il secondo sviluppo più frequente della presentazione ematologica dell'anemia di Fanconi è la leucemia acuta e le sindromi mielodisplastiche. Circa il 10% dei pazienti con anemia di Fanconi, i cui casi clinici sono descritti in letteratura, ha successivamente sviluppato leucemia acuta. In tutti i casi, ad eccezione di 2, le leucemie erano mieloidi. Ci sono anche casi di diagnosi di anemia di Fanconi in un paziente con citopenia residua molti anni dopo la chemioterapia con successo di AML. Un po 'più bassa l'incidenza delle sindromi mielodisplastiche è di circa il 5%, e solo un quinto di questi pazienti ha seguito l'evoluzione della MDS in AML e molti pazienti con IBS hanno vissuto più di 10 anni. Secondo gli studi dell'International Fanconi Anemia Register, il rischio di sviluppare AML o MDS in pazienti con anemia di Fanconi è del 52% a 40 anni. Spesso vengono identificate anomalie cariotipiche (monosomia 7, trisomia 21, delezione 1) che ci permettono di classificare la LMA e l'MDS in pazienti con anemia di Fanconi come secondaria. È interessante notare che, sebbene il rischio di sviluppare MDS / AML in pazienti con anomalie cromosomiche sia circa 10 volte superiore rispetto a quelli senza di essi, la presenza di aberrazioni cromosomiche non significa necessariamente lo sviluppo di MDS. I cloni che presentano anomalie possono sparire o alternarsi spontaneamente.

Oltre alle anomalie ematologiche, l'anemia di Fanconi è caratterizzata da una tendenza a sviluppare tumori. Il rischio di sviluppare tumori maligni in pazienti con anemia di Fanconi è del 10%, di cui il 5% cade su tumori epatici e il 5% su altri tumori. I tumori sono meno comuni nei bambini - l'età media di diagnosi dei tumori epatici è di 16 anni, e i tumori rimanenti - 23 anni. (. Carcinoma epatocellulare, epatoma, adenomi, ecc), tumori del fegato e peliosi ( "laghi sangue") sono più comuni nei maschi (rapporto 1,6: 1), con l'uso di androgeni aumenta il rischio del loro verificarsi. Allo stesso tempo, i tumori extraepatici sono più comuni nelle donne (rapporto 3: 1) anche dopo l'esclusione dei tumori ginecologici. La forma più comune di cancro con Fanconi - carcinoma cheshuychatokletochnye e cancro dell'esofago lingua, che rappresentano oltre il 30% dei tumori extraepatici con Fanconi anemia, tumori rimanenti sono 5-7 volte meno.

Trattamento dell'anemia di Fanconi

Come già indicato, il trattamento sintomatico di anemia aplastica di anemia di Fanconi, non è in grado di cambiare radicalmente la prognosi della malattia. Il primo e unico gruppo di farmaci che migliorano la prognosi a breve e medio termine per l'anemia di Fanconi sono gli androgeni. Per la prima volta sono stati utilizzati con successo per il trattamento di anemia di Fanconi Shahidi e Diamante nel 1959, i migliori androgeno ovest con effetti collaterali accettabili rispetto a servire oksimetalon (dosaggio 2-5 mg / kg), in Ucraina ancora utilizzando methandrostenolone (dose 0 2-0,4 mg / kg). Nel trattamento degli androgeni, una risposta ematologica di qualità variabile viene raggiunta in circa il 50% dei pazienti. L'effetto di androgeni si manifesta dopo 1-2 mesi, e quindi salire verifica livello di leucociti, e nell'ultimo sua volta aumenta il numero di piastrine, con un plateau per ottenere risposta piastrinica spesso richiede 6-12 mesi. In caso di cancellazione di androgeni in quasi tutti i pazienti c'è una ricaduta, alcuna ricaduta dopo l'interruzione di androgeni pancitopenia descritti solo in un piccolo numero di pazienti e, di regola, è stato associato con l'inizio della pubertà. Ecco perché occorre prestare attenzione a diminuire dopo aver raggiunto una dose massima di miglioramento ematologico androgeni senza annullarlo del tutto. Applicazione androgeni aumenta notevolmente la vita dei pazienti che rispondono al trattamento: sopravvivenza mediana di 9 anni dopo la diagnosi vs 2,5 anni, rispettivamente per i pazienti in cui il trattamento androgeno non è stato efficace. In precedenza, al fine di evitare ritardi nella chiusura delle zone di crescita insieme con androgeni prednisolone somministrato alla dose di 5,10 mg a giorni alterni, ma valore indipendente nel trattamento di glucocorticosteroidi anemia di Fanconi non hanno.

Al momento, l'unico metodo per la cura finale della sindrome ematologica nell'anemia di Fanconi è il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (TSCC). In totale, sono stati eseguiti più di 250 trapianti di cellule emopoietiche per l'anemia di Fanconi.

Di particolare difficoltà è il problema del trattamento delle leucemie e sindromi mielodisplastiche nei pazienti con anemia di Fanconi, perché l'aumento della sensibilità dei tessuti di questi pazienti a molti agenti chemioterapici e riserva midollare ridotta predispongono allo sviluppo di grave tossicità ematologica e viscerale. Ad oggi, la stragrande maggioranza di oltre 100 pazienti con anemia di Fanconi con leucemia e sindromi mielodisplastiche sono morti. Di solito, la morte si verifica entro 2 mesi dopo l'istituzione della diagnosi di leucemia, anche se i casi di Fanconi Anemia diagnosi molti anni dopo il successo del trattamento della leucemia acuta parlano almeno la possibilità teorica di una chemioterapia di successo. Più ottimistica è la prognosi nei pazienti con AML e MDS, sottoposti a TSCT allogenico senza precedente chemioterapia.

Qual è la prognosi dell'anemia di Fanconi?

Senza il successo del trapianto di midollo osseo, l'anemia di Fanconi ha una prognosi grave. Allo stesso tempo, i pazienti soffrono di più e più probabilità di morire non di anemia e infezioni opportunistiche dovute a neutropenia e difetti immunitari o eccessivo sanguinamento a causa di trombocitopenia. I bambini con anemia di Fanconi hanno un aumentato rischio di sviluppare leucemia non linfoide (5-10%).