Amiloidosi del fegato

L'amiloidosi è di solito una patologia generale sistemica caratterizzata dall'accumulo di amiloide (una glicoproteina specifica) nei tessuti e successiva interruzione della normale funzione degli organi. L'amiloidosi epatica è molto meno comune dei reni e della milza [1] ma quasi sempre accompagna danni sistemici al corpo. Nessuna delle tecniche di imaging esistenti può dimostrare specificamente la presenza di amiloide. Anche se sospetta clinicamente e radiologicamente, la diagnosi di amiloidosi dipende dalla biopsia tissutale per confermare la presenza di depositi di amiloide. [3] Il trattamento è complesso, completo e include misure immunosoppressive e sintomatiche. Nei casi gravi, può essere richiesto il trapianto di fegato.

Epidemiologia

Il successo del trattamento dipende direttamente dalla diagnosi tempestiva della malattia, che provoca la formazione di un complesso di proteina-polisaccaride (amiloide) in vari organi e epatici. Come dimostra la pratica, l'amiloidosi è difficile da assumere o sospettare, sebbene sia possibile identificarlo e confermarlo. Il fatto è che in oltre l'80% dei casi non riconosciuti, la malattia è clinicamente mascherata dalla patologia epatica. Il metodo diagnostico più efficace è la biopsia.

L'amiloidosi epatica è un problema più raro rispetto all'amiloidosi renale. Allo stesso tempo, tutti i casi di lesioni epatiche sono accompagnati da lesioni di altri organi. Molto spesso, la patologia colpisce le parti prevalentemente strutturali della triade epatica, che determina la minima e la non specificità della sintomatologia. L'immagine clinica e morfologica della carenza epatocellulare e dell'ipertensione portale si manifesta in un tipo di patologia diffusa e intralobulare.

Una biopsia epatica è giustificata quando l'epatomegalia è presente senza precedenti sintomi epatici e in assenza di sindrome nefrotica.

Il coinvolgimento epatico diffuso si osserva in circa il 25% dei casi e nel 75% dei pazienti sono interessati solo i tratti del portale.

L'amiloidosi primaria colpisce il fegato nel 90% dei casi, mentre l'amiloidosi secondaria colpisce il fegato solo nel 47% dei casi.

Il coinvolgimento epatico isolato è estremamente raro. I reni (circa il 93%dei casi), la milza (72%), il cuore (57%), il pancreas (36%), le ghiandole surrenali (29%), l'intestino e i polmoni (21%ciascuno) sono generalmente colpiti in modo sincrono.

Le donne ricevono la malattia quasi il doppio degli uomini. L'aspettativa di vita media dei pazienti con amiloidosi è di 52-64 anni.

Le cause Amiloidosi epatica

L'amiloidosi procede con la formazione e l'accumulo di un complesso complesso di polisaccaride-proteina - amiloide - nel tessuto epatico. Il problema del verificarsi della lesione primaria fino ad oggi è insufficientemente studiato. Per quanto riguarda la patologia secondaria, il suo aspetto è generalmente associato a tali malattie:

• Processi infettivi cronici (tubercolosi, sifilide, actinomicosi);
• Processi infiammatori purulenti (endocardite microbica, osteomielite, malattia bronchiettatica, ecc.);
• Malattie maligne (leucemia, carcinoma viscerale, linfogranulomatosi).

La forma reattiva di amiloidosi si trova in pazienti con aterosclerosi concomitante, malattie reumatologiche (malattia di Bechterew, artrite reumatoide), psoriasi, processi infiammatori cronici e multisistemici (compresa la sarcoidosi). I principali fattori di rischio: predisposizione ereditaria, disturbi dell'immunità cellulare, iperglobulinemia.

Patogenesi

Ci sono una serie di ipotesi sull'origine dell'amiloidosi epatica. La maggior parte degli specialisti aderisce alla versione della disproteinosi, alla natura immunologica e mutazionale della malattia, nonché alla genesi cellulare locale. La versione della genesi cellulare include cambiamenti nelle reazioni che funzionano a livello cellulare (formazione di precursori fibrillari dell'amiloide da parte di un complesso di macrofagi), sebbene si forma l'amiloide e si accumula al di fuori delle strutture cellulari.

La versione della disproteinosi si basa sul fatto che l'amiloide è un prodotto del metabolismo delle proteine improprie. Il legame patogenetico di base del problema risiede nella disproteinemia e nell'iperfibrinogenemia, che portano all'accumulo di frazioni di proteine e paraproteina disperse grossolane nel plasma.

Secondo la versione immunologica, la formazione di amiloide è causata dalla reazione antigene-anticorpo, in cui i prodotti di decadimento dei tessuti o le proteine estranee agiscono come antigeni. L'accumulo di amiloide si trova principalmente nell'area della formazione di anticorpi e nell'eccessiva presenza di antigeni.

La versione più plausibile gli scienziati considerano la teoria della mutazione, che tiene conto di una varietà di fattori mutageni che possono portare a anomalie nella sintesi proteica.

L'amiloide è un'ipoproteina complessa che è costituita da proteine globulari e fiblari combinate con polisaccaridi. Gli accumuli di amiloidi influenzano l'intima e l'avventizia della rete vascolare, lo stroma degli organi parenchimatosi, la struttura delle ghiandole, ecc. Gli accumuli di amiloidi non causano danni funzionali. Piccoli accumuli non causano disturbi funzionali, ma con intensa presenza amiloide del fegato aumenta di volume, cambia la comparsa dell'organo, sviluppa una mancanza di funzione.

L'amiloidosi epatica è caratterizzata dalla deposizione di fibrille amiloide nello spazio del Disse, che di solito inizia nella regione perportale, sebbene a volte sia centrilobolare e può anche depositare nella vascolarizzazione epatica. [4], [5] Nei casi gravi, la deposizione di amiloide porta all'atrofia di pressione degli epatociti, che impedisce il passaggio della bile, con conseguente colestasi o può bloccare i sinusoidi, con conseguente ipertensione portale. [6], [7], [8]

Sintomi Amiloidosi epatica

Il quadro clinico nell'amiloidosi epatica è diversificato, dipende dall'intensità dell'accumulo di amiloide, dalle sue caratteristiche biochimiche, dalla durata del processo patologico, dal grado di danno degli organi e violazione del loro stato funzionale.

Nella fase latente dell'amiloidosi, quando gli accumuli di amiloide nel fegato possono essere rilevati solo mediante esame microscopico, i primi segni della malattia sono assenti. Con un ulteriore sviluppo e un crescente deficit funzionale dell'organo, la sintomatologia progredisce.

Il fegato si addensa gradualmente, si allarga. Il metodo di palpazione può essere palpato alterato, ma i bordi lisci e indolore dell'organo. Raramente, la patologia è accompagnata da dolore nell'area subcostale sul lato destro, dispepsia, ingrandimento della milza, ingiallimento della pelle, mucose e sclerae, sindrome emorragica.

I sintomi più caratteristici nell'amiloidosi epatica: [9], [10]

• L'accumulo di amiloide nel fegato provoca l'epatomegalia nel 33-92% dei pazienti;
• Lieve ittero
• Ipertensione del portale;
• Colestasi da moderata a grave.

Poiché l'amiloidosi colpisce molto raramente un solo organo, di solito è presente una sintomatologia aggiuntiva:

• Quando il danno renale sviluppa la sindrome nefrotica e l'ipertensione arteriosa con ulteriore insufficienza renale, edema, talvolta trombosi vena renale, leucocituria, ematuria, ipoproteinemia, azotemia e così via;
• Quando il cuore è influenzato, si sviluppa una condizione simile alla cardiomiopatia restrittiva (disturbi ritmici, cardiomegalia, aumento del deficit cardiaco, debolezza e dispnea, edema, meno spesso - accumulo di fluidi nella cavità addominale e pleurica, pericardite);
• Se il tratto digestivo è influenzato, possono verificarsi macroglossia, debolezza e peristalsi esofagea, nausea e bruciore di stomaco, costipazione o diarrea, ecc.;
• Quando il pancreas è influenzato, sono presenti i sintomi della pancreatite cronica;
• Se è coinvolto il meccanismo muscoloscheletrico, si sviluppano poliartrite simmetrica, sindrome del tunnel carpale, miopatie e se il sistema nervoso è influenzato, si trovano polineuropatie, paralisi, bassa pressione ortostatica, maggiore sudorazione, demenza.

Se la reazione patologica si diffonde sulla pelle, numerose placche cerose appaiono su viso, collo, pieghe della pelle. È possibile l'immagine della neurodermatite, della febbre squamosa rossa, della scleroderma.

La combinazione di lesioni amiloide multiple e la varietà della sintomatologia rendono l'identificazione dell'amiloidosi epatica molto più difficile e richiedono una diagnosi completa e completa.

Forme

Secondo la classificazione dell'OMS, si distinguono cinque tipi di amiloidosi:

• Al (primario);
• AA (secondario);
• Attr (ereditaria e senile sistemica);
• Aβ2M (nei pazienti in emodialisi);
• AIAPP (nei pazienti con diabete mellito indipendente dall'insulina);
• AB (per la malattia di Alzheimer);
• AANF (amiloidosi atriale senile).

Esiste un'amiloidosi locale del fegato, ma più spesso è una lesione sistemica, in cui il processo patologico coinvolge anche reni, cuore, milza, sistema nervoso, nonché altri organi e tessuti.

Complicazioni e conseguenze

L'amiloidosi sistemica porta gradualmente allo sviluppo di processi patologici acuti che possono, a loro volta, portare alla morte. Tra le complicanze più comuni e pericolose per la vita ci sono le seguenti:

• Frequenti patologie infettive (batteriche, virali), tra cui polmonite, pyelonefrite, glomerulonefrite;
• Insufficienza epatica e renale cronica;
• Insufficienza cardiaca cronica (può precedere l'infarto del miocardio);
• Calti emorragici.

La trombosi venosa si verifica a causa dell'accumulo e della deposizione di proteine sulle pareti venose. Il lume delle navi colpite si restringe, si sviluppa l'insufficienza degli organi. Nel tempo, sullo sfondo dell'iperproteinemia a lungo termine, la nave può chiudere completamente. Una qualsiasi delle complicazioni può portare a un risultato sfavorevole: la morte.

Diagnostica Amiloidosi epatica

Se si sospetta l'amiloidosi epatica, vengono eseguite misure diagnostiche dopo consultazioni obbligatorie, sia gastroenterologo che terapista, e reumatologo, cardiologo, dermatologo, neurologo, urologo. È importante valutare in modo completo i dati dell'anamnesi e delle manifestazioni cliniche, per condurre un laboratorio completo e una diagnostica strumentale.

I test includono necessariamente un'esame di urina e sangue. Nell'amiloidosi epatica, si trova spesso una combinazione di leucocituria con proteinuria e cilindruria e l'ipoproteinemia - con iperlipidemia, anemia, iponatriemia e ipocalcemia, ridotta conta piastrinica. Le paraproteine vengono rilevate nell'elettroforesi di urina e sierica.

La diagnostica strumentale include:

• Ekg, eco;
• Ultrasuoni addominali;
• Raggi X dello stomaco, esofago;
• Irrigografia, raggi X bario;
• Endoscopia.

I risultati radiologici di amiloidosi epatica comprendono l'epatomegalia non specifica, l'aumento dell'ecogenicità sugli ultrasuoni o la densità sulla tomografia computerizzata (CT) e l'aumento dell'intensità del segnale T1 sull'imaging a risonanza magnetica (MRI). [12] La scintigrafia con indicatori correlati a TC-99m mostra un assorbimento eterogeneo, ma non è specifico. [13], [14] GC ha dimostrato di aumentare la rigidità epatica misurata da elastografia; [15], [16], [17] ma ci sono pochi casi clinici. L'elastografia a risonanza magnetica (MRE) è attualmente il metodo non invasivo più accurato per rilevare e mettere in scena la fibrosi epatica, [18], [19] MRE è utile per rilevare la progressione, la risposta al trattamento e la previsione della decompensione epatica nei pazienti con fibrosi epatica. [20]

L'amiloidosi del fegato sugli ultrasuoni è difficile da determinare: viene determinato un ingrandimento dell'organo, con l'epatomegalia più specifica superiore a 15 cm. Sotto il controllo degli ultrasuoni, viene eseguita una biopsia, che diventa un indicatore determinante per la diagnosi. Usando un ago speciale, viene presa una piccola quantità di tessuto epatico, quindi è colorata con una tintura speciale ed esaminata al microscopio, che consente di vedere i depositi di amiloide direttamente.

Una diagnosi definitiva viene effettuata solo dopo il rilevamento di fibrille amiloide nel tessuto del fegato e di altri organi. Il tipo di amiloidosi geneticamente determinato è determinato da un attento esame genetico-medico del pedigree.

Diagnosi differenziale

L'amiloidosi dovrebbe essere sospettata in tutti i pazienti con una combinazione di proteinuria renale, cardiomiopatia restrittiva, neuropatia autonomica o periferica e epatomielia, anche in assenza di paraproteina monoclonale. La verifica del tipo di amiloidosi è molto importante perché il trattamento delle lesioni di diverse eziologie è molto diverso.

La diagnosi istologica prevede la colorazione con il rosso Congo seguito da un esame microscopico nella luce polarizzante. Si consiglia di biopsia diversi campioni di tessuto contemporaneamente. Se il risultato della colorazione diventa positivo, l'analisi immunoistochimica viene eseguita utilizzando anticorpi monoclonali per precursore le proteine per identificare il tipo di amiloide.

L'analisi del DNA viene eseguita per distinguere tra amiloidosi primaria e diverse variazioni di amiloidosi geneticamente determinata. Le fibrille amiloidi possono essere isolate da campioni di biopsia e sequestrate in singoli aminoacidi.

Ulteriori studi per determinare la discreta delle cellule plasmatiche:

• Elettroforesi di proteine sieriche di sangue e urina;
• Immunologico per catene di luce gratuita;
• Immunofixation (immunoblotting) di proteine sieriche;
• Aspirazione del midollo osseo e trepanobiopsia.

La diagnosi di amiloidosi epatica è un processo lungo e ad alta intensità di lavoro, che richiede una maggiore attenzione degli specialisti e delle attrezzature di qualità di cliniche e laboratori.

Trattamento Amiloidosi epatica

Le misure di trattamento mirano a ridurre la concentrazione di proteine amiloide preesistenti nel sangue (eliminando la causa dell'amiloidosi) e a sostenere un'adeguata funzione epatica.

L'amiloidosi secondaria richiede il blocco del processo infiammatorio (nelle patologie infettive e autoimmuni croniche). Nelle malattie autoimmuni, si consiglia l'uso della citostatica. Per eliminare i processi infettivi cronici, l'area dell'infiammazione viene spesso rimossa chirurgicamente. Spesso questo approccio può fermare un'ulteriore progressione dell'amiloidosi e migliorare la funzione epatica.

L'amiloidosi primaria richiede l'uso di farmaci chemiopreventivi e talvolta trapianto di midollo osseo.

Le linee guida attuali raccomandano la combinazione di ciclofosfamide, bortezomib, desametasone (Cybord) e Daratumumab come terapia di prima linea in pazienti con diagnosi di Al.

Bortezomib è un inibitore del proteasoma. I proteasomi sono coinvolti nella riduzione della proteotossicità e nella regolazione delle proteine che controllano la progressione cellulare e l'apoptosi. Le cellule plasmatiche che generano amiloide sono particolarmente sensibili all'inibizione del proteasoma perché si basano sul proteasoma per ridurre gli effetti tossici delle catene di luce e prevenire l'apoptosi.

Daratumumumab è un anticorpo monoclonale (MAB) che si lega a CD38, una glicoproteina transmembrana espressa sulla superficie delle cellule plasmatiche, inducendo l'apoptosi. È l'unico farmaco appositamente approvato per il trattamento dell'amiloidosi AL se usato con Cybord. L'efficacia di Cybord-Daratumumumab è molto elevata, con il 78% dei pazienti che ha raggiunto una risposta ematologica significativa (definita come una risposta completa o una risposta parziale molto buona). La sopravvivenza mediana nel piccolo gruppo di pazienti che riceveva Cybord (n = 15) era di 655 giorni rispetto ai 178 giorni per i pazienti che ricevevano altri trattamenti a base di melfalan-desametasone (n = 10). 4

Tuttavia, queste terapie hanno numerosi effetti collaterali, tra cui cardiotossicità, che portano alla necessità di riduzione della dose o sospensione del trattamento e all'uso di altre strategie terapeutiche meno efficaci ma più tollerabili.

Isatuximab, un anticorpo monoclonale contro il CD38 simile a Daratumumab, viene studiato per il trattamento della disprasia delle cellule plasmatiche alla base di Al.

Tre anticorpi monoclonali Birtamimab, CAEL-101 e AT-03 sono attualmente in fase di studiare per la rimozione di fibrille amiloide da organi malati. I risultati di questi studi saranno in grado di offrire prove dirette per l'ipotesi che rimuovendo le fibrille di deposizione a catena leggera dagli organi, c'è un miglioramento della funzione degli organi. [21]

Al fine di supportare la funzione epatica, vengono prescritti farmaci basati sull'acido urso-deossicolico (Esempio - Ursosano). L'acido urso-deossicolico aiuta a stabilizzare le membrane cellulari, riduce l'effetto avverso degli acidi grassi tossici nella stasi biliare provocata da depositi di amiloidi e aiuta a ripristinare il normale deflusso biliare.

Inoltre, la terapia sintomatica e il supporto per il funzionamento di altre strutture vitali come il sistema nervoso, il cuore, i reni, ecc. La terapia di supporto per i pazienti con amiloidosi epatica comprende vari aspetti clinici, tra cui il trattamento di insufficienza cardiaca, aritmie, disturbi della conduzione, tromboembolismo e tromboembolismo, tromboembolismo e tromboembolismo e tromboembolismo tromboembolismo, tromboembolismo tromboembolismo e tromboembolismo e tromboembolismo e la presenza concomitante.

Altri trattamenti dipendono dal tipo di amiloidosi e quali parti del corpo sono interessate. I trattamenti possono includere: [22]

• Medicinali che alleviano i sintomi, come antidolorifici, medicinali di nausea o medicinali che riducono il gonfiore (diuretici);
• Farmaci per ridurre l'amiloide;
• Dialisi renale;
• Trapianto di fegato.

Il fegato produce il 95% di TTR (trantiretina, una proteina coinvolta nella tiroxina (T4) di trasporto e proteina legante il retinolo. La trantiretina è sintetizzata principalmente nel fegato ed è ricca di ciocche di beta che tendono ad aggregarsi in fibrili amiloidi insullubili) misurati in sieto. Pertanto, il trapianto di fegato è stato storicamente (dal 1990) come terapia di prima linea per eliminare la principale fonte di TTR amiloidogenico nei pazienti con forma familiare (ATTRV), mentre non è indicato nella forma di ATTR-WT. Il trapianto di fegato di giovani pazienti nelle prime fasi della malattia è associato ad un alto tasso di sopravvivenza di 20 anni. Il trapianto di fegato sembra essere più efficace in alcune mutazioni e meno efficace in altre, come V122i (associato alla cardiomiopatia). Il trapianto di fegato e cuore combinato è possibile anche nei giovani pazienti con cardiomiopatia e dati di letteratura su un piccolo gruppo di pazienti suggeriscono che questa combinazione ha una prognosi migliore del solo trapianto di cuore.

I pazienti con amiloidosi epatica sono controindicati che assumono glicosidi cardiaci e antagonisti del calcio come diltiazem o verapamil, che possono accumularsi nell'amiloide. ACE-inibitori e beta-adrenoblockers sono usati con cautela.

Nell'ipotensione ortostatica, sono prescritti i mineralocorticoidi o i glucocorticosteroidi, tenendo conto del fatto che possono causare la decompensa di insufficienza cardiaca. Anche la midrodrina alfa-adrenomimetica (guton) è usata con cautela.

Gli anticonvulsivanti e gli antidepressivi sono appropriati nelle neuropatie.

In alcuni casi di amiloidosi epatica, i medici devono considerare il trapianto dell'organo.

Prevenzione

A causa della mancanza di informazioni sulla patogenesi dell'amiloidosi epatica, gli specialisti non possono sviluppare una prevenzione specifica della malattia. Pertanto, i principali sforzi sono ridotti al rilevamento tempestivo e al trattamento di eventuali patologie croniche che possono provocare lo sviluppo del disturbo. Se ci sono casi di amiloidosi di qualsiasi localizzazione in famiglia, si raccomanda di visitare sistematicamente i medici per esami del dispensario.

In generale, le misure preventive sono ridotte all'eliminazione tempestiva delle malattie infettive, in particolare quelle che tendono a trasformarsi in un processo cronico. Si tratta di prevenire lo sviluppo di tubercolosi, infezioni polmonari, ecc. È importante rilevare tempestivamente e un trattamento adeguato delle infezioni da streptococco, che possono diventare la causa delle forme croniche di processi infiammatori autoimmuni. Stiamo parlando di scarlatina, tonsillite da streptococco, ecc.

Se il paziente ha già una malattia autoimmune, dovrebbe consultare sistematicamente un medico, osservare l'attività della patologia, applicare i farmaci necessari come prescritto dal medico, regolare i dosaggi in base alle indicazioni.

Previsione

La prognosi per i pazienti con amiloidosi epatica è sfavorevole. La malattia aumenta lentamente ma continuamente, il che alla fine provoca disfunzione degli organi interessati e esito letale, in particolare a causa dell'insufficienza degli organi.

I pazienti con patologia sistemica muoiono principalmente a seguito dello sviluppo di insufficienza renale cronica, sebbene in alcuni casi l'emodialisi o la dialisi peritoneale ambulatoriale continua migliora la prognosi di tali pazienti. Il tasso di sopravvivenza dei pazienti in emodialisi, indipendentemente dal suo tipo, può essere confrontato con quello delle persone con altre patologie sistemiche e diabete mellito.

La principale causa di morte durante l'emodialisi è lo sviluppo di complicanze dal sistema cardiovascolare.

Il trapianto di fegato è stato a lungo considerato uno dei principali metodi di trattamento della malattia e i tassi di sopravvivenza più ottimistici sono osservati nei pazienti la cui età non supera i 50 anni (a condizione che il processo patologico sia di breve durata e l'indice di massa corporea è normale). I pazienti con amiloidosi epatica combinati con neuropatia periferica hanno una prognosi un po 'peggiore.