Rivastigmina

La rivastigmina allevia i deficit nella funzione cognitiva a causa della compromissione della trasmissione colinergica nella demenza a causa della malattia di Alzheimer o Parkinson.

Indicazioni Rivastigmina

Trattamento sintomatico di demenza da lieve a moderata dovuta alla malattia di Alzheimer.

Trattamento sintomatico di demenza da lieve a moderata nei pazienti con malattia idiopatica di Parkinson.

Modulo per il rilascio

• 1 Capsule contiene la rivastigmina idrotartrato 2,4 mg, equivalente a 1,5 mg di rivastigmina o rivastigmina idrotartrato 4,8 mg, equivalente a 3 mg di rivastigmina;
• Eccipienti: cellulosa microcristallina, ipromellosio, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;
• Shell della capsula: gelatina, sodio lauril solfato, giallo ossido di ferro (E 172), rosso di ossido di ferro (E 172) (3 mg di capsule), biossido di titanio (E 171).

Forma di dosaggio. Capsule dure.

Proprietà fisico-chimiche di base:

• Capsule dure 1,5 mg: capsule di gelatina dura con corpo opaco e cappuccio di colore giallo; Contenuto della capsula - polvere di colore quasi bianco a leggermente giallo;
• Capsule dure 3 mg: capsule di gelatina dura con corpo opaco e tappo color arancione; Contenuto della capsula - polvere di colore quasi bianco a leggermente giallo.

Farmacodinamica

La rivastigmina è un inibitore dell'acetil e butirylcolinesterasi di tipo carbamato; Si pensa che promuova la trasmissione colinergica rallentando la degradazione dell'acetilcolina rilasciata dai neuroni colinergici con funzione indisturbata.

La rivastigmina interagisce con gli enzimi bersaglio per formare un complesso covalente che inattiva temporaneamente gli enzimi. Nei giovani maschi sani, una dose orale di 3 mg riduce l'attività dell'acetilcolinesterasi (AChE) nel liquido cerebrospinale (CSF) di circa il 40% durante le prime 1,5 ore. L'attività enzimatica ritorna a valori di base circa 9 ore dopo il raggiungimento dell'effetto inibitorio massimo. Nei pazienti con malattia di Alzheimer, la soppressione dell'attività AChE da parte della rivastigmina nel CSF era dose-dipendente, fino alla dose più alta studiata, 6 mg due volte al giorno. La soppressione dell'attività di butirylcolinesterasi nel CSF di 14 pazienti di Alzheimer trattati con rivastigmina era simile alla soppressione dell'attività AChE.

Farmacocinetica

Assorbimento: la rivastigmina viene rapidamente e completamente assorbita. La concentrazione massima (CMAX) nel plasma viene raggiunta in circa 1 ora. Come conseguenza dell'interazione del farmaco con l'enzima bersaglio, ci si può aspettare circa 1,5 volte maggiore biodisponibilità rispetto all'aumento della dose. Biodisponibilità assoluta dopo somministrazione di dose

3 mg - circa il 36% ± 13%. La somministrazione alimentare della rivastigmina rallenta l'assorbimento (TMAX) di 90 minuti, diminuisce CMAX e aumenta l'AUC di circa il 30%.

Distribuzione: il legame con rivastigmina alle proteine è di circa il 40%. Passa facilmente attraverso la barriera emato-encefalica; Il volume apparente di distribuzione è 1,8 - 2,7 L/kg.

Metabolismo-La rivastigmina viene convertita rapidamente ed ampiamente (emivita plasmatica di circa 1 ora), principalmente per idrolisi, in un prodotto decarbamilato mediato dalla colinesterasi. In vitro, questo metabolita inibisce leggermente l'acetilcolinesterasi (& lt; 10%).

Sulla base di studi in vitro, non è prevista alcuna interazione farmacocinetica con farmaci metabolizzati dai seguenti isoenzimi di citocromo: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 o CYP2B6. Sulla base di dati di esperimenti in vitro e studi sugli animali, i principali isoenzimi del citocromo P450 sono minimamente coinvolti nel metabolismo della rivastigmina. La clearance totale della rivastigmina dal plasma dopo la somministrazione endovenosa alla dose di 0,2 mg era di circa 130 L/ora e diminuiva a 70 L/ora dopo una dose di 2,7 mg per via endovenosa.

Eliminazione: la rivastigmina non si trova invariata nelle urine; La via principale di escrezione è l'escrezione renale sotto forma di metaboliti. Dopo la somministrazione di L4C-rivastigmina, l'escrezione renale era rapida e quasi completa (& GT; 90%) entro 24 ore.

Meno dell'1% della dose somministrata viene escreto nelle feci. Nessun accumulo di rivastigmina o il suo metabolita decarbamilato è stato rilevato in pazienti con malattia di Alzheimer.

L'analisi farmacocinetica ha mostrato che la somministrazione di nicotina ha aumentato la clearance orale della rivastigmina del 23% nei pazienti con malattia di Alzheimer dopo la somministrazione di rivastigmina nelle capsule a dosi fino a 12 mg/die.

Anziani - mentre la biodisponibilità della rivastigmina negli anziani è superiore rispetto ai giovani volontari sani, gli studi sulla malattia di Alzheimer di età compresa tra 50 e 92 anni non hanno mostrato un cambiamento nella biodisponibilità con l'età.

Pazienti con disfunzione epatica. Nei pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata CMAX di rivastigmina era di circa il 60% più alto e AUC, più del doppio rispetto ai soggetti sani.

I pazienti con funzionalità renale alterata: nei pazienti con compromissione renale moderata CMAX e AUC di rivastigmina erano più del doppio rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, non sono stati riscontrati cambiamenti in CMAX e AUC della rivastigmina in pazienti con grave compromissione renale.

Dosaggio e somministrazione

Il trattamento dovrebbe essere avviato e supervisionato da un medico sperimentato nella diagnosi e nel trattamento della demenza o della demenza di Alzheimer a causa della malattia di Parkinson. La diagnosi dovrebbe essere fatta in conformità con le linee guida attuali. La terapia con rivastigmina dovrebbe essere iniziata solo quando i caregiver sono disponibili per monitorare regolarmente l'assunzione del paziente.

La rivastigmina viene presa 2 volte al giorno, mattina e sera, insieme al cibo. Le capsule dovrebbero essere inghiottite intere.

La dose iniziale è di 1,5 mg 2 volte al giorno.

Titolazione della dose: la dose iniziale è di 1,5 mg due volte al giorno. Se questa dose è ben tollerata, dopo almeno due settimane di trattamento, può essere aumentata a 3 mg due volte al giorno. L'aumento successivo a 4,5 mg e quindi a 6 mg due volte al giorno dovrebbe essere basato su una buona tolleranza della dose attuale ed è consentito non prima di due settimane di trattamento con questa dose.

Se le reazioni avverse (ad es. Nausea, vomito, dolore addominale o riduzione dell'appetito), perdita di peso o peggioramento dei sintomi extrapiramidali (ad es. Tremore) si verificano in pazienti con demenza a causa della malattia di Parkinson, è possibile provare a saltare una o più dosi. Se le reazioni avverse non scompaiono, la dose giornaliera deve essere temporaneamente ridotta alla precedente dose o trattamento ben tollerato.

Dose di mantenimento: la dose effettiva è di 3-6 mg 2 volte al giorno.

Per ottenere il massimo effetto terapeutico, i pazienti dovrebbero utilizzare la dose ben tollerata. La dose massima consigliata è di 6 mg 2 volte al giorno.

Il trattamento di mantenimento può essere continuato fintanto che è di beneficio per il paziente. Di conseguenza, il beneficio clinico della rivastigmina dovrebbe essere regolarmente rivalutato, specialmente nei pazienti che ricevono una dose inferiore a 3 mg due volte al giorno. Se la gravità dei sintomi della demenza non è diminuita dopo 3 mesi di trattamento, il trattamento dovrebbe essere sospeso. Inoltre, non si osserva più l'interruzione del trattamento se non si osservano più segni di effetto terapeutico.

La risposta individuale alla rivastigmina non può essere prevista. Tuttavia, il miglior effetto terapeutico è stato osservato nei pazienti con malattia di Parkinson con demenza moderatamente grave e nei pazienti con malattia di Parkinson con allucinazioni visive.

Non sono stati condotti studi clinici che durano più di 6 mesi per studiare l'effetto terapeutico.

Ripresa della terapia.

Se il trattamento è stato interrotto per più di tre giorni, dovrebbe essere ripreso da una dose di 1,5 mg due volte al giorno. La dose dovrebbe quindi essere titolata come descritto sopra.

Disfunzione renale e epatica.

A causa dell'aumento dell'effetto del farmaco in insufficienza renale e epatica da lieve a moderata, si raccomanda di regolare accuratamente la dose mediante titolazione in base alla tolleranza individuale. Le capsule di rivastigmina orione possono essere utilizzate in pazienti con grave compromissione epatica, a condizione che venga eseguito un attento monitoraggio.

Bambini: la rivastigmina non è indicata per l'uso nei bambini.

Utilizzare Rivastigmina durante la gravidanza

Negli animali la rivastigmina e/o i metaboliti penetrano attraverso la placenta. Non ci sono dati clinici sull'uso della rivastigmina durante la gravidanza. Durante gli studi per- e postnatali sugli animali è stato trovato il prolungamento della gravidanza. La rivastigmina non deve essere usata nelle donne in gravidanza se non assolutamente necessario.

Periodo dell'allattamento al seno: è stato scoperto che la rivastigmina è escreta nel latte negli animali. Non è noto se la rivastigmina sia escreta nel latte materno. Pertanto, le donne che ricevono rivastigmina non devono allattare.

Fertilità: gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti avversi sulla fertilità e lo sviluppo di embrioni e feti. L'effetto della rivastigmina sulla fertilità umana non è noto.

Controindicazioni

Questo farmaco è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota alla rivastigmina, ad altri derivati del carbammato o in qualsiasi eccipiente nella formulazione.

Contattare la dermatite allergica nell'anamnesi, che si è verificata sullo sfondo dell'applicazione del farmaco contenente rivastigmina sotto forma di una patch.

Effetti collaterali Rivastigmina

Le reazioni avverse più comuni includono disturbi gastrointestinali, tra cui nausea (38%) e vomito (23%), in particolare durante la titolazione della dose. Studi clinici hanno dimostrato che le donne sono più sensibili alle reazioni avverse gastrointestinali e alla perdita di peso rispetto agli uomini.

L'incidenza di reazioni avverse è classificata come segue: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, & lt; 1/10); raro (≥1/1000, & lt; 1/100); raro (≥1/10000 a & lt; 1/1000); molto raro (& lt; 1/10000); frequenza sconosciuta (non può essere determinata dai dati disponibili).

Nei pazienti con demenza a causa della malattia di Alzheimer, durante il trattamento con rivastigmina sono state osservate reazioni avverse:

Infezioni e infezioni.

Molto raro: infezioni del tratto urinario.

Disturbi mentali.

Frequente: agitazione, confusione, incubi, ansia.

Raro: insonnia, depressione.

Molto raro: allucinazioni.

Frequenza sconosciuta: aggressività, irrequietezza.

Lato del sistema nervoso.

Molto spesso: vertigini.

Frequente: mal di testa, sonnolenza, tremore.

Raro: sincope.

Raramente: convulsioni.

Molto raro: sintomi extrapiramidali (incluso il peggioramento della malattia di Parkinson).

Sistema cardiovascolare.

Raramente: angina pectoris.

Molto raro: aritmie (tra cui bradicardia, blocco nodo atriale-ventricolare, fibrillazione atriale e tachicardia), ipertensione arteriosa.

Frequenza sconosciuta: sindrome di debolezza del nodo del seno.

Tratto gastrointestinale.

Molto spesso: nausea, vomito, diarrea.

Frequente: dolore addominale e dispepsia.

Raramente: ulcere gastriche e duodenali.

Estremamente raro: emorragia dal tratto gastrointestinale, pancreatite.

Frequenza sconosciuta: alcuni casi di vomito grave sono stati associati alla rottura esofagea.

Disturbi metabolici e nutrizionali.

Molto comune: anoressia.

Frequente: riduzione dell'appetito.

Frequenza sconosciuta: disidratazione.

Sistema epatobiliare.

Raro: elevazione dei parametri epatici.

Frequenza sconosciuta: epatite.

Pelle e tessuto sottocutaneo.

Frequente: aumento della sudorazione.

Raramente: eruzioni cutanee.

Frequenza sconosciuta: prurito, dermatite allergica (diffusa).

Disturbi generali.

Spesso: aumento della fatica, astenia, malessere.

Raro: caduta accidentale.

Risultati della ricerca.

Frequente: diminuzione del peso corporeo.

Nei pazienti con demenza a causa della malattia di Parkinson, durante il trattamento con rivastigmina sono state osservate reazioni avverse:

Disturbi mentali.

Frequente: insonnia, ansia, irrequietezza, allucinazioni, depressione.

Frequenza sconosciuta: aggressività.

Lato del sistema nervoso.

Molto comune: tremore.

Frequenti: vertigini, sonnolenza, mal di testa, peggioramento della malattia di Parkinson, bradykinesia, discinesia, ipocinesia, fenomeno della ruota del cog.

Raro: distonia.

Sistema cardiovascolare.

Frequente: bradicardia, ipertensione arteriosa.

Raro: fibrillazione atriale, blocco nodo ventricolare atriale, ipotensione arteriosa.

Frequenza sconosciuta: sindrome di debolezza del nodo del seno.

Tratto gastrointestinale.

Molto spesso: nausea, vomito.

Frequente: diarrea, riduzione dell'appetito, dolore addominale e dispepsia, aumento della secrezione di saliva.

Sistema epatobiliare.

Frequenza sconosciuta: epatite.

Pelle e tessuto sottocutaneo.

Frequente: aumento della sudorazione.

Frequenza sconosciuta: dermatite allergica (diffusa).

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo:

Frequente: rigidità muscolare.

Disturbi metabolici e nutrizionali.

Frequente: anoressia, disidratazione.

Disturbi generali.

Molto spesso: una caduta accidentale.

Frequente: aumento della fatica, astenia, disturbi dell'andatura, andatura parkinsoniana.

Overdose

Sintomi: la maggior parte dei casi di overdose non presentava segni o sintomi clinici e quasi tutti i pazienti hanno continuato il trattamento con rivastigmina entro 24 ore.

In avvelenamenti moderati, tossicità colinergica con sintomi muscarinici come miosi, lavaggi, disturbi digestivi tra cui dolore addominale, nausea, vomito e diarrea, bradicardia, broncospasmo e salto di bronchi, ipotizzazione e salsa di bronchi sono stati segnalati.

In casi più gravi, possono svilupparsi effetti di nicotina come debolezza muscolare, fascicolazioni, convulsioni e arresto respiratorio con possibile morte.

Inoltre, nel periodo post-marchio sono state osservate incidenze di vertigini, tremore, mal di testa, sonnolenza, confusione, ipertensione arteriosa, allucinazioni e malessere.

Trattamento: poiché l'emivita della rivastigmina dal plasma sanguigno è di circa 1 ora e la durata dell'inibizione dell'acetilcolinesterasi è di circa 9 ore, in caso di sovradosaggio asintomatico, non si raccomanda di assumere la successiva dose di rivastigmina entro 24 ore. In caso di sovradosaggio con nausea e vomito gravi, è necessario prendere in considerazione gli antidemetici. In caso di altri eventi avversi, dovrebbe essere utilizzata la terapia sintomatica.

L'atropina può essere somministrata in caso di sovradosaggio grave. La dose iniziale raccomandata di atropina solfato è di 0,03 mg/kg con successivi aumenti a seconda dei segni clinici. Non è raccomandato l'uso della discopolamina come antidoto.

Interazioni con altri farmaci

Come inibitore della colinesterasi, la rivastigmina può aumentare gli effetti dei rilassanti muscolari come la succinilcolina durante l'anestesia. È consigliata cautela nella selezione di agenti anestetici. Se necessario, si possono prendere in considerazione l'aggiustamento della dose o l'interruzione temporanea del trattamento.

A causa dei suoi effetti farmacodinamici, la rivastigmina non dovrebbe essere usata con altri colinomimetici; Può anche interagire con farmaci anticolinergici come ossibutinina, tolterodina.

Sono stati segnalati effetti additivi che portano a Bradicardia (che può portare alla sincope) con l'uso combinato di vari beta-bloccanti (incluso atenololo) e rivastigmina. Il rischio maggiore è associato a beta-bloccanti cardiovascolari, ma ci sono stati anche segnalazioni di pazienti che hanno usato altri beta-bloccanti. Pertanto, dovrebbe essere esercitata cautela quando si combinano rivastigmina con i beta-bloccanti, nonché con altri farmaci che causano bradicardia (ad esempio, agenti antiaritmici di classe III, antagonisti del canale di calcio, glicosidi digitali, pilocarpina).

Poiché la bradicardia è un fattore di rischio per lo sviluppo della tachicardia ventricolare parossistica (Torsades de Pointes), combinare rivastigmina con farmaci che possono portare a tachicardia ventricolare parossistica (levomazine di torsates), come farmaci antipsicotici, cioè alcune fenotiazine (chlorpromazine) (Sulpiride, Sulopride, Amisulpride, Tiapride, Veralipride), Pimozide, Haloperidolo, Droperidolo, Cisapride, Citalopram, Difenamil, Eritromicina IV, Alofantrina, Misolastina, Methadone, Pentamidina e Moxifloxacin Deve essere usata con causa (ECG), eCG) IF dovrebbe essere usato con causa e ecg). necessario.

Non sono state trovate interazioni farmacocinetiche tra rivastigmina e digossina, warfarin, diazepam o fluesetine durante gli studi su volontari sani. La rivastigmina non influisce sull'aumento del tempo di protrombina sotto l'effetto della warfarin. Quando è stato rilevato il co-somministrazione di digossina e rivastigmina, non è stato rilevato alcun effetto indesiderato sulla conduzione cardiaca.

Le interazioni metaboliche sembrano improbabili, sebbene la rivastigmina possa inibire il metabolismo mediato da butirylcolinesterasi di altri farmaci.

Condizioni di archiviazione

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ° C fuori dalla portata dei bambini.

Istruzioni speciali

La frequenza e la gravità delle reazioni avverse di solito aumentano con l'aumentare della dose. Se il trattamento viene interrotto per più di qualche giorno, dovrebbe essere ripreso alla dose di 1,5 mg due volte al giorno per ridurre la probabilità di reazioni avverse (ad esempio vomito).

Nel corso dell'uso post-registrazione del farmaco, sono stati ottenuti dati sullo sviluppo della dermatite allergica (diffusa) in alcuni pazienti quando si utilizzano rivastigmina indipendentemente dalla via di somministrazione (orale, transdermico). In questi casi l'uso del farmaco dovrebbe essere sospeso.

I pazienti e i loro caregiver dovrebbero essere informati della possibilità di sviluppare reazioni pertinenti in modo appropriato.

Titolazione della dose: reazioni avverse (ad es. Ipertensione arteriosa e allucinazioni nei pazienti con demenza a causa della malattia di Alzheimer e del peggioramento dei sintomi extrapiramidali, in particolare del tremore, nei pazienti con demenza a causa della malattia di Parkinson) sono stati osservati poco dopo l'aumento della dose. Possono diminuire dopo la riduzione della dose. In altri casi, il farmaco è stato sospeso.

I disturbi gastrointestinali, come la nausea e il vomito, sono stati osservati in particolare all'inizio del trattamento e con escalation della dose. Le reazioni avverse sono più frequenti nelle donne.

Nei pazienti che sviluppano segni di disidratazione, a seguito di diarrea o vomito prolungato, la somministrazione di liquidi per via endovenosa e la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con rivastigmina sono raccomandati a causa del possibile rischio di gravi complicanze.

Nel morbo di Alzheimer potrebbe esserci una diminuzione del peso corporeo associato all'uso di inibitori della colinesterasi, compresa la rivastigmina. Il peso del paziente deve essere monitorato durante la terapia.

In caso di vomito grave associato al trattamento con rivastigmina, si raccomanda un'adeguata regolazione della dose. Alcuni casi di vomito grave sono stati associati alla rottura esofagea. In particolare, tali fenomeni sono stati osservati dopo l'escalation della dose o l'uso di alte dosi di rivastigmina.

La rivastigmina può portare alla bradicardia, che è un fattore di rischio per lo sviluppo di torsade ventricolari parossistiche De Pointes, principalmente nei pazienti con fattori di rischio. Il farmaco dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti con aumento del rischio di sviluppare torsade ventricolari parossistiche (Torsades de Pointes), ad es. Pazienti con insufficienza cardiaca non compensata, pazienti che hanno recentemente subito infarto miocardico, pazienti con bradyarritmia, tendenza all'ipokalemia o all'ipomagnesemia o in uso concomitante con farmaci che inducono l'intervallo di QT e/o con la tachicardia ventricolare parossistica (punti de-de-de).

Come con altri colinomimetici, è necessario prestare attenzione quando si prescrive rivastigmina nei pazienti con sindrome di debolezza del nodo sinusale o disturbi di conduzione (blocco nodo sinusale, blocco nodo atriale-ventricolare).

Come altre sostanze colinergiche, la rivastigmina può aumentare la secrezione di succo gastrico. A cautela dovrebbe essere esercitata quando si prescrive il farmaco a pazienti con ulcera gastrica o duodenale attiva o predisposizione a queste condizioni.

Gli inibitori della colinesterasi devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di asma o malattia polmonare ostruttiva.

La colinomimetica può indurre o aggravare l'ostruzione del tratto urinario e le convulsioni. A cautela dovrebbe essere esercitata nel trattamento dei pazienti predisposti a queste patologie.

Non è stata studiata la possibilità di usare la rivastigmina nei pazienti con demenza grave a causa della malattia di Alzheimer o Parkinson, altri tipi di demenza o altri tipi di compromissione della memoria (ad esempio, il declino correlato all'età nella funzione cognitiva) non è stata studiata.

Come altri colinomimetici, la rivastigmina può aggravare o indurre sintomi extrapiramidali. Nei pazienti con demenza a causa della malattia di Parkinson ci sono stati casi di peggioramento (tra cui bradykinesia, discinesia, disturbi dell'andatura) e una maggiore frequenza di tremore. In alcuni casi, la terapia con rivastigmina doveva essere sospesa a causa di questi fenomeni (vale a dire, il tasso di ritiro dei farmaci dovuto al tremore era dell'1,7% nel gruppo rivastigmina e dello 0% nel gruppo placebo). È raccomandato il monitoraggio clinico di questi eventi.

Pazienti con epatica e renale alterata

Uno sviluppo più frequente di reazioni avverse può essere osservato in pazienti con disfunzione epatica e renale clinicamente significativa. Si raccomanda di titolare attentamente la dose di rivastigmina in base alla tollerabilità individuale in questa categoria di pazienti. L'uso della rivastigmina nei pazienti con grave disfunzione epatica non è stato studiato.

Pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg

I pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg sono più inclini allo sviluppo di reazioni avverse, quindi esiste un'alta probabilità di interruzione del trattamento con il farmaco in tali pazienti.

Capacità di influenzare la velocità di reazione durante la guida del trasporto del motore o di altri meccanismi.

La malattia di Alzheimer può portare a un graduale deterioramento della capacità di guidare e gestire macchinari. Inoltre, la rivastigmina può causare vertigini e sonnolenza, specialmente all'inizio del trattamento e con aumento della dose. Di conseguenza, la rivastigmina ha un effetto insignificante o moderato sulla capacità di guidare veicoli e gestire meccanismi. Pertanto, la capacità dei pazienti con demenza che ricevono rivastigmina di guidare i veicoli a motore o gestire meccanismi complessi dovrebbe essere periodicamente valutata dal medico curante.

Data di scadenza

5 anni.