Sindrome di Ehlers-Danlos: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

La sindrome di Ehlers-Danlos (Ehlers-Danlos) (SED; Q79.6) è una malattia geneticamente eterogenea causata da varie mutazioni nei geni del collagene o nei geni responsabili della sintesi degli enzimi coinvolti nella maturazione delle fibre di collagene. 

Epidemiologia

La vera prevalenza è sconosciuta a causa della difficoltà di verifica e dell'elevato numero di forme di luce. La prevalenza di cEDS è stata stimata in 1:20 000 [Byers 2001]. Tuttavia, è probabile che alcune persone con manifestazioni lievi della malattia, precedentemente classificate come EDS di tipo II, non vadano dal medico e, quindi, passino inosservate.

Le cause sindrome di Zlers-Danlos

La sindrome di Ehlers-Danlos è un gruppo di malattie del tessuto connettivo che si differenziano per tipo di ereditarietà, caratteristiche cliniche e difetto biochimico. Nella maggior parte dei casi, è ereditato in modo autosomico dominante, accompagnato da una diminuzione della quantità o da un cambiamento nella struttura del collagene. Viene descritta la connessione del deficit proteico di Tenascina-X con il rischio di sviluppare la sindrome di Ehlers-Danlos.[1]

Ci sono 2 modi principali per ereditare la sindrome di Ehlers-Danlos:

1. ereditarietà autosomica dominante (ipermobile, EDS classico e vascolare) - un gene difettoso che causa EDS, è trasmessa da un genitore, e il rischio di sviluppare questa malattia in ciascuno dei loro figli è del 50%
2. ereditarietà autosomica recessiva (EDS cifoscoliotico) - il gene difettoso è ereditato da entrambi i genitori e il rischio di sviluppare questa malattia in ciascuno dei loro bambini è del 25%

Una persona con la sindrome di Ehlers-Danlos può trasmettere ai bambini un solo tipo di sindrome.

Ad esempio, i figli di una persona con EDS ipermobile non possono ereditare l'EDS vascolare.

La gravità della condizione può variare all'interno della stessa famiglia. [2]

Patogenesi

Lo studio di queste malattie ha permesso un nuovo sguardo alla patogenesi molecolare dell'EDS, che coinvolge difetti genetici nella biosintesi di altre molecole di matrice extracellulare (ECM), come proteoglicani e tenascina-X, o difetti genetici nelle molecole, secrezione e assemblaggio di proteine ECM. [3] Nel tipo vascolare di EDS, sono state identificate mutazioni nel collagene di tipo III (EDS IV) (Kuivaniemi et al., 1997). Mutazioni strutturali che interessano la scissione di N-proteinasi del procollagene I sono state trovate in varianti EDS rare (EDS VII A e B) (Byers et al., 1997).[4] 

È attualmente stimato che circa il 50% dei pazienti con diagnosi clinica della sindrome classica di Ehlers-Danlos presenta mutazioni nei geni COL5A1 e COL5A2 che codificano rispettivamente la catena α1 e α2 del collagene di tipo V. [5]

Sintomi sindrome di Zlers-Danlos

È caratterizzato da pelle iperelastica, sferule sottocutanee, eccessiva flessione delle articolazioni, vulnerabilità dei tessuti chiari e sindrome emorragica. [6]

La pelle è fragile, che si manifesta in presenza di cicatrici e ferite dopo un infortunio relativamente minore, specialmente su punti di pressione (ginocchia, gomiti) e aree soggette a lesioni (parte inferiore della gamba, fronte, mento). La guarigione delle ferite è debole. Le cicatrici si allargano, con l'aspetto di una "sigaretta" (papiro). 

Altre caratteristiche dermatologiche in cED:

• Pseudotumori di molluschi.
• Sferoidi sottocutanei.
• Papule piezoelettriche: piccole, dolorose e reversibili ernie dei globuli sottostanti del tessuto adiposo attraverso la fascia al derma, ad esempio, sui lati mediale e laterale dei piedi in posizione eretta.
• Elastosi perforans serpiginosa: una rara malattia cutanea di eziologia sconosciuta caratterizzata da papule cheratosiche rosse o eritematose, alcune delle quali crescono verso l'esterno in una configurazione serpiginosa o arcuata, lasciando foci leggermente atrofiche.
• Acrocianosi: una malattia indolore causata da un restringimento o restringimento dei piccoli vasi sanguigni della pelle (che interessano principalmente le mani), in cui le aree colpite diventano blu e diventano fredde e sudate; può verificarsi edema locale.
• Brividi: lesione da freddo, caratterizzata da una pelle rossa e gonfia, tenera e calda al tatto, che può provocare prurito; può svilupparsi in meno di due ore sulla pelle esposta al freddo.

Manifestazioni di estensibilità generalizzata e tessuto fragile sono osservate in molti organi:

• Insufficienza cervicale durante la gravidanza.
• Ernia inguinale e ombelicale.
• Ernia iatale e postoperatoria.
• Prolasso ricorrente del retto nella prima infanzia.

Articolazioni

• Complicazioni di ipermobilità delle articolazioni, tra cui lussazioni della spalla, rotula, dita, fianchi, raggio e clavicola, possono verificarsi e di solito passano spontaneamente o sono facilmente controllati da una persona malata. Alcune persone con cED possono sperimentare dolore cronico alle articolazioni e agli arti, nonostante una normale radiografia dello scheletro.

Altre caratteristiche includono ipotensione con ritardo dello sviluppo motorio, affaticamento e crampi muscolari, nonché lividi leggeri. Il prolasso della valvola mitrale può verificarsi raramente. 

Forme

La sindrome di Ehlers-Danlos comprende un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate dalla fragilità dei tessuti connettivi molli e da manifestazioni diffuse nella pelle, nei legamenti e nelle articolazioni, nei vasi sanguigni e negli organi interni. Lo spettro clinico va dalla lieve pelle all'iperlapse articolare, alla grave disabilità fisica e alle complicanze vascolari potenzialmente letali. 

Inizialmente, 11 forme di sindrome di Ehlers-Danlos erano chiamate numeri romani per designare tipi (tipo I, tipo II, ecc.). Nel 1997, i ricercatori hanno proposto una classificazione più semplice (la nomenclatura di Villefranche), che ha ridotto il numero di tipi a sei e ha dato loro nomi descrittivi in base alle loro caratteristiche di base.[7]

L'attuale classificazione di Villefranche riconosce sei sottotipi, la maggior parte dei quali sono associati a mutazioni in uno dei geni che codificano le proteine o gli enzimi collagene-fibrillari coinvolti nella modificazione post-traduzionale di queste proteine. [8]

1. Tipo I Tipo classico (OMIM 606408)
2. Tipo II di tipo classico, sindrome di Ehlers-Danlos con carenza di Tenascin X 
3. Tipo III Tipo di iper mobilità
4. Tipo VIA, Tipo VIB vascolare tipo (OMIM 225320)
5. Tipi VIIA e VIIB Tipo di Artrochalasia (OMIM 130060, 617821), Tipo VIIC Dermatosparaxis (OMIM 225410), Tipo di Progeroide
6. Tipo VIII Tipo di parodontite, variante di Ehlers-Danlos con eterotopia periventricolare

Stabilire il sottotipo EDS corretto ha importanti implicazioni per la consulenza e la gestione genetica ed è supportato da specifici studi biochimici e molecolari. [9]

Diagnostica sindrome di Zlers-Danlos

Lo scopo del sondaggio è determinato dalla presenza dei principali segni clinici della malattia. I metodi di ricerca genealogica e di diagnostica genetica molecolare sono essenziali.

Per diagnosticare la sindrome di Ehlers-Danlos, devono essere soddisfatti i seguenti requisiti.

• Per la diagnosi clinica richiede la presenza di almeno un criterio di grandi dimensioni. Con capacità appropriate, la presenza di uno o più criteri di ampiezza garantisce la conferma della sindrome di Ehlers-Danlos a livello di laboratorio.
• Un piccolo criterio è un tratto con un livello inferiore di specificità diagnostica. La presenza di uno o più criteri minori contribuisce alla diagnosi di un particolare tipo di sindrome di Ehlers-Danlos.
• In assenza di ampi criteri per stabilire la diagnosi di abbastanza piccolo. La presenza di piccoli criteri dà la ragione di assumere la presenza di uno stato simile alla sindrome di Ehlers-Danlos, la cui natura sarà chiarita man mano che la sua base molecolare sarà conosciuta. Poiché il verificarsi di piccoli criteri è significativamente più alto di quello di quelli di grandi dimensioni, in pieno accordo con la revisione di Villfranche, la presenza di solo piccoli criteri fornisce una base per diagnosticare il fenotipo tipo ehlers.

La diagnosi di una sindrome classica è stabilita in un paziente basato su criteri clinici e diagnostici minimi (iperelasticità cutanea e presenza di cicatrici atrofiche) e identificazione su test genetici molecolari nel gene patogeno COL5A1, COL5A2 o COL1A1.

I criteri per la diagnosi della sindrome di Morfan e della sindrome di Ehlers-Danlos includono l'ipermobilità articolare. Se i criteri pertinenti non sono soddisfatti, l'ipermobilità deve essere considerata come uno stato indipendente.

Trattamento sindrome di Zlers-Danlos

Un programma di riabilitazione interdisciplinare che combina terapia fisica e cognitivo-comportamentale ha mostrato cambiamenti significativi nella percezione delle attività quotidiane, un aumento significativo della forza muscolare e della resistenza e una significativa riduzione della chinesiofobia. Ci sono stati meno cambiamenti nel dolore percepito. I partecipanti hanno anche segnalato una maggiore partecipazione alla vita quotidiana.

Una dieta ricca di proteine contenenti brodi di ossa, gelatine, aspic. Corsi di massaggio, fisioterapia, fisioterapia. [10]Terapia sindromica, a seconda della gravità dei cambiamenti d'organo. Trattamento farmacologico con aminoacidi (carnitina, nutraminos), vitamine (vitamine D, C, E, B ₁, B ₂, B ₆ ), complessi minerali (magneV \ calcio-D3-Nycomed, magnerot), condroitina solfato per via orale e topica, Glucosamina, complessi osseina-idroapatite (osteocare, osteogenon), preparati trofici (ATP, inosina, lecitina, coenzima Q10). Questi farmaci prendono corsi combinati 2-3 volte l'anno per 1-1,5 mesi.

Previsione

La sindrome di Ehlers-Danlos di tipo IV (EDS) è una forma grave. I pazienti hanno spesso una vita breve a causa della rottura spontanea di un'arteria di grosso calibro (ad esempio, l'arteria splenica, l'aorta) o la perforazione degli organi interni. Aneurismi arteriosi, prolasso valvolare e pneumotorace spontaneo sono complicanze comuni. La prognosi con questo tipo è cattiva.

Gli altri tipi di solito non sono così pericolosi e le persone con questa diagnosi possono condurre uno stile di vita sano. Anche il tipo VI è alquanto pericoloso, sebbene sia raro.

I bambini dovrebbero concentrarsi sulla scelta della professione, non legata all'attività fisica, al lavoro in piedi.