Mucopolisaccaridosi tipo 3

Mucopolisaccaridosi tipo III (sinonimi: Sanfilippo sindrome, insufficienza lisosomiale aN-acetilglucosaminidasi - mucopolisaccaridosi Sh A, acetil-CoA e-glucosaminide-N-acetiltransferasi - mucopolisaccaridosi III B, N-acetilglucosamina-6-solfatasi - mucopolisaccaridosi III C, sulfamidazy - mucopolisaccaridosi III D).

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Epidemiologia

La frequenza di insorgenza della sindrome di Sanfilippo nella popolazione è di 1 ogni 70.000 nati vivi.

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Le cause mucopolisaccaridosi tipo 3

Mucopolisaccaridosi, tipo III - gruppo geneticamente eterogeneo di malattie ereditate dal tipo autosomico recessivo. 

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Patogenesi

Da malattie causano mutazioni quattro geni differenti: lisosomiale aN-acetilglucosaminidasi (mucopolisaccaridosi III A), acetil-CoA e-glucosaminide-N-acetiltransferasi (mucopolisaccaridosi III B), lisosomiale N-acetilglucosamina-6-solfatasi (mucopolisaccaridosi III C) sulfamidazy (mucopolisaccaridosi III D). Tutti gli enzimi sono coinvolti nel metabolismo dell'eparan solfato.

Il gene eparan-N-solfatasi-SGSH-si trova sul braccio lungo del cromosoma 17-17q25.3. Il 75,3% delle mutazioni attualmente note nel gene SGSH sono mutazioni puntiformi. Frequenti mutazioni tipiche per le popolazioni europee - R74C (56% in Polonia e 21% in Germania) e R245H (56% nei Paesi Bassi).

La frequenza di mutazione di R74C è del 47,5%, la mutazione di R245H è del 7,5%. Le altre due mutazioni, delll35G e N389S, rappresentano insieme il 21,7% degli alleli mutanti.

Il gene aN-acetil-glucosaminidasi, NAGLU, si trova sul braccio lungo del cromosoma 17-17q21. Il 69% delle mutazioni trovate nel gene NAGLU sono mutazioni missense e non senso, il 26,3% piccole delezioni e inserzioni. Il gene acetil-CoA-cc-glucosaminide-N-acetiltransferasi, HGSNAT, si trova sul braccio corto del cromosoma 8-8p11. Il gene è stato caratterizzato solo nel 2006 e fino ad oggi, ha trovato solo alcune mutazioni.

Il gene N-acetil-glucosammina-6-solfatasi - GNS - si trova sul braccio lungo del cromosoma 12 - 12ql4. Nel mondo sono stati registrati 12 pazienti con mucopolisaccaridosi IIID. Ci sono 4 mutazioni nel gene GNS.

Quando tutti i sottotipi III violazione mucopolisaccaridosi verifica degradazione di eparan solfato, incluso nella struttura delle membrane cellulari, comprese le membrane dei neuroni che correla con gravi processi neurodegenerativi causate da atrofia corticale. La diarrea cronica è spiegata dal coinvolgimento nel processo patologico del sistema nervoso autonomo e dalla disfunzione della mucosa intestinale. L'ipoacusia neurosensoriale è probabilmente dovuta a tre cause: otite frequente, deformità degli ossicini uditivi e anomalie dell'orecchio interno. La rigidità delle articolazioni è il risultato della deformazione delle metafisie, l'ispessimento della capsula articolare è secondario alla deposizione di glicosaminoglicani e fibrosi in esso. Differenze Vnutrisindromalnye nella gravità della malattia dovuta unicamente all'attività funzionale residua dell'enzima mutante: più è elevato, la malattia più facile che scorre.

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Sintomi mucopolisaccaridosi tipo 3

Il polimorfismo clinico nella sindrome di Sanfilippo è meno pronunciato rispetto ad altri tipi di mucopolisaccaridosi. Caratterizzato da una lenta progressione della malattia, gravi disturbi neurologici con gravi sintomi da parte degli organi interni e di altri sistemi.

I primi sintomi della malattia compaiono solitamente all'età di 2-6 anni nei bambini con un precedente sviluppo normale. I sintomi manifesti includono regressione dello sviluppo psicomotorio e del linguaggio, disturbi psichiatrici sotto forma di sviluppo della sindrome di iperattività, comportamento autistico o aggressivo, disturbi del sonno; i bambini diventano incuranti e disattenti.

Altri sintomi comuni sono l'irsutismo, i capelli duri, l'epatosplenomegalia lieve, la deformità in valgo delle estremità, il collo corto. La formazione delle caratteristiche facciali grossolani per tipo gargoilizma e deformità scheletriche disostosi multipla debolmente espresso a Mucopolysaccharidosis III rispetto ad altri tipi di mucopolisaccaridosi, caratterizzato dal fenotipo Hurler. La crescita, di regola, corrisponde all'età, e la rigidità articolare raramente causa una violazione delle loro funzioni. La maggior parte dei pazienti spesso sviluppa osteoporosi e osteomalacia. I disturbi scheletrici secondari sono ad alto rischio di fratture patologiche. I disordini psiconevratori grezzi sono più spesso osservati dal 6-10 ° anno di vita, portano a un grave disadattamento sociale. L'ipoacusia neurosensoriale progressiva è insita in tutti i pazienti con forme gravi e moderate della malattia. Le convulsioni sono state osservate in quasi tutti i pazienti con il progredire della malattia.

Il decorso della malattia sta progredendo rapidamente, la maggior parte dei pazienti non sopravvive all'età di 20 anni. Si ritiene che la mucopolisaccaridosi IIIA sia il tipo più comune e grave di questa sindrome.

Forme

Vi sono quattro forme nosologiche che differiscono nel grado di manifestazione delle manifestazioni cliniche e del difetto biochimico primario.

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Diagnostica mucopolisaccaridosi tipo 3

La diagnosi di mucopolisaccaridosi III viene confermata determinando il livello di escrezione urinaria di glucosamicina e la misurazione dell'attività enzimatica. Nel caso della mucopolisaccaridosi III, l'escrezione totale dei glicosaminoglicani negli aumenti delle urine e l'iperescrizione dell'eparan solfato sono osservate. L'attività degli enzimi lisosomi corrispondenti ad un certo sottotipo di mucopolisaccaridosi III viene misurata nei leucociti o in una coltura di fibroblasti cutanei utilizzando un substrato fluorogenico artificiale.

La diagnosi prenatale è possibile misurando l'attività enzimatica in corionica villi biopsia a 9-11 settimane di gestazione e / o la determinazione dello spettro di glicosaminoglicani nel liquido amniotico a 20-22 settimane di gravidanza. Per le famiglie con un genotipo conosciuto, è possibile eseguire la diagnostica del DNA nelle prime fasi della gravidanza.

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Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale si svolge all'interno del gruppo Mucopolisaccaridosi, e con le altre malattie da accumulo lisosomiale: Mucolipidosi, galaktosialidozom, sialidosi, mannozidozom, fucosidosi, GM1-gangliosidosi.

Trattamento mucopolisaccaridosi tipo 3

Ad oggi non sono state sviluppate terapie efficaci per la mucopolisaccaridosi III. La terapia sintomatica è indicata.