Cosa provoca il carcinoma epatocellulare?

Ci sono molti agenti cancerogeni che possono causare tumori negli animali in un esperimento, ma il loro ruolo nello sviluppo di tumori nell'uomo non è stabilito. Tali agenti cancerogeni includono il beta- dimetilaminoazobenzene (vernice gialla), le nitrosammine, l'aflatossina e gli alcaloidi del ragwort.

Il processo di carcinogenesi dal momento dell'iniziazione alla progressione e allo sviluppo delle manifestazioni cliniche ha molte fasi. Il carcinogeno si lega al DNA con legami covalenti. Lo sviluppo del cancro dipende dalla capacità delle cellule ospiti di riparare il DNA o dalla tolleranza alla carcinogenesi.

Relazione con la cirrosi epatica

La cirrosi, indipendentemente dall'eziologia, può essere considerata una condizione precancerosa. Iperplasia nodulare progredisce verso il cancro. La displasia dell'epatocita, che si manifesta con un aumento delle dimensioni, il polimorfismo nucleare e la presenza di cellule multinucleate, colpisce gruppi di cellule o nodi interi e può rappresentare uno stadio intermedio dello sviluppo del tumore. La displasia è presente nel 60% dei pazienti con carcinoma epatocellulare con cirrosi e solo nel 10% dei pazienti con carcinoma epatocellulare senza cirrosi. Nella cirrosi con un'elevata attività proliferativa degli epatociti, esiste un rischio più elevato di sviluppare il cancro del fegato. Inoltre, la carcinogenesi può essere associata a un difetto genetico di un particolare clone di cellule.

Tumori primitivi del fegato

	Benigno	Maligno
Hepatotsellyulyarnыe	Adenoma	Carcinoma epatocellulare Carcinoma fibroplamellare Epatoblastoma
Biliarnыe	Adenoma Cystadenoma Papillomatosis	Colangiocarcinoma Carcinoma epatocolo -giocellulare misto Cistoadenocarcinoma
Mesodermal	Gemangioma	Angiosarcoma (emangiendotelioma) emangiendotelioma epitelioide Sarcoma
Altro	Amartoma mesenchimale Natta Fibroma

La prevalenza del cancro al fegato primario nel mondo

Area geografica	Frequenza per 100.000 uomini all'anno
Gruppo 1
Mozambico	98,2
Porcellana	17,0
Sud Africa	14.2
Hawaii	7.2
Nigeria	5.9
Singapore	5.5
Uganda	5.5

Gruppo 2
Giappone	4.6
Danimarca	3.4
Gruppo 3
Inghilterra e Galles	3.0
Stati Uniti	2.7
Chile	2.6
Svezia	2.6
Islanda	2.5
Giamaica	2.3
Porto Rico	2.1
Colombia	2.0
Jugoslavia	1.9

In uno studio, che comprendeva 1073 pazienti con carcinoma epatocellulare, 658 (61,3%) aveva anche cirrosi. Tuttavia, nel 30% dei pazienti africani con carcinoma epatocellulare associato all'epatite B, la cirrosi era assente. Nel Regno Unito, circa il 30% dei pazienti con carcinoma epatocellulare non ha avuto cirrosi; l'aspettativa di vita in questo gruppo di pazienti era relativamente alta.

Esistono differenze geografiche significative nell'incidenza del cancro tra i pazienti con cirrosi epatica. La frequenza di questa combinazione è particolarmente alta in Sud Africa e Indonesia, dove il cancro si sviluppa in più del 30% dei pazienti con cirrosi epatica, mentre in India, Regno Unito e Nord America l'incidenza di cirrosi e cancro del fegato è approssimativamente del 10-20%.

Comunicazione con virus

Nel danno virale del fegato, il carcinoma epatocellulare si sviluppa in uno sfondo di epatite cronica e cirrosi. Quasi tutti i pazienti con carcinoma epatocellulare associato al virus hanno una cirrosi concomitante. La necrosi e l'aumentata attività mitotica degli epatociti contribuiscono allo sviluppo di siti di rigenerazione, che in determinate condizioni portano alla displasia degli epatociti e allo sviluppo del cancro. Sebbene nella maggior parte dei casi il tumore sia preceduto dalla rigenerazione nodale e dalla cirrosi, il tumore può anche verificarsi senza concomitante cirrosi. In questi casi, per analogia con l'epatite cronica delle marmotte (causata da un rappresentante della famiglia degli hepadnavirus vicino al virus dell'epatite B), la necrosi e l'infiammazione sono una condizione necessaria per lo sviluppo del cancro.

Comunicazione con il virus dell'epatite B.

Secondo le statistiche mondiali, la prevalenza del trasporto dell'HBV è correlata all'incidenza del carcinoma epatocellulare. La più alta incidenza di carcinoma epatocellulare è osservata nei paesi con il più alto numero di portatori di HBV. È stato dimostrato che il rischio di carcinoma epatocellulare nei portatori di HBV è più alto che nella popolazione. Nello sviluppo del carcinoma epatocellulare, è stato dimostrato il ruolo etiologico di altri rappresentanti della famiglia degli hepadnavirus, ad esempio il virus dell'epatite marmotta. Il DNA dell'HBV si trova nel tessuto del carcinoma epatocellulare.

La carcinogenesi è un processo a più stadi in cui il virus e il corpo dell'ospite svolgono un ruolo. Il risultato finale di questo processo è la disorganizzazione e la riorganizzazione del DNA degli epatociti. Nell'epatite B, il virus è integrato nel DNA cromosomico dell'ospite, ma il meccanismo molecolare dell'effetto cancerogeno dell'HBV rimane poco chiaro. L'integrazione è accompagnata da delezioni e traslocazioni cromosomiche, che influenzano la crescita e la differenziazione delle cellule (mutagenesi dell'inserzione). Tuttavia, le delezioni non corrispondono ai siti di incorporamento del DNA virale e nel 15% dei casi il cancro della sequenza del genoma virale nel tessuto tumorale non viene rilevato. È stato dimostrato che l'incorporazione del DNA dell'HBV nel genoma ospite non è accompagnata né dall'aumentata espressione di alcun particolare protooncogene o delezioni di una regione specifica del genoma che trasporta un potenziale anti-oncogene. La natura dell'integrazione nel genoma della cellula ospite non è costante e il genoma virale in diversi pazienti può essere integrato in diverse parti del DNA delle cellule tumorali.

L'X-antigene HBV è considerato un transattivatore che aumenta il tasso di trascrizione degli oncogeni.

La proteina pre-S del rivestimento HBV può accumularsi in quantità tossiche sufficienti per lo sviluppo del tumore. L'aumento della formazione di HBV pre-S-proteina nei topi transgenici porta a grave infiammazione del fegato e rigenerazione seguita dallo sviluppo di tumori. La regolazione disordinata dell'espressione della proteina della membrana dell'HBV può risultare dall'integrazione nel DNA della cellula ospite.

Integrazione di HBV-DNA porta alla traslocazione dei geni oncosoppressori sul cromosoma 17. Pertanto, geni oncosoppressori, quali p53 oncogene sul cromosoma 17, può giocare un ruolo importante nel gepatokantcerogeneze HBV-dipendente. Il fattore di crescita trasformante a (TGF-a) è fortemente espresso nell'80% dei pazienti con carcinoma epatocellulare. Forse interpreta il ruolo di cofattore. Studi istochimici mostrano che il TGF-a è localizzato negli stessi epatociti dell'HBsAg, ma è assente nelle cellule tumorali.

Il più grande valore come stato precanceroso è l'epatite B cronica con un esito nella cirrosi. L'HBV porta allo sviluppo del cancro attraverso l'integrazione, la transattivazione, le mutazioni dei geni di soppressione del tumore e un aumento del livello di TGF-a.

Nei portatori di HBsAg infetto da HDV, il carcinoma epatocellulare è meno comune, probabilmente a causa dell'effetto inibitorio sull'HDV.

Comunicazione con il virus dell'epatite C.

Esiste una chiara correlazione tra l'incidenza dell'infezione da HCV e la prevalenza del carcinoma epatocellulare. In Giappone, nella maggior parte dei pazienti con carcinoma epatocellulare, gli anticorpi anti-HCV sono rilevati nel siero e circa la metà dei casi contiene informazioni sulle trasfusioni di sangue nell'anamnesi. Una chiara correlazione tra l'incidenza del carcinoma epatocellulare e l'HCV è stata osservata anche in Italia, Spagna, Sud Africa e Stati Uniti. L'importanza dell'HCV nello sviluppo del carcinoma epatocellulare è ridotta nelle regioni endemiche dell'infezione da HBV, ad esempio a Hong Kong. I risultati degli studi epidemiologici sono stati influenzati dall'introduzione di metodi più accurati di diagnosi dell'infezione da HCV nella pratica rispetto a quelli della prima generazione. Quindi, la frequenza dell'infezione da HCV nel carcinoma epatocellulare in Sudafrica non era del 46,1%, ma del 19,5%. Negli Stati Uniti, il 43% dei pazienti con carcinoma epatocellulare (HBsAg-negativo) viene diagnosticato con anti-HCV utilizzando sistemi di test di seconda generazione o HCV-RNA nel siero e nel fegato. L'HCV sembra svolgere un ruolo etiologico più importante nello sviluppo del carcinoma epatocellulare rispetto all'HBV. L'incidenza del carcinoma epatocellulare tra i pazienti con anti-HCV è 4 volte superiore a quella dei portatori di HBsAg. Lo sviluppo del carcinoma epatocellulare nell'infezione da HCV non dipende dal genotipo del virus.

La bassa incidenza di carcinoma epatocellulare a causa dell'HCV negli Stati Uniti rispetto al Giappone è associata all'età dei pazienti. Il carcinoma epatocellulare si sviluppa solo 10-29 anni dopo l'infezione. In Giappone, l'infezione da HCV si è probabilmente verificata principalmente nella prima infanzia quando iniettata con siringhe non sterili. Gli americani sono stati infettati principalmente in età adulta (tossicodipendenza, trasfusione di sangue) e il carcinoma epatocellulare non ha avuto il tempo di svilupparsi durante la loro vita.

A differenza dell'HBV, l'HCV è un virus contenente RNA, non ha un enzima trascrittasi inverso e non è in grado di integrarsi nel genoma della cellula ospite. Lo sviluppo del carcinoma epatocellulare non è chiaro; apparentemente, si verifica sullo sfondo della trasformazione cirrotica del fegato. Tuttavia, nel tumore e nel tessuto epatico circostante di questi pazienti, è possibile rilevare il genoma dell'HCV.

Forse l'interazione di HBV e HCV nello sviluppo di carcinoma epatocellulare così come in pazienti con HCV e co-infezione da HBV (HBsAg-positivi) carcinoma epatocellulare sviluppa più frequentemente che in pazienti con la presenza di un solo anti-HCV.

Portatori di HCV e compagnie di HBV, dovrebbero essere sottoposti a screening per HCC regolarmente da ultrasuoni (US) e determinare il livello di alfa-fetoproteina (alfa-FP) nel siero del sangue.

Connessione con l'uso di alcol

Nel Nord Europa e nel Nord America, il rischio di sviluppare carcinoma epatocellulare primario è quattro volte più alto tra i pazienti con alcolismo, soprattutto gli anziani. Mostrano sempre segni di cirrosi e l'alcol stesso non è un cancerogeno epatico.

L'alcol può essere un co-carcinogeno dell'HBV. In pazienti con cirrosi alcolica complicata da carcinoma epatocellulare, spesso identificare marcatori di epatite B Stimolata alcol induzione enzimatica può aumentare la conversione in kokantserogenov cancerogeni. L'alcol può anche stimolare la carcinogenesi a causa dell'inibizione dell'immunità. L'alcol rallenta l'alchilazione del DNA, mediata da agenti cancerogeni.

Nel carcinoma epatocellulare, i pazienti con cirrosi alcolica a volte hanno un DNA integrato dell'epatocita degenerato HBV-DNA. Tuttavia, il carcinoma epatocellulare può svilupparsi in persone con alcolismo e in assenza di infezione da HBV (attuale o precedente).

micotossine

Il più alto valore di micotossine è l' aflatossina, prodotta dal fungo della muffa Aspergillus flavis. Dà un effetto carcinogenico pronunciato nella trota arcobaleno, nei topi, nelle cavie e nelle scimmie. Vi sono differenze interspecifiche nella sensibilità all'effetto carcinogenico dell'aflatossina. L'aflatossina e altre sostanze tossiche presenti nelle muffe possono facilmente entrare negli alimenti, in particolare le arachidi (arachidi) e i cereali, specialmente se conservati in condizioni tropicali.

In diverse parti dell'Africa, è stata osservata una correlazione positiva tra il contenuto di cibo di aflatossina e l'incidenza del carcinoma epatocellulare. L'aflatossina può agire da co-carcinogeno nell'epatite virale B.

Studi in Mozambico, Sudafrica e Cina hanno identificato mutazioni nel gene soppressore del tumore p53, che era associato ad un aumento del contenuto di aflatossina nel cibo. Nel Regno Unito, dove la probabilità che l'aflatossina entri nel cibo sia bassa, queste mutazioni sono rare nei pazienti con tumori epatici maligni.

Razza e genere

Evidenze sul ruolo della predisposizione genetica allo sviluppo del carcinoma epatocellulare.

Globalmente, il carcinoma epatocellulare è 3 volte più comune negli uomini che nelle donne. Questo può essere in parte spiegato dalla maggiore frequenza del trasporto dell'HBV negli uomini. È possibile migliorare l'espressione dei recettori degli androgeni e sopprimere i recettori degli estrogeni sulle cellule tumorali. Il significato biologico di questo fenomeno è sconosciuto.

Il ruolo di altri fattori

Il carcinoma epatocellulare raramente complica il decorso dell'epatite cronica autoimmune e della cirrosi epatica.

Il consumo di aflatossina e la frequenza del carcinoma epatocellulare

Paese	Terreno	Il consumo di aflatossina, ng / kg al giorno	La frequenza di HCC per 100 mila persone all'anno
Kenia	Highlands	3.5	1.2
Thailandia	Città Songkhla	5.0	2.0
Swaziland	La steppa (alto sopra il livello del mare)	5.1	2.2
Kenia	Montagne di media altezza	5.9	2.5
Swaziland	Steppa (altezza media sopra il livello del mare)	8.9	3.8
Kenia	Montagne basse	10.0	4.0
Swaziland	Upland of Lebombo	15.4	4.3
Thailandia	Città Ratburi	45.6	6.0
Swaziland	La steppa (poco sopra il livello del mare)	43.1	9.2
Mozambico	Città di Inhambane	222.4	13,0

Con la malattia di Wilson e la cirrosi biliare primitiva, il carcinoma epatocellulare è anche molto raro.

Il carcinoma epatocellulare è una causa comune di morte nei pazienti con emocromatosi. Si verifica spesso con una carenza di alfa ₁ -antitripsina, glicogenosi di tipo I e porfiria tardiva cutanea.

Il carcinoma epatocellulare può essere una complicanza della massiva terapia immunosoppressiva in pazienti con un rene trapiantato.

Il clonorhoz può essere complicato dal carcinoma epatocellulare e dal carcinoma colangiocellulare.

La relazione tra schistosomiasi e cancro del fegato non è stabilita.

In Africa e in Giappone, il carcinoma epatocellulare è combinato con l'ostruzione membranosa della vena cava inferiore.