Classificazione delle malattie mitocondriali

Una singola classificazione delle malattie mitocondriali non esiste a causa dell'incertezza del contributo delle mutazioni del genoma nucleare alla loro eziologia e patogenesi. Le classificazioni esistenti si basano su 2 principi: la partecipazione di una proteina mutante nelle reazioni di fosforilazione ossidativa e se la proteina mutante è codificata dal DNA mitocondriale o nucleare.

Basato sulla dualità codificante proteine mitocondriali processi di respirazione dei tessuti e la fosforilazione ossidativa (specialmente nucleare e mitocondriale) fu isolato per 3 principio gruppo eziologico di malattie ereditarie.

• Malattie mitocondriali dovute a mutazioni geniche del DNA nucleare:
  • difetti nei substrati di trasporto;
  • difetti nel riciclaggio dei substrati;
  • difetti degli enzimi del ciclo di Krebs;
  • disturbo della fosforilazione ossidativa;
  • disturbi della catena respiratoria; su difetti nell'importazione di proteine.
• Malattie mitocondriali, che sono basate su mutazioni del DNA mitocondriale:
  • mutazioni sporadiche;
  • mutazioni puntuali di geni strutturali;
  • mutazioni puntuali di geni sintetici.
• Malattie mitocondriali associate alla violazione degli effetti del segnale intergenomico:
  • più delezioni del DNA mitocondriale, ma ereditate dal tipo autosomico dominante;
  • delezione (diminuzione del numero) di DNA mitocondriale, ereditata dal tipo autosomico recessivo.

Ci sono anche acquisite malattie mitocondriali associate all'esposizione a tossine, farmaci e invecchiamento.

Ad oggi, la patogenesi delle malattie mitocondriali è stata ben studiata. In uno schema che può essere rappresentato da seguenti fasi: trasporto dei substrati e loro ossidazione, ciclo di Krebs, catena respiratoria funzionamento, accoppiamento di respirazione dei tessuti e fosforilazione ossidativa. Substrati trasporto mediante speciali proteine di trasporto - traslocasi che portano acidi bicarbossilici, ATP, ADP, calcio, glutammato, ecc I principali substrati di mitocondri -. Piruvato e acidi grassi, che prevede il trasporto della carnitina palmitoil transferasi e carnitina.

Ossidazione dei substrati avviene con la partecipazione di enzimi del complesso della piruvato deidrogenasi costituito da tre enzimi: deidrogenasi piruvato, acetil-lipoato e lipoamide deidrogenasi per formare acetil-CoA, che è incluso nel ciclo di Krebs. L'utilizzo degli acidi grassi avviene passo dopo passo nel processo di ossidazione beta. Nel corso di queste reazioni, gli elettroni risultanti vengono trasferiti alla catena respiratoria dei mitocondri. La completa decomposizione del piruvato avviene nel ciclo di Krebs, che si traduce nella formazione di molecole NAD e FAD, che trasmettono i loro elettroni alla catena respiratoria. Quest'ultima è formata da 5 complessi multienzimatici, 4 dei quali trasportano il trasporto di elettroni, e il quinto catalizza la sintesi di ATP. Il complesso della catena respiratoria è sotto il duplice controllo dei genomi nucleare e mitocondriale.

Dal punto di vista della patogenesi, ci sono 3 gruppi principali di malattie mitocondriali.

• Malattie dei processi di fosforilazione ossidativa.
• Malattie di beta-ossidazione di acidi grassi.
• Difetti nel metabolismo del piruvato e del ciclo di Krebs.

Dal punto di vista del principale difetto biochimico, le malattie mitocondriali sono suddivise nei seguenti gruppi.

• Trasporta i difetti del supporto di stampa.
  • Carenza di translocasi monocarbossilica.
  • trasporto violazione carnitina-acilcarnitina (primario deficit muscolare carnitina, carenza di carnitina sistemico, forme miste di carenza di carnitina, carenza di carnitina secondaria, insufficienza karnitpalmitoiltransferazy 1 e 2, deficit combinato di carnitina e carnitina palmitoil transferasi).
• Difetti nell'utilizzo di substrati.
  • Difetti di ossidazione del piruvato:
    • insufficienza di piruvato decarbossilasi;
    • insufficienza di diidrolipoiltransetilasi;
    • insufficienza di diidrolipoildeidrogenasi;
    • insufficienza di piruvato deidrogenasi;
    • insufficienza di piruvato carbossilasi;
    • carenza di carnitina-acetiltransferasi.
• Difetti nel metabolismo degli acidi grassi liberi: difetti nella beta-ossidazione degli acidi grassi.
• Difetti nella catena respiratoria.
  • Difetti di NADH: complesso di KoQ-reduttasi (con normale carenza di carnitina e carnitina).
  • Difetti di KoQ citocromo b, complesso cl-reduttasi (insufficienza di KoQ-10, insufficienza di proteine Fe-S, carenza di citocromo b, deficit combinato di citocromi b e cl).
  • Insufficienza del citocromo a, a3.
  • Insufficienza del citocromo a, a3 e b.
• Difetti nell'accumulo e nella trasmissione di energia.
  • Violazioni di fosforilazione ossidativa con hypermetabolism (la malattia di Luft).
  • Disturbi della fosforilazione ossidativa senza ipermetabolismo.
  • Mancanza di ATPasi mitocondriale.
  • Traslocazione del nucleotide dell'adenina insufficiente.

Attualmente, la classificazione si basa sul principio etiologico, con l'assegnazione in ciascun gruppo di diversi sottogruppi di malattie. È molto ragionevole.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]