Cosa causa la fibrosi cistica?

La causa della fibrosi cistica - mutazione del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica ( CFTR), situata al centro del braccio lungo del cromosoma 7. Il segreto mutazione del gene generato ghiandole esocrine diventa eccessivamente viscoso, che si traduce nella patogenesi della malattia. Sono state rilevate più di 1000 diverse varianti di mutazioni che hanno portato allo sviluppo della malattia con diversi gradi di sintomi.

Le mutazioni del gene  nello stato omozigote portano a un'interruzione della sintesi della proteina che forma il canale del cloro nelle membrane delle cellule epiteliali, che fornisce il trasporto passivo degli ioni cloruro. Come risultato di questa patologia, le ghiandole esocrine secernono un segreto viscoso con un'alta concentrazione di elettroliti e proteine.

La gravità principale - lesioni del sistema broncopolmonare e del pancreas. Il coinvolgimento delle vie aeree è tipico della fibrosi cistica, ma i primi cambiamenti polmonari di solito si verificano dopo 5-7 settimane di vita del bambino sotto forma di ipertrofia delle ghiandole mucose bronchiali e iperplasia delle cellule caliciformi. Il meccanismo di autopulizia dei bronchi è stato rotto, il che promuove la moltiplicazione della microflora patogena e la comparsa di infiammazione - bronchiolite e bronchite. Successivamente sviluppare edema della mucosa, broncospasmo e una diminuzione in bronchi secondaria, aumento della produzione di secrezioni bronchiali viscosi, progressivo deterioramento della clearance mucociliare - un circolo vizioso di ostruzione bronchiale.

Nella patogenesi di disturbi gastrointestinali svolgono un ruolo importante disturbi secretori diminuiscono in base comprendente acqua ed elettroliti e un componente ispessimento succo pancreatico ostruzione e stagnazione, con conseguente i condotti di scarico espansione di atrofia tessuto ghiandolare e fibrosi. Lo sviluppo di questi cambiamenti nel pancreas avviene gradualmente, raggiungendo lo stadio di cicatrizzazione completa a 2-3 anni. C'è una violazione dell'escrezione degli enzimi pancreatici (lipasi, tripsina e amilasi) nella cavità intestinale.

Il primo sintomo di intestinale e minacciosa - ileo da meconio (ostruzione ostruttiva ileo terminale dovuta all'accumulo di meconio viscoso), che si sviluppa a causa di insufficienza e disfunzione delle ghiandole dell'intestino tenue pancreatico. L'ileo meconiale, secondo la letteratura, si verifica nel 5-15% dei pazienti (una media del 6,5%), è considerato un segno di una forma grave di fibrosi cistica.

I cambiamenti nel sistema epatobiliare, di solito asintomatici a lungo termine, sono noti in quasi tutti i pazienti di età diverse.

Cosa succede nella fibrosi cistica?

Sistema broncopolmonare

Le cellule caliciformi e le ghiandole della mucosa delle vie respiratorie producono una grande quantità di secrezione. Nella fibrosi cistica, il segreto prodotto è caratterizzato da una maggiore viscosità, che causa il suo accumulo nel lume dei bronchi e dei bronchioli e la loro completa o parziale otturazione. Nella fibrosi cistica già nell'infanzia, spesso nel primo anno di vita, i polmoni formano le condizioni per la riproduzione di batteri patogeni e opportunisti. I meccanismi di protezione antimicrobica, comprendente una clearance mucociliare attivo, normalmente in grado di resistere agli agenti patogeni esterni per sopprimere e prevenire lo sviluppo di infezioni, fibrosi cistica sono insostenibili. Soprattutto meccanismi di protezione locali nettamente più debole contro infezioni respiratorie virali, "aprendo le porte" per la penetrazione di microrganismi patogeni - di Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa. Gli accumuli di muco viscoso sono un mezzo nutritivo per i microrganismi e, a causa della loro proliferazione, sviluppano un'infiammazione purulenta. In condizioni di violazione della clearance mucociliare, cresce l'ostruzione, che porta all'aumento di peso, a maggiori danni ai tessuti e alla formazione di un circolo vizioso - "ostruzione-infezione-infiammazione".

Molto spesso, il primo agente batterico che colpisce il tratto respiratorio inferiore diventa S. Aureus (il più delle volte viene seminato dall'espettorato di bambini con fibrosi cistica durante i primi anni di vita). Più tardi nella microflora patogena appare P. Aeruginosa. Quando P. Aeruginosa e S. Aureus e altri batteri patogeni vengono rilevati nell'espettorato in bambini di età inferiore ai 6 mesi, è sicuro parlare di colonizzazione cronica del tratto respiratorio inferiore del bambino con questi microrganismi. La progressione di un processo infettivo cronico causato da P. Aeruginosa è solitamente accompagnata da una ponderazione dei sintomi del tratto respiratorio inferiore con una progressiva compromissione della funzionalità polmonare. Parte degli agenti patogeni può essere trasformata in forme mucoidi (mucose), resistenti all'azione dei fattori di protezione immunitaria e della leucemia antimicrobica. Con lo sviluppo di un processo infettivo cronico del tratto respiratorio inferiore, P. Aeruginosa è quasi impossibile da eliminare completamente.

Sullo sfondo di un'infezione virale respiratoria, i pazienti con fibrosi cistica spesso vengono infettati da H. Influenzae, che porta a gravi disturbi respiratori. Il ruolo di Burkholderia cepacia nella lesione del tratto respiratorio inferiore dei pazienti con fibrosi cistica è aumentato . Circa 1/3 dei pazienti con infezione da Burkholderia cepacia hanno frequenti esacerbazioni del processo infettivo e infiammatorio nel sistema broncopolmonare. Esiste una cosiddetta sindrome di seraa, caratterizzata dallo sviluppo di polmonite fulminante e setticemia (indica una prognosi infausta). In altri pazienti Burkholderia cepacia non influenza significativamente il decorso della malattia. La presenza di C. Cepacia nell'espettorato testimonia l'alto rischio di superinfezione di P. Aeruginosa, S. Aureus e H. Influenzae.

Occasionalmente, la microflora di espettorato , Klebsiella pneumonie, Escherichia coli, Serratia marcescens, si trova nell'espettorato di pazienti con fibrosi cistica . Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., il cui ruolo nella patogenesi della fibrosi cistica non è stato pienamente stabilito.

L'infezione fungina dei polmoni si sviluppa spesso anche nella fibrosi cistica. Aspergillus fumigatus è la più grave e clinicamente luminoso polmone forma micosi nella fibrosi cistica - aspergillosi broncopolmonare allergica, la cui frequenza varia 0,6-11%. Con una diagnosi prematura e senza un trattamento adeguato, l'infezione fungina è complicata dalla formazione di bronchiectasie prossimali, che provoca un rapido aumento della gravità dei disturbi di ventilazione.

Secondo S. Verhaeghe et al. (2007), nel tessuto polmonare dei feti con fibrosi cistica, la concentrazione di citochine proinfiammatorie è aumentata, il che indica l'insorgenza precoce dei processi infiammatori che precedono lo sviluppo dell'infezione. I disordini immunologici sono aggravati dalla prolungata colonizzazione del tratto respiratorio inferiore P. Aeruginosa. Nel corso della loro riproduzione, questi microrganismi producono fattori di virulenza:

• danno all'epitelio delle basse vie respiratorie;
• stimolare la produzione di mediatori dell'infiammazione;
• aumentando la permeabilità dei capillari;
• stimolante infiltrazione dei leucociti del tessuto polmonare.

Pancreas

I dotti pancreatici possono essere ostruiti da grumi di secrezione, che spesso si verificano prima della nascita di un bambino. Come risultato di enzimi pancreatici prodotti dalle cellule acinose non raggiungono il duodeno, e, nel tempo, accumulo e attivare nei condotti chiusi, provocando autolisi del tessuto pancreatico. Spesso già nel primo mese di vita del pancreas si presenta come un gruppo di cisti e tessuto fibroso (da qui un altro nome per la malattia - la fibrosi cistica). La distruzione dei processi pancreas esocrino violati della digestione e dell'assorbimento (particolarmente grassi e proteine), la carenza di vitamina liposolubile sviluppa (A, D, E e K), in assenza di trattamento adeguato determinando un ritardo dello sviluppo fisico del bambino. In determinate mutazioni genetiche del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica si formano lentamente cambiamenti del pancreas, e la sua funzione è conservato per molti anni.

Tratto gastrointestinale

Ileo meconiale - occlusione delle parti distali dell'intestino tenue mediante meconio denso e viscoso. Questa è una complicazione della fibrosi cistica che si sviluppa nei neonati a causa di un'interruzione nel trasporto di sodio, cloro e acqua nell'intestino tenue e spesso porta alla sua atresia. Il contenuto eccessivamente gonfiato della parete intestinale può esplodere, causando lo sviluppo di peritonite meconiale (spesso ciò si verifica prima della nascita del bambino).

La secrezione delle ghiandole intestinali con maggiore viscosità può, insieme ai vitelli, coprire il lume intestinale sia nei bambini che negli adulti. Il più delle volte, l'ostruzione acuta, subacuta o cronica, che porta allo sviluppo dell'ostruzione intestinale, si verifica nelle parti distali delle parti piccole e prossimali del colon. L'ostruzione intestinale nei bambini con fibrosi cistica è spesso causata dall'intussuscezione dell'intestino tenue.

Il reflusso gastroesofageo nei pazienti con fibrosi cistica è spesso dovuto a un'evacuazione ritardata del contenuto dello stomaco, a un aumento della produzione di acido cloridrico e a una ridotta motilità gastrica. Lo sviluppo del reflusso gastroesofageo è facilitato anche dalla somministrazione di alcuni farmaci. Abbassando il tono dello sfintere esofageo inferiore (teofillina, salbutamolo), o alcuni tipi di fisioterapia. La colata ricorrente o permanente dei contenuti dello stomaco nell'esofago causa lo sviluppo di esofagite di diversa gravità, a volte l'esofago di Barrett. In caso di alto reflusso gastroesofageo, è possibile l'aspirazione di contenuti gastrici e lo sviluppo di polmonite da aspirazione.

Coperture della pelle

Nella fibrosi cistica nella secrezione delle ghiandole sudoripare, il contenuto di cloruro di sodio supera il valore normale di circa 5 volte. Tali cambiamenti nella funzione delle ghiandole sudoripare possono essere rilevati già alla nascita del bambino, persistono per tutta la vita del paziente. In un clima caldo, un'eccessiva perdita di cloruro di sodio con il sudore porta alla rottura del metabolismo dell'elettrolita e dell'alcalosi metabolica, predisponendo quindi a uno shock termico.

Sistema riproduttivo

Nei pazienti con fibrosi cistica negli uomini a causa di assenza congenita, atrofia o ostruzione del cordone spermatico si sviluppa azoospermia primaria. Anomalie simili nella struttura e nel funzionamento delle ghiandole sessuali si trovano anche in alcuni uomini - portatori eterozigoti della mutazione del gene del regolatore di conduzione transmembrana della fibrosi cistica.

La diminuzione della fertilità nelle donne è dovuta all'aumento della viscosità del canale uterino cervicale che si separa, il che rende difficile la migrazione degli spermatozoi dalla vagina.