Sintomi di immunodeficienza combinata di cellule T e B

Nell'uomo, la grave immunodeficienza combinata è stata descritta per la prima volta nel 1950 in Svizzera in diversi bambini con linfopenia, che muoiono di infezioni durante il primo anno di vita. Ecco perché per molti anni in letteratura c'era l'espressione "Swiss type TKIN". Negli anni successivi si è scoperto che immunodeficienza combinata grave comprende una pluralità di sindromi con diversa natura genetica e vari tipi di eredità (X-incatenato nel 46% dei casi e autosomica recessiva 54%). La frequenza complessiva di SCID è di 1:50 000 neonati. Attualmente conosciuto natura genetica circa 15 forme SCID che, sulla base delle differenze nel fenotipo immunologico può essere suddivisa in 5 gruppi: T-B + NK +, TB-NK +, T-B + NK-, T + B + NK- e T -B-NK-.

Le principali manifestazioni cliniche di grave immunodeficienza combinata sono praticamente indipendenti dal difetto genetico. Per i pazienti con SCID caratterizzati da presto, nelle prime settimane e mesi di vita, l'inizio delle manifestazioni cliniche della malattia in forma di tessuto ipoplasia linfoide, diarrea persistente, malassorbimento, infezioni della pelle e delle mucose, la progressiva distruzione delle vie respiratorie. Gli agenti infettivi sono batteri, virus, funghi, microrganismi opportunistici (principalmente Pneumocyctis carini). L'infezione da citomegalovirus si verifica sotto forma di polmonite interstiziale, epatite, enterovirus e adenovirus causano meningoencefalite. Molto si trova nella candidosi delle mucose e della pelle, onicomicosi. Caratteristico è lo sviluppo di infezione locale e / o generalizzata BCG dopo la vaccinazione. Sullo sfondo di gravi infezioni, c'è un arretrato nello sviluppo fisico e motorio. Va ricordato che, anche in presenza di immunodeficienza combinata grave nei neonati non hanno sviluppato immediatamente tutti i sintomi di cui sopra, e nel giro di 2-3 mesi si può crescere e svilupparsi quasi normalmente, soprattutto quando la vaccinazione BCG non è stato fatto. Il trasferimento transplacentare dei linfociti materni può causare i sintomi di una reazione "trapianto contro ospite" (GVHD), chiamata GVHD materno-fetale in questo caso. Si manifesta principalmente come eruzione cutanea eritematosa o papulare e danno epatico.

Nell'esame di laboratorio, nella maggior parte dei casi, marcata linfopenia, ipogammaglobulinemia e una diminuzione dell'attività proliferativa dei linfociti. Un numero vicino ai normali linfociti può essere il risultato della trasmissione transplacentare dei linfociti dalla madre. Come notato sopra, i linfociti T sono significativamente ridotti in tutte le forme di grave immunodeficienza combinata, ma il numero e la funzione dei linfociti B e delle cellule NK dipende dal difetto genetico alla base della SCID. In rari casi, si nota una normale concentrazione di immunoglobuline, ma la loro inadeguata specificità porta alla completa inefficacia del legame umorale. Successivamente, prenderemo in considerazione alcune caratteristiche della patogenesi di varie forme di grave immunodeficienza combinata.

Caratteristiche genetiche molecolari di varie forme di grave immunodeficienza combinata

T- B- NK-TKIN

• Disgenesia reticolare

La disgenesia reticolare è una forma rara di grave immunodeficienza combinata caratterizzata da una compromissione della maturazione dei progenitori linfoidi e mieloidi nelle prime fasi di sviluppo nel midollo osseo. Si presume che l'ereditarietà autosomica recessiva, ma a causa della rarità della malattia non è provata. La base genetica molecolare della malattia non è nota. La malattia è caratterizzata da grave linfopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, infezioni gravi che portano a morte precoce dei pazienti.

T- B + NK- SCID

• Deficit immunitario combinato grave legato all'X

Il TKIN legato all'X, o carenza di g, è la forma più comune (oltre il 50% di tutte le forme di grave immunodeficienza combinata). Si sviluppa come risultato della mutazione del gene comune nella catena (CD132) dei recettori dell'interleuchina 2, 4, 7, 9, 15. La mutazione nella catena porta al blocco dei recettori, in conseguenza del quale le cellule bersaglio non sono in grado di rispondere all'azione delle corrispondenti interleuchine. I disordini immunologici che si sviluppano in questi pazienti sono caratterizzati dall'assenza di cellule T e cellule NK e da un aumento del numero di cellule B. Come risultato della mancanza di regolazione delle cellule T, la produzione di immunoglobuline da parte delle cellule B viene drasticamente ridotta.

• Carenza di Jak3

La famiglia tirosina chinasi Janus-Jak3 è richiesta per trasferire il segnale di attivazione dal legamento totale di IL2, 4, 7, 9, 15 al nucleo della cellula. La mancanza di jak3 causa le stesse profonde violazioni della differenziazione delle cellule T e NK come una carenza generale di cohosh. Anomalie immunologiche e manifestazioni cliniche in pazienti con deficit di Jak3 sono simili a quelli della SCID legata all'X.

• Deficienza CD45

La proteina transmembrana tirosina chinasi CD45, specifica per le cellule ematopoietiche, è necessaria per la trasmissione del segnale dal recettore antigene delle cellule T e B. Le mutazioni del gene CD45 portano allo sviluppo di SCID caratterizzato da una forte diminuzione del numero di cellule T, dal normale contenuto di cellule B e da una progressiva diminuzione delle concentrazioni di immunoglobulina sierica. Il numero di linfociti NK è ridotto, ma non completamente.

T- B- NK + TKIN

• Carenza totale di RAG1 / RAG2

Prodotti proteici ricombinazione attivazione geni - geni ricombinazione attivazione (RAG1 e RAG2) formazione avvio di immunoglobuline e recettori delle cellule T, necessarie per B- differenziata e T-cellule. Pertanto, le mutazioni dei geni RAG portano alla formazione di grave immunodeficienza combinata. Con questa forma di immunodeficienza, non ci sono cellule T e B, mentre il numero di cellule NK è normale. La quantità di siero immunoglobuline è nettamente ridotta.

• TKIN radiosensibile (carenza di artemis)

Nel 1998 godu sono stati identificati i pazienti con T-B-NK + immunodeficienza combinata grave, non avendo alcuna mutazione del gene RAG1 / RAG, caratterizzato da una elevata sensibilità alle radiazioni ionizzanti e avere disturbi recupero di rotture del DNA a doppio filamento (DNA a doppia interruzione filamento di riparazione), T e B i linfociti riconoscono gli antigeni usando le molecole dei recettori delle cellule T (TCR) e le immunoglobuline. Le regioni antigene-specifiche di questi recettori sono costituite da tre segmenti: V- (variabile), D (varietà) e J (raggruppamento). Il polimorfismo delle regioni specifiche dell'antigene del TCR e delle immunoglobuline è fornito dal processo di ri-arangement somatico e ricombinazione V (D) J. Nel processo di ricombinazione dei geni RAG di immunoglobulina e TCR, le proteine inducono rotture del DNA a doppio filamento. Il ripristino delle rotture del DNA indotte da radiazioni e spontanee richiede la partecipazione di un certo numero di protein chinasi e di un fattore recentemente identificato chiamato Artemis. Artemide è tenuta a fermare il ciclo cellulare in caso di danno al DNA.

Le mutazioni del gene Artemis portano allo sviluppo di una deficienza immunitaria combinata grave autosomica recessiva con aumento della radiosensibilità, caratterizzata dall'assenza di linfociti T e B e dall'instabilità cromosomica. Una caratteristica distintiva delle manifestazioni cliniche, oltre a quelle caratteristiche del scex SCID, è la presenza di lesioni tipo-simili della mucosa orale e altre localizzazioni.

T- B + NK + TKИH

• Carenza di IL-7R

I progenitori delle cellule T e B esprimono IL7R funzionale costituito da una catena e una catena comune. L'espressione di questo recettore è fondamentale per la maturazione dei linfociti T, ma non è critica per lo sviluppo dei linfociti B. Le mutazioni del gene alfa-IL-7R portano allo sviluppo di SCID, con il fenotipo di TB-NK + e una marcata diminuzione delle concentrazioni sieriche; immunoglobuline.

T + B + NK- SCID

Nel 2001, per la prima volta, Gilmour KC et al. Descrisse un paziente con un basso numero assoluto di linfociti T, un numero normale di cellule B e una completa assenza di cellule NK. Sebbene non siano state rilevate mutazioni nei geni comuni alla catena o al JAK3, gli studi funzionali hanno mostrato un'interruzione della fosforilazione di JAK3 attraverso il complesso IL2R. Successive analisi citometriche hanno mostrato una diminuzione significativa nell'espressione della catena beta del recettore IL15 (IL15Rbeta). Tuttavia, non è stato possibile rilevare mutazioni del gene IL15Rbeta, suggerendo la presenza di difetti di trascrizione responsabili dell'assenza dell'espressione della catena IL15Rbeta.

• Carenza di purine Exchange Enzimi

La carenza di due enzimi che catalizzano il metabolismo delle purine - adenosina deaminasi (ADA) e purinnukleozidfosfarilazy (PNP), è associata con lo sviluppo di immunodeficienza combinata. A causa dell'assenza di questi enzimi per prodotti tossici accumulare cellule - deeoksiadenozin e deossiguanosina, parzialmente fosforilata in cellule linfoidi, trasformati nei corrispondenti trifosfati deossinucleosidici. La tossicità di questi prodotti è particolarmente importante nelle cellule in rapida divisione e consiste nella inibizione della sintesi del DNA, induzione di apoptosi, e altri affrontare metilazione. Entrambe queste condizioni sono manifestazioni cliniche eterogenei a seconda della posizione della mutazione dei geni per un totale di conseguenza subire la funzione del rispettivo enzima.

• Carenza di adenosina deaminasi (ADA)

La carenza di adenosina deaminasi è una delle prime forme identificate di SCID. Il gene adenosina deaminasi è a 20ql3.ll. Esistono più di 50 varianti di mutazioni del gene ADA. Esiste una relazione tra l'attività residua geneticamente determinata dell'adenosina deaminasi e il fenotipo metabolico e clinico. L'ADA è espressa in vari tessuti, in particolare la sua espressione in timociti immaturi e nei linfociti, mentre le cellule maturano, l'espressione di ADA diminuisce. Con il deficit di adenosina deaminasi, la desossiadenosina trifosfato e l'S-adenosil omocisteina si accumulano nelle cellule. Questi metaboliti inibiscono la proliferazione dei linfociti TT e B.

Nella maggior parte dei pazienti con deficit di adenosina deaminasi, tutti i segni di SCID appaiono in tenera età. Questo di solito è un paziente con il numero più basso di linfociti e le manifestazioni più precoci e più gravi. Questi pazienti non hanno un attecchimento di linfociti materni. Oltre alla immunologia, la violazione del metabolismo delle purine può causare disturbi scheletrici. Pertanto, con l'esame a raggi X, si evidenziano ingrossamenti delle articolazioni osso-condrali (come nel rachitismo), l'allargamento delle estremità delle costole, la displasia pelvica. I pazienti hanno anche descritto i seguenti cambiamenti neurologici: nistagmo, sordità sensoriale, disturbi spastici, alterazioni dello sviluppo psicomotorio (indipendentemente dalle infezioni). Un segno frequente di carenza di adenosina deaminasi è un aumento delle transaminasi, probabilmente indicativo della presenza di epatite tossica.

Negli ultimi anni sono state descritte varianti con "insorgenza tardiva" della carenza di ADA e sono stati rilevati anche individui sani con carenza parziale dell'enzima.

La gestione dei pazienti con gravi manifestazioni di carenza di ADA è praticamente la stessa di quella di altre SCID. Tuttavia, il metodo sperimentale prevede la nomina di una terapia intramuscolare sostitutiva con l'enzima PEG-ADA alla dose di 15-30 mg / kg / settimana. La correzione dei difetti richiede un trattamento lungo e costante. Il numero e la funzione dei linfociti T generalmente migliorano fino a 6-12 settimane di terapia, ma anche dopo un trattamento prolungato (10 anni), la maggior parte dei pazienti mantiene la linfopenia e una risposta mitogenica.

• Carenza di fosforylase purina-nucleosidi (PNP)

Il gene PNP si trova a 14ql3. In contrasto con l'ADA, l'attività della nucleosfinfosforilasi delle purine aumenta con la maturazione dei linfociti T. Con il deficit di PNP nelle cellule, si accumula la desossiguanosina trifosfato, che inibisce la proliferazione dei linfociti T.

Come nel caso di deficit di adenosina deaminasi, la maggior parte dei pazienti con deficit di manifestazioni cliniche delle purine-nukleozndfosforilazy di SCID sviluppano nell'infanzia, sebbene in alcuni casi descritti in seguito iniziare. Sindromi concomitanti con una carenza di PNP sono uricemia e uricurezza. Spesso in pazienti con deficit di purine-nukleozndfosforilazy osservato autoimmune (anemia emolitica, trombocitopenia, neytroleniya, lupus eritematoso sistemico) e sintomi neurologici (plegia, paresi, atassia, tremore, ritardo mentale). Pazienti con una maggiore tendenza al cancro. In uno studio di laboratorio è stato un forte calo linfociti T e numero generalmente normale di linfociti B. Manifestazione di disregolazione dei linfociti B stanno alzando il livello di immunoglobuline, gammopatia, la presenza di autoanticorpi.

• Carenza di MHC II

Sindrome "linfocita nudo" è un'immunodeficienza congenita, sviluppando causa della mancanza di espressione di superficie di classe II molecole dei complessi maggiore di istocompatibilità cellule (MHC II). In questa malattia dovuta a difetti nei geni che controllano MHC II, nessuna espressione verifica delle sue molecole necessarie per la differenziazione e l'attivazione delle cellule CD4 +, selezione interrotto di cellule T nel timo, e sviluppa grave immunodeficienza. I geni danneggiati codificano quattro fattori di trascrizione altamente specifici (RFXANK, RFX5, RFXAP e SITA) che regolano l'espressione di MHC II. Le prime tre sono sottounità di RFX (Regulatory Factor X), un complesso trimeric, legante il DNA che regola tutti i promotori di MHC II. CIITA {attivatore trans di classe II) è un co-attivatore di DNA non legante che controlla l'espressione di MHC II.

La malattia è caratterizzata da tipici segni clinici di SCID, che, tuttavia, procedono più facilmente. Pertanto, nel gruppo di 9 pazienti non trapiantati con questa malattia, l'aspettativa di vita media era di 7 anni.

In uno studio di laboratorio, vi è una significativa riduzione dei linfociti CD4 +, con un normale conteggio dei linfociti CD8 + normale. In alcuni pazienti, non vi è espressione non solo di molecole di MHC II, ma anche di MHC I. Nel complesso, vi è una pronunciata insufficienza della risposta delle cellule T, anche la produzione di immunoglobuline è nettamente ridotta.

• Carenza di TAP

TAP {Transporter Associated Protein) è richiesto per il trasporto di peptidi antigenici al reticolo endolasomatico e il loro attaccamento alle molecole di classe I MHC. Sono stati rivelati difetti delle subunità 1 e 2 di TAP (TAP1 e TAP2). Manifestazioni di laboratorio tipici in pazienti con deficit di TAP sono: la mancanza di espressione di MHC di classe I, vicino ai livelli normali di immunoglobuline (alcuni pazienti avevano deficit selettivo IgM), la mancanza di risposta anticorpale agli antigeni polisaccaridi. Diversi pazienti avevano un numero di linfociti T CD8 normale o progressivamente decrescente, le rimanenti sottopopolazioni di linfociti erano di solito normali. Con questa forma di CIN, c'è un'alta sensibilità alle infezioni batteriche del tratto respiratorio delle mucose, le lesioni cutanee granulomatose sono caratteristiche. Le infezioni virali e le infezioni causate da agenti patogeni intracellulari sono rare. I singoli pazienti hanno descritto il decorso asintomatico e l'insorgenza tardiva delle manifestazioni cliniche di immunodeficienza.

• Deficienza CD25

Mutazioni del gene della catena alfa recettore IL-2 (IL2Rct) {CD25) ha portato allo sviluppo di CIN con diminuzione del numero e la violazione della proliferazione delle cellule T periferiche e sviluppo delle cellule B normale. La differenziazione dei timociti non è disturbata, ma nonostante la normale espressione di CD2, CD3, CD4 e CD8, CD25, i timociti corticali non esprimono CD1. I pazienti hanno una maggiore suscettibilità alle infezioni virali (CMV et al.), E fin dalla tenera età soffrono di infezioni batteriche e fungine ricorrenti, diarrea cronica, pazienti indica anche linfoproliferazione, simile a quella in ALPS. Si presume che sia basato su un disturbo nella regolazione dell'apoptosi nel timo, portando all'espansione dei cloni autoreattivi in vari tessuti.

• Carenza di CBZ e CD3e

Il complesso del recettore che riconosce l'antigene delle cellule T è costituito dal recettore delle cellule T (TCR) stesso e dalla molecola CD3. Esistono due tipi di TCR, ciascuno dei quali consiste di due catene peptidiche: ab e yv. La funzione principale del TCR è il legame del peptide antigene associato ai prodotti del complesso maggiore di istocompatibilità e CD3 è il trasferimento del segnale antigene alla cellula. CD3 include molecole di 4-5 tipi. Tutte le catene del complesso CD3 (y, v, e, £, t) sono proteine transmembrana. Le mutazioni nelle catene geniche y, v o £ portano ad una diminuzione del numero di cellule T mature con bassa espressione di TCR. Le mutazioni del gene e della catena portano a una violazione della differenziazione dei timociti a livello di CD4-CD8-. Negli esseri umani, deficienza CD3 diminuisce la quantità di linfociti T CD8 + e CD4 + CD45RA +, il contenuto di CD4 + CD45R0 +, B e cellule NK e la concentrazione di immunoglobuline sieriche - normale. Il fenotipo clinico con deficit di CD3y e CD3e varia anche tra i membri di una famiglia dalle manifestazioni a un decorso piuttosto lieve della malattia.

• Carenza ZAP70

Le proteine tirosina chinasi della famiglia ZAP70 / Syk svolgono un ruolo importante nella trasmissione del segnale dal recettore che riconosce l'antigene, sono necessarie per il normale sviluppo dei linfociti T. ZAP70 è necessario per differenziare i linfociti T ab. Con una carenza di ZAP70, si sviluppa una carenza selettiva delle cellule CD8 +. Il numero di cellule circolanti CD4 + è normale, ma hanno evidenti deficit nella forma di una mancanza di produzione di IL-2 e attività proliferativa. Le concentrazioni di immunoglobuline sieriche sono ridotte.