Patogenesi della linfogistocitosi

La natura ereditaria della linfogistocitosi emofagocitica primaria è stata postulata già nei primi studi. Alta frequenza consanguineità in famiglie con linfoistiocitosi emofagocitica, multiplo generazione acquosa malattia Puig durante normale genitori sancisce albero e autosomica recessiva, ma solo con lo sviluppo delle moderne tecniche di analisi genetica è stata parzialmente decodificare genesi linfoistiocitosi emofagocitica familiare (SGLG).

I primi tentativi di localizzare il difetto genetico è stato fatto nei primi anni '90 basato su analisi di linkage di marcatori polimorfici associati geni coinvolti nella regolazione dell'attivazione dei linfociti T e macrofagi. I dati di questo lavoro ha permesso di escludere dalla lista di candidati tali geni come STLA-4, l'interleuchina (IL) -10, CD80 / 86. Nel 1999 a seguito delle analisi di centinaia di marcatori polimorfici nella frizione più di venti famiglie con famigliare linfoistiocitosi emofagocitica, hanno identificato due significativi locus: 9q21.3-22 e 10qHl-22. Locus 9q21.3-22 è stato mappato per l'analisi delle quattro famiglie pakistane, ma nello studio di pazienti di altre etnie, il coinvolgimento di questo locus non è stato registrato, indicando un possibile "effetto fondatore"; i geni candidati localizzati in questa zona non sono stati identificati fino ad oggi. Con frequenza 9q21.3-22-associata indirettamente stimato linfoistiocitosi emofagocitica non è più del 10% di tutti i pazienti Locus 10q21-22 è stato identificato nell'analisi delle 17 famiglie di origine etnica diversa. Al momento prima analisi, nessuno dei geni localizzati in questa regione, non sembrava ovvio candidato per un ruolo di primo piano nello sviluppo di linfoistiocitosi emofagocitica, tuttavia, l'analisi della sequenza diretta del gene perforina situato a 10q21, nei pazienti con la famiglia linfoistiocitosi emofagocitica 10q21-22 associata rivelato mutazioni senza senso e missenso nel secondo e terzo esone del gene. Ruolo patogenetico della mutazione perforina stato confermato dall'assenza di espressione della proteina in cellule citotossiche di pazienti con PRF1-HLH e una forte diminuzione della loro attività citotossica. Identificato 20 diverse mutazioni della perforina, la maggioranza dei quali sono associati con il classico fenotipo linfoistiocitosi emofagocitica, ma ci PRFL-HLH sullo sviluppo della comunicazione in età di 22 e 25 anni, indicando un ampio spettro di manifestazioni cliniche di questo difetto genetico. Importanza della selezione di questa mutazione è associata con la possibilità di escludere un potenziale donatore correlate malattia per il trapianto di midollo osseo allogenico (simili tragici casi sono descritti), con la possibilità di diagnosi prenatale. Secondo varie stime, tasso di mutazione perforina tra i pazienti con linfoistiocitosi emofagocitica è di circa il 30%. Nel 2003, oltre a mutazioni nei geni 1 perforina (PRF1), che determinano la versione di linfoistiocitosi emofagocitica chiamato FHL2. Feldmann J. Et al. Mutazioni sono state descritte in Munc13-4 gene (UNC13D), 10 pazienti con perforina-lozitivnym FHL. Si è constatato che il locus 17q25 comprende Muncl3-4 proteine, un membro della famiglia di proteine Munc13 e la sua carenza porta alla rottura a esocitosi di granuli citolitiche. Linfoistiocitosi emofagocitica, che sledstaiem questa mutazione è stato chiamato FHL3. Infine, poco tempo fa, in aggiunta a queste mutazioni, associati a due diversi famiglia linfoistiocitosi emofagocitica - FHL2 e FHL3, zur Stadt et al. Ne descrisse un altro, responsabile per la prossima variante della malattia - FHL4. Il fatto è che durante l'analisi degli omozigoti in una grande famiglia di strettamente correlati curdi individuati cinque bambini con linfoistiocitosi emofagocitica. Il locus coinvolto era 6q24, che era definito come il "nuovo locus FHL". Mediante screening di geni candidati, gli scienziati hanno identificato una delezione omozigote nel gene 5br sintaxina 11 (syntaxin 11) (STX11), dove sono stati in grado di dimostrare che la sintaxina proteina 11 era assente nelle cellule frazione mononuklernoy di pazienti con omozigote delezione 5br. In aggiunta a questa famiglia, STH11 mutazioni omozigoti sono stati trovati in altre cinque famiglie turco-curde strettamente correlati. Sulla base del fatto che negli ultimi anni in alcuni pazienti con linfoistiocitosi emofagocitica mutazioni identificate nei geni Munc13-4 e STH11, gli autori ritengono che una violazione di endo e zhzotsitoza, coinvolgendo le rispettive proteine sono fondamentali nella patogenesi e nella FHL3 FHU.

Pertanto, data la varietà di mutazioni e geni coinvolti nella patogenesi di linfoistiocitosi emofagocitica primaria, dovrebbe essere considerato come malattia geneticamente eterogenea in cui il difetto di geni diversi, alcuni dei quali sono identificati, può portare alla formazione di un fenotipo clinico simile. Le manifestazioni cliniche di FHL2 sono più eterogenee, poiché dipendono dalla natura delle mutazioni del gene perforina. Sono FHL3 più omogenea, hMunc13-4 derivanti da mutazioni del gene e FHL4, che è una syntaxin-11 deficit di conseguenza. Forse decifrare i meccanismi molecolari di emofagocitica primaria aiuto linfoistiocitosi comprendere il ruolo dei fattori genetici nello sviluppo della sindrome emofagocitica secondaria. In relazione a questo, a nostro avviso primario, in particolare linfoistiocitosi emofagocitica familiare dovrebbe essere considerata come una malattia prototipo lymphohistiocytic.

L'elemento centrale della patogenesi di linfoistiocitosi emofagocitica è un'attivazione controllo disturbo e la proliferazione delle cellule T e macrofagi tissutali. Sviluppo fisiologico di una risposta immunitaria alle infezioni, che nella maggior parte dei casi "lancia" lo sviluppo di clinicamente evidente linfoistiocitosi emofagocitica limita attivazione delle cellule del sistema immunitario come l'eliminazione efficace di agente infettivo. Meccanismi molecolari di regolazione negativa della risposta immunitaria è solo parzialmente compreso e comprendono processi quali la morte attivazione indotta di cellule effettrici, anergia clonale, prodotti mediatori immunosoppressivi. Studi in pazienti con linfoistiocitosi emofagocitica primaria indicano l'importanza del ruolo della citotossicità delle cellule nella regolazione negativa della risposta immunitaria. Attivazione incontrollata dei linfociti T porta alla sovrapproduzione di citochine, in particolare Th1 citochine INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alfa, e indirettamente - alla attivazione di monociti, macrofagi e la produzione di citochine proinfiammatorie IL1a, IL-b , TNF-alfa. Infiltrazione lymphohistiocytic di organi e sistemica effetto ipercitochinemia portare a danni d'organo e le caratteristiche manifestazioni cliniche di linfoistiocitosi emofagocitica. Ipercitochinemia spiegato emofagocitica manifestazioni Linfoistiocitosi come febbre, gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (inibizione della lipoproteina lipasi) giperferritinemiya, la sindrome di edema, gemofagatsitoz. L'ipocellularità del midollo osseo in una certa misura è probabilmente anche correlata all'azione delle citochine.

Incapacità delle cellule NK. Vespa schestvd funzione ktorkye citotossica ive zffe è un fenomeno universale in Linfoistiocitosi emofagocitica primaria ed è collegato in alcuni pazienti con mutazioni nel gene della perforina - un componente principale di granuli citotossici T e cellule NK. Con sindromi emofagocitiche secondarie si può anche rilevare una diminuzione della funzione delle cellule NK, ma questo difetto non è rilevato in tutti i pazienti e quasi mai è completo.

L'iperattivazione dei linfociti T è un risultato obbligatorio nella linfogistocitosi emofagocitica primaria. Marcatori di attivazione sono l'aumento della attivati (CD25 + HLA-DR + CD69 +) T-linfociti nel sangue periferico, alti livelli di recettore solubile di IL-2 e una serie di citochine nel siero.

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