Trattamento della linfogistocitosi

Nella maggior parte dei casi la malattia è fatale, in una delle prime indagini di linfoistiocitosi emofagocitica, ha riferito che l'aspettativa media di vita dopo la comparsa dei primi segni della malattia è di circa 6-8 settimane. Prima dell'introduzione dei moderni protocolli di terapia chemo- e immunosoppressiva e TCM / TSCA, l'aspettativa di vita media era di 2-3 mesi.

Secondo G. Janka, presentato in una revisione della letteratura nel 1983, 40 su 101 pazienti morirono durante il primo mese della malattia, altri 20 nel secondo mese della malattia, solo il 12% dei pazienti ha vissuto più di sei mesi, solo 3 bambini sono sopravvissuti.

Il primo vero successo terapeutico con l'applicazione linfoistiocitosi emofagocitica è stata epipodophyllotoxin VP16-213 (VP-16) in 2 bambini, che hanno permesso di ottenere la remissione completa (1980). Tuttavia, in futuro, entrambi i bambini hanno sviluppato una recidiva con danno al SNC, che si è conclusa con un esito letale dopo 6 mesi e 2 anni dopo la diagnosi. Provenendo dal fatto che VP-16 non penetra la barriera emato-encefalica. A. Fischeretal. Nel 1985, trattamento combinato di quattro bambini VP-16, steroidi in combinazione con somministrazione intratecale di metotrexato o irradiazione cranica. Tutti e quattro i bambini al momento della pubblicazione erano in remissione con una catamnesi di 13-27 mesi.

L'oggetto della discussione è l'uso di grandi dosi di derivati epipodophyllotoxin a causa della possibilità di sviluppo di tumori secondari, ma finora in letteratura, c'è solo una relazione sullo sviluppo della sindrome mielodisplastica (MDS) in un bambino con linfoistiocitosi emofagocitica primaria, ottenendo un totale di 6,9 g / m2 di etoposide somministrato endovenosa e 13 6 g / m2 per via orale, e 3,4 g / m ² teniposide. Inoltre, il rischio di morire di linfoistiocitosi emofagocitica molto maggiore possibilità di ricevere ulteriori tumori secondari, in modo che il trattamento di base per la linfoistiocitosi è etoposide.

Nel 1993, JL Stephan riferì sull'uso di successo di preparati immunosoppressivi della globulina dell'angiotimocianico (ATG) e della ciclosporina A - in pazienti con linfoistocitosi primaria. In 5 dei 6 bambini che hanno ricevuto ATG e ciclosporina A, è stata ottenuta una remissione, un paziente è morto di lesione progressiva grave del SNC. Ulteriore miglioramento dei protocolli di trattamento è stato associato con l'inclusione di farmaci immunosoppressori - ciclosporina A e ATG, tra cui quest'ultimo come uno dei componenti (insieme a busulfan e ciclofosfamide) del regime di condizionamento pre-trapianto.

Va notato che, nonostante la maggiore è la probabilità di remissione clinica utilizzando una combinazione di terapia immunosoppressiva, vengono sempre memorizzati segni biologici o clinici separati di malattia (epato- o splenomegalia, anemia, ipertrigliceridemia, ridotta attività delle cellule NK, aumento dei livelli di linfociti attivati nel sangue e altri .), che non consente di parlare di completa, ma solo parziale remissione della linfogistocitosi emofagocitica. L'unico metodo terapeutico radicale è un trapianto di midollo osseo da un donatore allogenico.

Attualmente, per indurre la remissione della linfoistiocitosi emofagocitica primaria serve a due opzioni terapeutiche: HLH-94 protocollo, comprensivi di etoposide, desametasone, ciclosporina A e metotrexate intratecale o protocollo proposto nel 1997 godu N. Oabado dall'ospedale Necker, Parigi (protocollo raccomandato ESID / EBMT gruppo di lavoro), comprendente metilprednieolon, ciclosporina A, ATG e metotrexate intratecale e depomedrol. Entrambi i protocolli implicano successivo legame allogenico BMT / GSK da correlata o alternate compatibile - correlati incompatibile o compatibile non correlato - donatore.

Protocollo per la terapia di HLG (Nada Jabado, Hopital Necker - Enfants Halades), 1997

Dal momento della diagnosi:

1. metilprednisolone:

• d 1 -> d 2: 5 mg / kg / d per 2 iniezioni (48 ore);
• d 3 - »d 4: 3 mg / kg / d (48 ore);
• d 4: 2 mg / kg / d,
• poi una diminuzione graduale fino alla cancellazione se c'è il controllo della malattia (entro 1 mese).

2. ACA coniglio:

• 10 mg / kg / die al giorno per 5 giorni;
• sotto forma di infusione endovenosa per 6-8 ore (50 ml di glucosio 5% per 25 mg di ATG), iniziando in D1.

3. Ciclosporina A:

• inizio 48-72 ore dopo l'inizio di ATG;
• 3 mg / kg / die sotto forma di infusione endovenosa a lungo termine prima di raggiungere il livello di ciclosporinemia 200 ng / ml; trattamento per os - quando possibile.

4. MTX intratecale:

Dosi: Età:

6 mg / 0-1 anni

8 mg / 1-2 anni

10 mg / 2-3 anni

12 mg / 3 anni

+ Depomedrol 20 mg o dexa a seconda dei casi. Dosaggio

4. Modalità di terapia intratecale:

• con coinvolgimento del sistema nervoso centrale:
  • 2 volte a settimana per 2 settimane
  • 1 volta a settimana per 1 settimana
  • Più lontano - adattarsi secondo la risposta: di regola, 1 volta alla settimana fino a TGSK;
• in assenza di coinvolgimento del SNC:
  • 1 ogni 6 settimane, fino al TSCC
  • La terapia intratecale viene cancellata se il TSCC non è pianificato nel prossimo futuro.
  • Non più di 8 iniezioni IT.

Nel 2002, l'International Society for the Study of Histiocytic Diseases riassumeva i risultati del protocollo. In 88 su 113 pazienti analizzati, la terapia è stata efficace: i pazienti sono sopravvissuti fino a quando non è stata eseguita la TSCT o sono rimasti in remissione al momento dell'ultima osservazione. Dati impressionanti sono stati pubblicati nel 2006 da Chardin M et al. (un gruppo di ricercatori francesi guidati da A. Fischer dall'ospedale Necker-Enfants Malades) sull'analisi dei risultati della TSCC in 48 pazienti con HLG sia da un donatore correlato sia da un altro donatore che era stato condotto al loro centro. La sopravvivenza globale è stata del 58,5% (follow-up mediano di 5,8 anni, il follow-up massimo è di 20 anni). Secondo gli autori, i pazienti nella fase attiva della malattia che ricevono TSC da donatore aploidentico hanno una prognosi peggiore, perché in queste condizioni, GLG è associato ad una maggiore incidenza di rigetto del trapianto. Dodici pazienti hanno ricevuto 2 trapianti a causa del rigetto (n = 7), o una perdita secondaria dell'innesto, che ha provocato una ricorrenza di GLH (n <5). La remissione stabile è stata raggiunta in tutti i pazienti con chimerismo dei donatori> 20% (da leucociti). In precedenza, è stato anche ripetutamente sottolineato che per i pazienti con HLG (a differenza della maggior parte delle altre indicazioni per HSCT) il chimerismo misto è sufficiente per mantenere la remissione e l'assenza di un rinnovo della sindrome di attivazione dei linfociti / macrofagi. Per quanto riguarda gli effetti a lungo termine dopo TSCC, solo 2 su 28 pazienti sopravvissuti (7%) hanno disturbi neurologici neurologici. Questo studio conferma l'opinione dei medici che il TSCC è di gran lunga l'unico metodo radicale per la terapia di HLG, indipendentemente dalla presenza o assenza di un "ideale", cioè un donatore correlato HLA-compatibile.