Amiloidosi e danno renale - Sintomi

Nella pratica clinica, i tipi di amiloidosi sistemica più significativi sono AA e AL, che coinvolgono molti organi nel processo patologico, ma spesso si manifestano con sintomi di danno monoorgano. I tipi di amiloidosi AA e AL si osservano negli uomini 1,8 volte più spesso che nelle donne. L'amiloidosi secondaria è caratterizzata da un esordio più precoce rispetto all'amiloidosi primaria (l'età media dei pazienti è rispettivamente di circa 40 e 65 anni). I sintomi dell'amiloidosi renale AL sono più diversificati: oltre a numerose manifestazioni cliniche comuni al tipo AA, sono presenti segni caratteristici solo del tipo AL (porpora periorbitale, macroglossia e altre pseudoipertrofie muscolari). D'altra parte, singole manifestazioni cliniche dell'amiloidosi primaria sono possibili anche con ATTR (polineuropatia, sindrome del tunnel carpale) e amiloidosi Abeta ₂ M (sindrome del tunnel carpale).

Il danno renale è il principale segno clinico dell'amiloidosi AA e AL. Nel tipo AA, i reni sono coinvolti nel processo patologico in quasi tutti i pazienti, mentre nel tipo AL la frequenza di nefropatia è elevata e si avvicina all'80%. Il danno renale si osserva anche nell'amiloidosi di tipo ATTR, tuttavia molti pazienti con neuropatia amiloide familiare con segni morfologici di danno renale amiloide non presentano sintomi di amiloidosi renale.

Macroscopicamente, i reni nell'amiloidosi sono ingranditi, biancastri, hanno una superficie liscia e il confine tra la corticale e la midollare non è netto. In circa il 10% dei casi, si riscontrano reni rimpiccioliti con una superficie irregolare a causa di atrofia focale della corticale, presumibilmente associata ad alterazioni ischemiche dovute ad arteriosclerosi e/o deposizione di amiloide nei vasi.

Nei tipi AA e AL di amiloidosi renale, l'amiloide è localizzato principalmente nei glomeruli, ma nel 10% dei pazienti con amiloidosi primaria e in una percentuale significativa di pazienti con neuropatia ereditaria, i depositi si osservano solo al di fuori dei glomeruli. Nella fase iniziale della nefropatia amiloide, si riscontrano depositi focali di amiloide nel mesangio, nella regione del polo glomerulare, ma con la progressione della malattia, si diffondono lungo il fascio capillare fino alla periferia. In questo caso, la proliferazione delle cellule mesangiali non si verifica e la membrana basale glomerulare rimane intatta. Il progressivo accumulo di amiloide porta a un'infiltrazione irregolare della parete capillare, dapprima lungo la superficie endoteliale della membrana basale glomerulare e, nelle fasi successive, nello spazio sottoepiteliale, ricoprendo gradualmente l'intero fascio capillare. Con l'accumulo di amiloide nei glomeruli, si notano alterazioni della membrana basale, che appare rada o completamente assente nelle aree con ampi depositi di amiloide. Nei casi avanzati, la normale struttura del glomerulo viene alterata a causa della scomparsa del confine tra le masse amiloidi e la membrana basale del glomerulo. Nella fase finale, è possibile la completa sostituzione dei glomeruli con amiloide.

È stato scoperto che quando i podociti entrano in contatto con depositi di amiloide sottoepiteliale, i processi peduncolati dei podociti si espandono e, in alcune aree, si staccano dalla membrana basale con la sua esposizione. Queste alterazioni sono correlate alla gravità della proteinuria. Ai podociti viene inoltre assegnato un ruolo chiave nei processi di riparazione glomerulare nell'amiloidosi renale. Durante la fase riparativa, che dura diversi anni, i podociti si rigenerano gradualmente e iniziano a sintetizzare la sostanza della membrana basale, formando un nuovo strato di membrana, con conseguente riduzione della proteinuria e miglioramento della funzionalità renale.

L'amiloide si deposita anche in altre strutture renali: nella membrana basale dei tubuli (principalmente quelli distali e dell'ansa di Henle), nell'interstizio e nelle pareti dei vasi sanguigni.

I sintomi dell'amiloidosi renale si manifestano solitamente come proteinuria isolata e sono caratterizzati da un decorso costantemente progressivo nella maggior parte dei pazienti (80%) affetti dal tipo AA, con un passaggio sequenziale di fase: proteinurica, nefrosica, insufficienza renale cronica. Nell'amiloidosi di tipo AL, la stadiazione del decorso della nefropatia amiloide è meno evidente.

Le peculiarità dell'amiloidosi renale includono la rarità di ematuria e leucocituria (sedimento urinario "scadente"), nonché ipertensione arteriosa, che anche con insufficienza renale cronica si osserva solo nel 20% dei pazienti con amiloidosi di tipo AA e ancora meno frequentemente con amiloidosi di tipo AL. La sindrome nefrosica e le grandi dimensioni renali persistono anche durante lo sviluppo e la progressione dell'insufficienza renale cronica.

La quantità di proteinuria non è correlata alla gravità dei depositi di amiloide nei reni (in caso di danno prevalentemente vascolare, la proteinuria può essere minima) e dipende dal grado di distruzione dei podociti. La massima perdita di proteine si rileva nelle aree della membrana basale impregnate di amiloide e prive di rivestimento epiteliale.

La funzionalità renale nell'amiloidosi è correlata alla gravità del danno tubulointerstiziale che porta alla fibrosi interstiziale. Questi dati suggeriscono la presenza di alcuni meccanismi comuni di progressione della nefropatia amiloide e dell'insufficienza renale cronica attraverso lo sviluppo di fibrosi tubulointerstiziale. Anche l'ipertensione arteriosa, che aggrava il danno glomerulare dovuto a ischemia, può contribuire alla progressione dell'insufficienza renale nei pazienti con amiloidosi.

Nella maggior parte dei pazienti, l'amiloidosi renale viene diagnosticata solo allo stadio di sindrome nefrosica, nel 33% dei casi anche più tardi, allo stadio di insufficienza renale cronica. In rari casi, la nefropatia amiloide può manifestarsi come sindrome nefritica acuta e macroematuria, complicando ulteriormente la diagnosi. Sono state descritte anche la sindrome di Fanconi e la trombosi della vena renale.

Il danno cardiaco è osservato nella stragrande maggioranza dei pazienti con amiloidosi di tipo AL e in alcuni pazienti con amiloidosi di tipo ATTR; il danno cardiaco non è tipico dell'amiloidosi di tipo AA. A seguito della sostituzione del miocardio con masse amiloidi, si sviluppa una miocardiopatia restrittiva.

Clinicamente, si riscontra cardiomegalia, toni cardiaci ovattati, e si sviluppa precocemente un'insufficienza cardiaca (nel 22% dei pazienti già all'esordio della malattia), che progredisce rapidamente e in quasi il 50% dei pazienti, insieme alle aritmie, è causa di morte. Una caratteristica dell'insufficienza cardiaca nell'amiloidosi primaria AL è la sua refrattarietà alla terapia.

I disturbi del ritmo e della conduzione nell'amiloidosi di tipo AL sono molteplici: fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare, sindrome da eccitazione ventricolare prematura, vari blocchi e sindrome del nodo del seno. A causa del deposito di amiloide nelle arterie coronarie, può svilupparsi un infarto miocardico, che viene rilevato all'autopsia nel 6% dei pazienti. I depositi di amiloide nelle strutture valvolari simulano il quadro di un difetto valvolare.

Il sintomo principale dell'amiloidosi cardiaca all'ECG è una diminuzione del voltaggio del complesso QRS. È stata descritta una forma di ECG simile all'infarto.

Il metodo più adeguato per la diagnosi di cardiomiopatia amiloide è considerato l'ecocardiografia, che può diagnosticare l'ispessimento simmetrico delle pareti ventricolari, la dilatazione degli atri, l'ispessimento delle valvole con rigurgito ematico, il versamento nella cavità pericardica e i segni di disfunzione diastolica del miocardio. Per la diagnosi di amiloidosi cardiaca, è anche possibile eseguire la scintigrafia miocardica con l'isotopo tecnezio marcato con pirofosfato, ma non presenta vantaggi rispetto all'ecocardiografia.

Un sintomo grave e prognosticamente significativo nell'amiloidosi di tipo AL è l'ipotensione arteriosa ortostatica, che si osserva nell'11% dei pazienti già al momento della diagnosi. Solitamente, questo sintomo è associato a danno del sistema nervoso autonomo e, nei casi gravi, è accompagnato da episodi sincopali. L'ipotensione arteriosa si verifica anche nei pazienti con amiloidosi di tipo AA, ma in questo caso è più spesso associata a insufficienza surrenalica dovuta alla deposizione di amiloide nelle ghiandole surrenali.

Il coinvolgimento dell'apparato respiratorio si verifica in circa il 50% dei pazienti con amiloidosi primaria e nel 10-14% dei pazienti con amiloidosi secondaria. Nella maggior parte dei casi, è asintomatico o presenta pochi sintomi clinici. Nell'amiloidosi AL, uno dei segni precoci della malattia può essere la raucedine o un'alterazione del timbro della voce dovuta alla deposizione di amiloide nelle corde vocali, che precede la sua comparsa nel tratto respiratorio distale. Nei polmoni, l'amiloide si deposita principalmente nei setti alveolari (che causano dispnea e tosse) e nelle pareti vascolari. Sono stati descritti anche atelettasia e infiltrati polmonari. Il quadro radiografico è aspecifico; il decesso per insufficienza respiratoria progressiva è raro.

Nel 70% dei casi di amiloidosi si osserva un danno all'apparato digerente. Nel 25% dei pazienti con amiloidosi primaria AL si osserva un danno amiloide all'esofago, che si manifesta principalmente con disfagia, che può essere uno dei sintomi precoci della malattia.

Il danno allo stomaco e all'intestino consiste in ulcerazione e perforazione delle pareti con possibile sanguinamento, nonché ostruzione prepilorica dello stomaco o occlusione intestinale meccanica dovuta al deposito di masse amiloidi. Nei pazienti con danno predominante al colon, possono comparire sintomi clinici simili a quelli della colite ulcerosa.

Una frequente manifestazione gastrointestinale dell'amiloidosi AL, osservata in quasi il 25% dei pazienti, è la diarrea motoria grave con malassorbimento secondario. La causa della diarrea grave in questo caso, insieme all'infiltrazione della parete intestinale, compresi i villi, con amiloide nei pazienti con amiloidosi di tipo AL, è la disfunzione autonomica (vegetativa); una vera e propria sindrome da malassorbimento si sviluppa in circa il 4-5% dei pazienti. Con l'amiloidosi di tipo AA, è possibile anche la diarrea grave; a volte può essere l'unica manifestazione clinica dell'amiloidosi.

Il danno epatico nelle amiloidosi di tipo AA e AL si osserva in quasi il 100% dei casi, con ingrossamento epatico e un aumento di 3-4 volte dei livelli di γ-glutamil transpeptidasi e fosfatasi alcalina. Un danno epatico grave con epatomegalia pronunciata e segni estesi di colestasi grave si osserva molto meno frequentemente (nel 15-25% dei pazienti); è più tipico dell'amiloidosi AL. Allo stesso tempo, nonostante l'epatomegalia pronunciata, la funzionalità epatica rimane solitamente intatta. Un segno raro di amiloidosi epatica è l'ipertensione portale intraepatica, che si associa a ittero pronunciato, colestasi, insufficienza epatica e indica un danno avanzato con rischio di sanguinamento esofageo e coma epatico. Un grave sanguinamento intraepatico spontaneo è stato descritto in alcune varianti di amiloidosi AL familiare.

L'ingrossamento splenico dovuto a lesioni amiloidi si verifica nella maggior parte dei pazienti ed è solitamente accompagnato da ingrossamento epatico. La splenomegalia può essere accompagnata da iposplenismo funzionale, che porta a trombocitosi. Una rara manifestazione dell'amiloidosi splenica è la sua rottura spontanea.

Danni al sistema nervoso, rappresentati da sintomi di neuropatia periferica e disfunzione autonomica, si osservano nel 17% dei pazienti con amiloidosi di tipo AL e nei pazienti con neuropatia amiloide familiare di diverso tipo (ATTR, AApoAl, ecc.). Il quadro clinico della neuropatia in tutti i tipi di amiloidosi è pressoché identico, poiché è causato da processi simili, principalmente degenerazione della guaina mielinica dei nervi, nonché compressione dei tronchi nervosi da parte di depositi di amiloide e ischemia dovuta a depositi di amiloide nelle pareti dei vasi sanguigni.

Nella maggior parte dei casi, la neuropatia distale simmetrica si sviluppa con una progressione costante. All'esordio del danno al sistema nervoso, si osservano principalmente disturbi sensoriali, in primo luogo sensibilità al dolore e alla temperatura, successivamente sensibilità vibratoria e posizionale, a cui si aggiungono disturbi motori. I sintomi precoci della neuropatia sono parestesie o disestesie dolorose (intorpidimento). Gli arti inferiori sono coinvolti nel processo patologico più spesso di quelli superiori.

Le disfunzioni autonomiche si manifestano spesso come ipotensione arteriosa ortostatica (vedere sopra), talvolta svenimenti, diarrea, disfunzione della vescica e impotenza.

Nel 20% dei pazienti con amiloidosi di tipo AL, nella maggior parte dei pazienti con amiloidosi in dialisi, in alcuni pazienti con ATTR, viene rilevata la sindrome del tunnel carpale, causata dalla compressione del nervo mediano da parte dell'amiloide depositato nei legamenti del polso. Clinicamente, questa sindrome si manifesta con dolore intenso e parestesie a livello delle prime e terze dita della mano, con progressiva atrofia dei muscoli tenari. Le caratteristiche della sindrome del tunnel carpale nell'amiloidosi in dialisi includono il suo sviluppo predominante sulla mano dove si forma la fistola, nonché un aumento del dolore durante la procedura di emodialisi, probabilmente a causa dello sviluppo del fenomeno di furto indotto dalla fistola, che porta a ischemia del nervo mediano.

Lesioni cutanee sono osservate in quasi il 40% dei pazienti con amiloidosi primaria e, più raramente, nei pazienti con amiloidosi di tipo AA. È caratteristica una varietà di manifestazioni, la più comune delle quali sono le emorragie paraorbitali (patognomoniche per l'amiloidosi AL), che si verificano alla minima tensione. Sono stati descritti anche papule, placche, noduli ed eruzioni cutanee vescicolari. Si osserva spesso un indurimento cutaneo, simile alla sclerodermia. Una rara variante di lesioni cutanee nell'amiloidosi AL è rappresentata da alterazioni della pigmentazione (da un marcato enhancement all'albinismo totale), alopecia e disturbi trofici.

Il danno al sistema muscoloscheletrico è tipico dei pazienti con amiloidosi da dialisi e raramente (nel 5-10% dei casi) si verifica nei pazienti con amiloidosi di tipo AL (escludendo le alterazioni ossee nel mieloma). In questo caso, la natura della deposizione tissutale dell'amiloide è simile: l'amiloide si deposita nelle ossa, nella cartilagine articolare, nella sinovia, nei legamenti e nei muscoli.

Nell'amiloidosi da dialisi, la triade sintomatica più comune è: periartrite scapolo-omerale, sindrome del tunnel carpale e danno alle guaine tendinee dei flessori della mano, che porta allo sviluppo di contratture in flessione delle dita. Inoltre, è caratteristico lo sviluppo di lesioni ossee cistiche dovute alla deposizione di amiloide. Tipiche sono le cisti amiloidi nelle ossa del polso e nelle teste delle ossa tubulari. Nel tempo, questi depositi aumentano di dimensioni, causando fratture patologiche.

Un sintomo comune dell'amiloidosi da dialisi è anche la spondiloartropatia distruttiva, dovuta a lesioni amiloidi dei dischi intervertebrali, principalmente nella colonna cervicale.

I depositi di amiloide nei muscoli sono più comuni nell'amiloidosi primaria. Si manifestano come pseudoipertrofia o atrofia muscolare, che impedisce il movimento, e dolore muscolare.

La macroglossia è un sintomo patognomonico dell'amiloidosi di tipo AL, osservata in circa il 20% dei pazienti, spesso associata a pseudoipertrofia di altri gruppi di muscoli striati e causata da una marcata infiltrazione di amiloide nei muscoli. Nei casi gravi, la macroglossia complica non solo l'alimentazione e la parola, ma porta anche all'ostruzione delle vie aeree. Non si sviluppa nell'amiloidosi AA.

Tra le altre patologie organiche associate all'amiloidosi, sono noti danni alla tiroide con sviluppo di ipotiroidismo clinico (amiloidosi di tipo AL), alle ghiandole surrenali con comparsa di sintomi di insufficienza (più frequente nell'amiloidosi di tipo AA), alle ghiandole esocrine, che portano allo sviluppo di sindrome secca, e alla linfoadenopatia. Raramente (come descritto nelle amiloidosi di tipo AL e ATTR) si verificano danni agli occhi.

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