Anemia di Diamond-Blackfan.

L'anemia di Diamond-Blackfan è la forma più nota di aplasia eritroide parziale nei bambini. La malattia prende il nome dagli autori che descrissero quattro bambini con i segni caratteristici della malattia nel 1938.

In totale, sono stati registrati più di 500 casi di anemia di Diamond-Blackfan; la frequenza della sindrome è stimata in 4-10 casi ogni 1.000.000 di nati, con un rapporto maschi-femmine di circa 1:1. I casi familiari rappresentano il 10-20% di tutti i casi di anemia di Diamond-Blackfan, inclusa la malattia diagnosticata in gemelli monozigoti. È stata dimostrata sia l'ereditarietà autosomica dominante che autosomica recessiva. L'80-90% dei casi di anemia di Diamond-Blackfan viene diagnosticato durante il primo anno di vita e nel 25% dei pazienti l'anemia viene rilevata alla nascita. La diagnosi di anemia di Diamond-Blackfan nei bambini più grandi deve essere fatta con cautela, dopo aver escluso le forme acquisite di PRCA. Circa il 25-30% dei casi di anemia di Diamond-Blackfan è associato a una mutazione nel gene per la proteina ribosomiale S19, il cui significato per l'eritropoiesi è sconosciuto. Un altro locus cromosomico associato allo sviluppo della malattia è 8p22-p23.

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Cause e patogenesi

L'anemia di Diamond-Blackfan è una malattia ereditaria a trasmissione presumibilmente autosomica recessiva, con uguale frequenza tra pazienti di entrambi i sessi. Tra i meccanismi di sviluppo della malattia si segnalano un'anomalia delle cellule precursori eritroidi, un difetto del loro microambiente nel midollo osseo, la soppressione cellulo-mediata e la presenza di inibitori umorali dell'eritropoiesi. Segni costanti della malattia includono una diminuzione del numero di unità eritroidi nel midollo osseo, un aumento del livello di eritropoietina nel sangue e un difetto nelle cellule addizionali del midollo osseo.

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Sintomi dell'anemia di Diamond-Blackfan

I sintomi sono limitati al pallore e ad altri sintomi di grave anemia. L'ingrossamento del fegato e della milza non è caratteristico della malattia, ma in seguito, a causa della formazione di fibrosi e/o cirrosi epatica dovuta al sovraccarico di ferro e al decorso dell'epatite B e C post-trasfusionale, l'epatosplenomegalia diventa un sintomo tipico.

I pazienti con anemia di Diamond-Blackfan sono caratterizzati da anomalie congenite dello sviluppo, ma il loro spettro e la loro gravità differiscono significativamente dall'anemia di Fanconi. Anche il decorso cronico dell'anemia di Diamond-Blackfan è caratteristico; in alcuni pazienti si osserva una remissione spontanea, più frequente durante la pubertà. L'anemia di Diamond-Blackfan è una sindrome preleucemica: la leucemia mieloide acuta (LMA) si è sviluppata in almeno 8 pazienti.

Diagnostica

Criteri diagnostici per l'anemia di Diamond-Blackfan:

• anemia normocromica, spesso macrocitica;
• reticolocitopenia profonda;
• midollo osseo normocellulare con diminuzione isolata del contenuto di precursori eritroidi;
• conteggio dei granulociti normale o leggermente diminuito;
• conta piastrinica normale o leggermente elevata.

Il livello di emoglobina fetale, sebbene possa essere elevato, non è un segno diagnostico. Raramente, nei pazienti con anemia di Diamond-Blackfan, fin dai primi mesi di vita, il numero di eritroblasti primitivi nel midollo osseo aumenta, il che può essere scambiato per blasti leucemici, il che porta a una diagnosi errata di leucemia. Con l'età, la cellularità del midollo osseo, determinata mediante biopsia con trapano, può diminuire significativamente e alcuni pazienti sviluppano una trombocitopenia moderata. Esami specialistici possono rivelare una drastica riduzione del numero di precursori dell'eritropoiesi impegnati: unità eritrocitarie formanti esplosione e unità eritrocitarie formanti colonie. Il livello di eritropoietina nei pazienti con anemia di Diamond-Blackfan è notevolmente aumentato.

L'anemia di Diamond-Blackfan deve essere differenziata da altre forme di PKCA nei bambini, principalmente dalla sindrome di Diamond-Blackfan. La documentazione di livelli di emoglobina normali prima della manifestazione clinica dell'anemia e la risoluzione spontanea della sindrome depongono a sfavore dell'anemia di Diamond-Blackfan.

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Trattamento dell'anemia di Diamond-Blackfan

L'unico gruppo di farmaci efficace nel trattamento dell'anemia di Diamond-Blackfan sono i glucocorticosteroidi. Il trattamento inizia solitamente con prednisolone per via orale alla dose di 2 mg/kg al giorno. Si prevede una risposta reticolocitaria in 2 settimane, seguita da un aumento dei livelli di emoglobina. Dopo che i valori di emoglobina raggiungono un plateau, la dose di prednisolone deve essere gradualmente ridotta al minimo che consenta di mantenere il livello di emoglobina al di sopra di 90 g/l. Spesso, per mantenere una risposta ematologica, è sufficiente utilizzare dosi di circa 2,5-5 mg al giorno o a giorni alterni. Se non si ottiene risposta alle dosi standard di prednisolone, è giustificato l'uso di dosi maggiori di 5 mg/kg al giorno. Dosi maggiori possono essere utilizzate in terapia pulsata per 7 giorni, seguite da una pausa di 2 settimane. In totale vengono eseguite 3-4 terapie pulsate. Una volta ottenuta una risposta, gli intervalli tra i cicli possono essere aumentati oppure il paziente può essere trasferito a glucocorticoidi giornalieri a dosi standard con successiva riduzione alla dose minima efficace. L'uso di dosi ultra-elevate di metilprednisolone - 30-100 mg/kg, nonostante la sua relativa popolarità, non ha dimostrato la sua elevata efficacia. In generale, circa il 70% dei pazienti è sensibile all'uso di glucocorticoidi, ma il 20% di coloro che hanno risposto successivamente sviluppa resistenza. È interessante notare che, tra i pazienti che inizialmente non hanno risposto ai glucocorticoidi, alcuni rispondono ai tentativi successivi, pertanto il trattamento di prova con glucocorticoidi deve essere rinnovato periodicamente (una volta ogni 1-2 anni).

Il trattamento dei pazienti con anemia di Diamond-Blackfan con fattori di crescita (interleuchina-3 ed eritropoietina), nonostante le evidenze di laboratorio, si è dimostrato completamente inefficace. Il ruolo della ciclosporina nella terapia dei pazienti con anemia di Diamond-Blackfan, nonostante diverse segnalazioni isolate di successo terapeutico, è discutibile. Il trapianto allogenico di midollo osseo può essere offerto ai pazienti con un fratello/sorella con genotipo HLA-identico se non sono sensibili al trattamento con glucocorticoidi.

I pazienti nei quali i glucocorticosteroidi sono inefficaci o efficaci a dosi che causano effetti collaterali inaccettabili a lungo termine (osteoporosi, disturbi della crescita, diabete, cataratta, sindrome di Cushing) necessitano di trasfusioni competenti e di una terapia chelante cronica con deferroxamina e/o deferiprone.

Previsione

La letteratura fornisce dati sul follow-up di 200 bambini con anemia di Diamond-Blackfan: il 22,5% ha avuto una remissione spontanea; il 41,8% ha avuto una remissione dipendente da corticosteroidi; il 35,7% ha avuto una remissione dipendente da trasfusione; il 27,6% dei bambini è deceduto.