Anemia emolitica autoimmune

L'anemia emolitica autoimmune è causata da anticorpi che interagiscono con i globuli rossi a temperature di 37 °C (anemia emolitica da anticorpi caldi) o a temperature <37 °C (anemia emolitica da agglutinine fredde).

L'emolisi è solitamente extravascolare. Il test dell'antiglobulina diretta (Coombs) stabilisce la diagnosi e può suggerire la causa dell'emolisi. Il trattamento dipende dalla causa dell'emolisi e include glucocorticoidi, immunoglobuline per via endovenosa, immunosoppressori, splenectomia, astensione dalle trasfusioni di sangue e/o sospensione dei farmaci.

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Cause dell'anemia emolitica autoimmune

L'anemia emolitica da anticorpi caldi è la forma più comune di anemia emolitica autoimmune (EAI) e colpisce più frequentemente le donne affette da questo tipo di anemia. Gli autoanticorpi reagiscono solitamente a una temperatura di 37 °C. Possono manifestarsi spontaneamente o in associazione ad altre patologie (LES, linfoma, leucemia linfatica cronica). Alcuni farmaci (ad esempio, metildopa, levodopa) stimolano la produzione di autoanticorpi contro gli antigeni Rh (EAI da metildopa). Alcuni farmaci stimolano la produzione di autoanticorpi contro il complesso antibiotico-membrana eritrocitaria come parte di un meccanismo aptenico transitorio; l'aptene può essere stabile (ad esempio, alte dosi di penicillina, cefalosporine) o instabile (ad esempio, chinidina, sulfonamidi). Nell'anemia emolitica da anticorpi caldi, l'emolisi si verifica prevalentemente nella milza, il processo è spesso intenso e può essere fatale. La maggior parte degli autoanticorpi in questo tipo di emolisi sono IgG, una parte significativa sono panagglutinine e hanno una specificità limitata.

Farmaci che possono causare anemia emolitica da anticorpi caldi

Autoanticorpi	Stabile	Meccanismo instabile o sconosciuto
Cefalosporine Diclofenac Ibuprofene Interferone Levodopa Acido mefenamico Metildopa Procainamide Teniposide Tioridazina Tolmetin	Cefalosporine Penicilline Tetraciclina Tolbutamide	Amfotericina B Antazolina Cefalosporine Clorpropamide Diclofenac Dietilstilbestrolo Doxepina Idroclorotiazide Isoniazide Acido beta-amminosalicilico Probenecid Chinidina Chinino Rifampicina Sulfonamidi Tiopentale Tolmetin

La malattia da agglutinine fredde (malattia da anticorpi freddi) è causata da autoanticorpi che reagiscono a temperature inferiori a 37 °C. Talvolta si osserva in infezioni (in particolare polmonite micoplasmatica o mononucleosi infettiva) e malattie linfoproliferative; circa 1/3 di tutti i casi è idiopatico. La malattia da agglutinine fredde è la principale forma di anemia emolitica nei pazienti anziani. Le infezioni causano solitamente la forma acuta della malattia, mentre le forme idiopatiche tendono a essere croniche. L'emolisi si verifica principalmente nel sistema fagocitico mononucleare extravascolare del fegato. L'anemia è solitamente moderata (emoglobina > 75 g/L). Gli anticorpi in questa forma di anemia sono IgM. Il grado di emolisi è tanto più pronunciato quanto più elevata è la temperatura (più vicina alla normale temperatura corporea) a cui questi anticorpi reagiscono con gli eritrociti.

L'emoglobinuria parossistica a freddo (PCH, sindrome di Donath-Landsteiner) è una rara forma di malattia da agglutinine fredde. L'emolisi è provocata dal raffreddamento, che può essere anche locale (ad esempio, bevendo acqua fredda o lavandosi le mani con acqua fredda). Le autoemolisine IgG si legano agli eritrociti a basse temperature e causano emolisi intravascolare dopo il riscaldamento. Ciò si verifica più spesso dopo un'infezione virale aspecifica o in persone sane, ed è presente in pazienti con sifilide congenita o acquisita. La gravità e la velocità di sviluppo dell'anemia variano e possono avere un decorso fulminante.

Sintomi dell'anemia emolitica autoimmune

I sintomi dell'anemia emolitica da anticorpi caldi sono dovuti alla presenza di anemia. Nei casi gravi, si verificano aumento della temperatura corporea, dolore toracico, svenimento e segni di insufficienza cardiaca. Tipica è la splenomegalia moderata.

La malattia da agglutinine fredde si manifesta in forma acuta o cronica. Possono essere presenti altri sintomi criopatici (ad esempio, acrocianosi, fenomeno di Raynaud, disturbi occlusivi associati al freddo). I sintomi della EPN possono includere forte dolore a schiena e gambe, mal di testa, nausea, diarrea, urine di colore marrone scuro; può verificarsi splenomegalia.

Diagnosi di anemia emolitica autoimmune

L'AIHA è sospettata nei pazienti con anemia emolitica, in particolare se i sintomi sono gravi e sono presenti altri segni caratteristici. Gli esami di laboratorio di routine di solito confermano la presenza di emolisi extravascolare (ad esempio, assenza di emosiderinuria, livelli normali di aptoglobina), a meno che l'anemia non sia improvvisa e grave o sia dovuta a EPN. La sferocitosi e un MCHC elevato sono caratteristiche tipiche.

L'EAHA viene diagnosticata rilevando la presenza di autoanticorpi con il test dell'antiglobulina diretto (Coombs). Il siero antiglobulina viene aggiunto ai globuli rossi lavati del paziente; la presenza di agglutinazione indica la presenza di immunoglobuline, solitamente IgG, o del componente C3 del complemento legato alla superficie dei globuli rossi. La sensibilità del test per l'EAHA è di circa il 98%. Se il titolo anticorpale è molto basso o se gli anticorpi sono IgA e IgM, sono possibili test falsi negativi. In generale, l'intensità del test dell'antiglobulina diretto è correlata al numero di molecole di IgG o del componente C3 del complemento legate alla membrana dei globuli rossi e approssimativamente al grado di emolisi. Il test dell'antiglobulina indiretto (Coombs) prevede la miscelazione del plasma del paziente con globuli rossi normali per rilevare la presenza di anticorpi nel plasma. Un test dell'antiglobulina indiretto positivo e un test diretto negativo indicano solitamente la presenza di alloanticorpi causati da gravidanza, precedenti trasfusioni o cross-reattività con le lectine, piuttosto che la presenza di emolisi autoimmune. È importante notare che la sola rilevazione di anticorpi caldi non determina la presenza di emolisi, poiché 1 donatore di sangue sano su 10.000 risulta positivo a questi anticorpi.

Per stabilire una diagnosi di anemia emolitica autoimmune mediante il test di Coombs, è necessario distinguere tra anemia emolitica da anticorpi caldi e malattia da agglutinine fredde, nonché determinare il meccanismo responsabile dell'anemia emolitica da anticorpi caldi. Questa diagnosi può spesso essere formulata utilizzando la reazione antiglobulinica diretta. Sono possibili tre opzioni:

1. la reazione è positiva con anti-IgG e negativa con anti-C3. Questo quadro è tipico dell'anemia emolitica autoimmune idiopatica, così come dell'anemia emolitica autoimmune indotta da farmaci o metildopa, solitamente nell'anemia emolitica da anticorpi caldi;
2. la reazione è positiva con anti-IgG e anti-C3. Questo quadro è tipico nei casi di LES o anemia emolitica autoimmune idiopatica con anticorpi caldi e meno comunemente nei casi farmaco-associati;
3. La reazione è positiva con anti-C3 e negativa con anti-IgG. Questo si osserva nell'anemia emolitica autoimmune idiopatica con anticorpi caldi, in presenza di IgG a bassa affinità, in singoli casi associati a farmaci, nella malattia da agglutinine fredde e nell'emoglobinuria parossistica a freddo.

Altri test diagnostici utilizzati nell'anemia emolitica autoimmune sono solitamente inconcludenti. Nella malattia da agglutinine fredde, i globuli rossi agglutinano negli strisci di sangue e gli analizzatori automatici spesso rilevano un volume corpuscolare medio elevato e livelli di emoglobina falsamente bassi. Dopo aver riscaldato le mani e ricalcolato i risultati, i valori tornano alla normalità. La diagnosi differenziale tra anemia emolitica da anticorpi caldi e malattia da agglutinine fredde può essere effettuata determinando la temperatura alla quale il test dell'antiglobulina diretto è positivo. Un test positivo a una temperatura > 37 °C indica anemia emolitica da anticorpi caldi, mentre un test positivo a basse temperature indica malattia da agglutinine fredde.

Se si sospetta la presenza di UCH, è necessario eseguire il test di Donath-Landsteiner, specifico per UCH. Si raccomandano test di laboratorio per la sifilide.

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Trattamento dell'anemia emolitica autoimmune

Nell'anemia emolitica farmaco-indotta con anticorpi caldi, la sospensione del farmaco riduce l'intensità dell'emolisi. Nell'anemia emolitica autoimmune da metildopa, l'emolisi si arresta solitamente entro 3 settimane, ma un test di Coombs positivo può persistere per più di un anno. Nell'anemia emolitica autoimmune associata ad aptene, l'emolisi si arresta dopo che il plasma sanguigno è stato depurato dal farmaco. I glucocorticoidi hanno un effetto moderato nell'emolisi farmaco-indotta, mentre le infusioni di Ig sono più efficaci.

I glucocorticoidi (ad es. prednisolone 1 mg/kg per via orale due volte al giorno) sono il trattamento di scelta per l'anemia emolitica autoimmune idiopatica da anticorpi caldi. In caso di emolisi grave, la dose iniziale raccomandata è compresa tra 100 e 200 mg. La maggior parte dei pazienti presenta una buona risposta alla terapia, che si mantiene dopo 12-20 settimane di terapia in un terzo dei casi. Una volta raggiunta la stabilizzazione della conta eritrocitaria, la dose di glucocorticoidi deve essere ridotta gradualmente. I pazienti con emolisi ricorrente dopo l'interruzione della terapia con glucocorticoidi o con fallimento iniziale di questo trattamento devono essere sottoposti a splenectomia. Dopo la splenectomia, si osserva una buona risposta in un terzo-metà dei pazienti. In caso di emolisi fulminante, la plasmaferesi è efficace. In caso di emolisi meno grave ma non controllata, le infusioni di immunoglobuline forniscono un controllo temporaneo. La terapia immunosoppressiva a lungo termine (inclusa la ciclosporina) può essere efficace nella recidiva della malattia dopo terapia con glucocorticoidi e splenectomia.

La presenza di anticorpi panagglutinanti nell'anemia emolitica da anticorpi caldi rende difficile la compatibilità del sangue del donatore. Inoltre, le trasfusioni spesso determinano la somma dell'attività di alloanticorpi e autoanticorpi, stimolando l'emolisi. Pertanto, le trasfusioni di sangue dovrebbero essere evitate ove possibile. Se necessario, le trasfusioni di sangue dovrebbero essere eseguite in piccole quantità (100-200 ml in 1-2 ore) sotto controllo dell'emolisi.

Nei casi acuti di malattia da agglutinine fredde, viene somministrata solo una terapia di supporto, poiché l'anemia è autolimitante. Nei casi cronici, il trattamento della malattia di base spesso controlla l'anemia. Tuttavia, nelle varianti idiopatiche croniche, un'anemia moderata (emoglobina da 90 a 100 g/l) può persistere per tutta la vita. Il raffreddamento dovrebbe essere evitato. La splenectomia non ha un effetto positivo. L'efficacia degli immunosoppressori è limitata. L'uso di trasfusioni di sangue richiede cautela; se le trasfusioni di sangue sono necessarie, il sangue deve essere riscaldato in forni termostatici. L'efficacia delle trasfusioni è bassa, poiché la durata di vita dei globuli rossi allogenici è significativamente inferiore a quella di quelli autologhi.

In caso di epatite cronica a cellule pallide (PCH), il trattamento consiste nel limitare rigorosamente l'esposizione al freddo. La splenectomia non è efficace. Gli immunosoppressori si sono dimostrati efficaci, ma il loro uso dovrebbe essere limitato ai casi di progressione del processo o di varianti idiopatiche. La terapia della sifilide in atto può curare l'epatite cronica a cellule pallide (PCH).