Anemia falciforme: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

L'anemia falciforme (emoglobinopatie) è un'anemia emolitica cronica che si riscontra prevalentemente nelle popolazioni nere di America e Africa, causata dall'ereditarietà omozigote dell'HbS. I globuli rossi falciformi ostruiscono i capillari, causando ischemia d'organo. Periodicamente, si sviluppano crisi, accompagnate da dolore. Complicanze infettive, aplasia del midollo osseo e complicanze polmonari (sindrome respiratoria acuta) possono essere caratterizzate da uno sviluppo acuto e da un esito fatale. L'anemia emolitica normocitaria è la più tipica. La diagnosi richiede l'elettroforesi dell'emoglobina e la dimostrazione della forma falciforme dei globuli rossi in una goccia di sangue non colorata. La terapia delle crisi consiste nella prescrizione di analgesici e terapia di supporto. Talvolta è necessaria una terapia trasfusionale. La vaccinazione contro le infezioni batteriche, la somministrazione profilattica di antibiotici e il trattamento intensivo delle complicanze infettive prolungano la sopravvivenza dei pazienti. L'idrossiurea riduce l'incidenza delle crisi.

Negli omozigoti (circa lo 0,3% delle persone di razza negroide) la malattia si manifesta sotto forma di grave anemia emolitica; nella forma eterozigote (dall'8 al 13% delle persone di razza negroide) l'anemia non si manifesta.

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Patogenesi

Nell'emoglobina S, l'acido glutammico nella sesta posizione della catena beta è sostituito dalla valina. La solubilità dell'emoglobina S deossigenata è significativamente inferiore a quella dell'emoglobina A deossigenata, il che porta alla formazione di un gel semisolido e alla deformazione a falce degli eritrociti in condizioni di bassa pO₂ _. Gli eritrociti deformi e anelastici aderiscono all'endotelio vascolare e ostruiscono piccole arteriole e capillari, con conseguente ischemia. Gli aggregati venosi di eritrociti predispongono allo sviluppo di trombosi. Poiché gli eritrociti a falce presentano una maggiore fragilità, i traumi meccanici ai vasi portano all'emolisi. L'iperplasia compensatoria cronica del midollo osseo causa deformazione ossea.

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Sintomi anemia falciforme

Le riacutizzazioni acute (crisi) si verificano periodicamente, spesso senza una causa apparente. In alcuni casi, l'aumento della temperatura corporea, l'infezione virale e i traumi locali contribuiscono all'esacerbazione della malattia. Il tipo più comune di riacutizzazione della malattia è una crisi dolorosa causata da ischemia e infarto delle ossa, ma può verificarsi anche a livello di milza, polmoni e reni. La crisi aplastica si verifica in caso di eritropoiesi lenta del midollo osseo durante un'infezione acuta (soprattutto virale), quando può verificarsi eritroblastopenia acuta.

La maggior parte dei sintomi si manifesta negli omozigoti ed è causata da anemia e occlusione vascolare, che porta a ischemia tissutale e infarto. L'anemia è solitamente grave, ma varia notevolmente da paziente a paziente. Tipici sono ittero lieve e pallore.

I pazienti possono essere poco sviluppati e spesso presentano un tronco relativamente corto con arti lunghi e un cranio "a torre". L'epatosplenomegalia è tipica nei bambini, ma a causa dei frequenti infarti e delle successive alterazioni fibrotiche (autosplenectomia), la milza negli adulti è solitamente molto piccola. Cardiomegalia e soffi sistolici da eiezione sono comuni, così come la colelitiasi e le ulcere croniche alle gambe.

Le crisi dolorose causano forti dolori alle ossa tubulari (ad esempio, tibia), braccia, mani, piedi (sindrome mano-piede) e articolazioni. Tipicamente, si verificano emartro e necrosi della testa del femore. Può manifestarsi un forte dolore addominale, con o senza nausea, e, se causato da anemia falciforme, è solitamente accompagnato da dolore alla schiena o alle articolazioni. Nei bambini, l'anemia può peggiorare a causa della distruzione acuta delle anemia falciforme nella milza.

La sindrome "toracica" acuta causata da occlusione microvascolare è la principale causa di morte e si verifica nel 10% dei pazienti. La sindrome si manifesta a qualsiasi età, ma è più tipica nei bambini. È caratterizzata da febbre improvvisa, dolore toracico e comparsa di infiltrati polmonari. Gli infiltrati compaiono nei lobi inferiori, in 1/3 dei casi su entrambi i lati, e possono essere accompagnati da versamento pleurico. Successivamente, possono svilupparsi polmonite batterica e ipossiemia a rapida evoluzione. Episodi ripetuti predispongono allo sviluppo di ipertensione polmonare cronica.

Il priapismo è una grave complicanza che può causare disfunzione erettile ed è più comune negli uomini giovani. Può portare a ictus ischemici e danni ai vasi del sistema nervoso centrale.

Nella forma eterozigote (HbAS), non si sviluppano emolisi, crisi dolorose o complicanze trombotiche, fatta eccezione per possibili condizioni di ipossia (ad esempio, durante l'arrampicata in montagna). Rabdomiolisi e morte improvvisa possono verificarsi durante periodi di intenso sforzo fisico. Una complicanza tipica è la ridotta capacità di concentrare l'urina (ipostenuria). In metà dei pazienti può verificarsi ematuria monolaterale (di origine sconosciuta e solitamente del rene sinistro). Talvolta viene diagnosticata necrosi papillare dei reni, ma è più tipica degli omozigoti.

Complicazioni e conseguenze

Le complicanze tardive includono ritardi di crescita e sviluppo. Vi è anche una maggiore suscettibilità alle infezioni, in particolare pneumococciche e da Salmonella (inclusa l'osteomielite da Salmonella). Queste infezioni sono particolarmente comuni nella prima infanzia e possono essere fatali. Altre complicanze includono necrosi avascolare della testa femorale, compromissione della funzione di concentrazione renale, insufficienza renale e fibrosi polmonare.

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Diagnostica anemia falciforme

I pazienti con anamnesi familiare ma senza evidenza di malattia vengono sottoposti a screening con un test rapido in provetta, che dipende dalla diversa solubilità dell'HbS.

I pazienti con sintomi o segni della malattia o delle sue complicanze (ad es. ritardo di crescita, dolore osseo acuto inspiegabile, necrosi asettica della testa femorale) e i soggetti di razza nera con anemia normocitica (specialmente se è presente emolisi) necessitano di esami di laboratorio per l'anemia emolitica, elettroforesi dell'emoglobina ed esame dei globuli rossi per la diagnosi di falciformità. La conta dei globuli rossi è solitamente di circa 2-3 milioni/μl con una diminuzione proporzionale dell'emoglobina; di solito vengono rilevati normociti (mentre i microciti suggeriscono la presenza di alfa-talassemia). Spesso nel sangue vengono rilevati globuli rossi nucleati, con reticolocitosi > 10%. La conta dei globuli bianchi è elevata, spesso con uno spostamento a sinistra durante una crisi o un'infezione batterica. Anche la conta piastrinica è solitamente elevata. Anche la bilirubina sierica è spesso superiore alla norma (ad es. 34-68 μmol/l) e le urine contengono urobilinogeno. Gli strisci colorati essiccati possono contenere solo un piccolo numero di globuli rossi falciformi (a forma di mezzaluna con estremità allungate o appuntite). Il criterio patognomonico per tutte le S-emoglobinopatie è la presenza di globuli rossi falciformi in una goccia di sangue non colorata, protetta dall'essiccazione o trattata con un reagente conservante (ad esempio, metabisolfito di sodio). La formazione di globuli rossi falciformi può anche essere causata da una diminuzione della tensione di O₂ _. Tali condizioni garantiscono che la goccia di sangue sia sigillata sotto un vetrino coprioggetto con gel oleoso.

L'esame del midollo osseo, quando necessario per la diagnosi differenziale con altre anemie, dimostra iperplasia con una predominanza di normoblasti nelle crisi o nelle infezioni gravi; può essere riscontrata aplasia. La VES, misurata per escludere altre patologie (ad esempio, l'artrite reumatoide giovanile che causa dolore a mani e piedi), è bassa. Un reperto occasionale alla radiografia ossea può essere il riscontro di spazi diplopici dilatati nelle ossa del cranio con struttura a "raggio di sole". Nelle ossa tubulari, si riscontrano spesso assottigliamento corticale, densità irregolare e neoformazioni ossee all'interno del canale midollare.

La forma omozigote è differenziata dalle altre emoglobinopatie falciformi per la rilevazione della sola HbS con quantità variabili di HbF all'elettroforesi. La forma eterozigote è determinata dalla rilevazione di una quantità maggiore di HbA rispetto a HbS all'elettroforesi. L'HbS deve essere differenziata dalle altre emoglobine con un pattern elettroforetico simile identificando la morfologia eritrocitaria patognomonica. La diagnosi è importante per i successivi studi genetici. La sensibilità della diagnosi prenatale può essere significativamente migliorata dalla tecnologia PCR.

Nei pazienti con anemia falciforme, durante una riacutizzazione con dolore, febbre e segni di infezione, si deve prendere in considerazione la crisi aplastica e si devono eseguire la conta dell'emoglobina e dei reticolociti. Nei pazienti con dolore toracico e difficoltà respiratorie, si deve prendere in considerazione la sindrome toracica acuta e l'embolia polmonare; si devono eseguire radiografia del torace e ossigenazione arteriosa. L'ipossiemia o la presenza di infiltrati alla radiografia del torace suggeriscono una sindrome "toracica" acuta o una polmonite. L'ipossiemia senza infiltrati polmonari deve indurre a considerare un'embolia polmonare. Nei pazienti con febbre, infezione o sindrome toracica acuta, si devono eseguire colture e altri esami diagnostici appropriati. L'ematuria inspiegata, anche in pazienti non sospettati di essere affetti da anemia falciforme, deve essere presa in considerazione per la diagnosi di anemia falciforme.

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Trattamento anemia falciforme

Non esistono farmaci efficaci per il trattamento dell'anemia falciforme e anche la splenectomia è inefficace. In caso di complicanze, si utilizza la terapia sintomatica. Durante le crisi, vengono prescritti analgesici, possibilmente oppioidi. La morfina per via endovenosa continua è un metodo efficace e sicuro; allo stesso tempo, la meperidina dovrebbe essere evitata. Sebbene la disidratazione contribuisca allo sviluppo della malattia e possa causare una crisi, anche l'efficacia dell'iperidratazione non è chiara. Tuttavia, il mantenimento del normale volume intravascolare è il cardine della terapia. Durante le crisi, dolore e febbre possono durare fino a 5 giorni.

Le indicazioni al ricovero sono il sospetto di un'infezione grave (anche sistemica), una crisi aplastica, una sindrome "toracica" acuta, dolore persistente o la necessità di trasfusioni di sangue. I pazienti con sospetta infezione batterica grave o sindrome "toracica" acuta richiedono la somministrazione immediata di antibiotici ad ampio spettro.

Nell'anemia falciforme, la terapia trasfusionale è indicata, ma nella maggior parte dei casi la sua efficacia è scarsa. Tuttavia, la terapia trasfusionale a lungo termine viene utilizzata per prevenire la trombosi cerebrale ricorrente, soprattutto nei bambini di età inferiore ai 18 anni. Le trasfusioni sono indicate anche quando l'emoglobina è inferiore a 50 g/L. Indicazioni speciali includono la necessità di ripristinare il volume ematico (ad es., sequestro splenico acuto), crisi aplastiche, sindrome cardiopolmonare (ad es., insufficienza della gittata cardiaca, ipossia con PO2 _< 65 mmHg), prima di un intervento chirurgico, priapismo, condizioni potenzialmente fatali che possono essere migliorate aumentando l'ossigenazione tissutale (ad es., sepsi, infezioni gravi, sindrome toracica acuta, ictus, ischemia acuta d'organo). La terapia trasfusionale è inefficace nelle crisi dolorose non complicate, ma può interrompere il ciclo se l'insorgenza di una crisi dolorosa è imminente. Le trasfusioni possono essere indicate durante la gravidanza.

Le trasfusioni di sostituzione parziale sono generalmente preferite alle trasfusioni convenzionali quando sono necessarie trasfusioni multiple a lungo termine. Le trasfusioni di sostituzione parziale riducono al minimo l'accumulo di ferro o l'aumento della viscosità del sangue. Vengono eseguite negli adulti come segue: esfoliare 500 ml tramite salasso, infondere 300 ml di soluzione fisiologica, esfoliare altri 500 ml tramite salasso e quindi infondere da 4 a 5 unità di globuli rossi concentrati. L'ematocrito deve essere mantenuto inferiore al 46% e l'HbS inferiore al 60%.

Il trattamento a lungo termine richiede la vaccinazione contro le infezioni pneumococciche, da Haemophilus influenzae e da meningococco, la diagnosi precoce e il trattamento delle infezioni batteriche gravi e la profilassi antibiotica, tra cui la profilassi a lungo termine con penicillina orale dai 4 mesi ai 6 anni di età, che riduce la mortalità, soprattutto nell'infanzia.

Spesso viene prescritto acido folico 1 mg/die per via orale. L'idrossiurea aumenta i livelli di emoglobina fetale e quindi riduce la falciformità, riduce l'incidenza di crisi dolorose (del 50%) e riduce l'incidenza di sindrome "toracica" acuta e la necessità di trasfusioni. Il dosaggio di idrossiurea varia e viene aggiustato per aumentare i livelli di HbF. L'idrossiurea può essere più efficace in combinazione con eritropoietina (ad esempio, 40.000-60.000 U a settimana).

Il trapianto di cellule staminali può curare un piccolo numero di pazienti, ma il tasso di mortalità di questo metodo di trattamento è del 5-10%, quindi non ha trovato ampia applicazione. La terapia genica potrebbe avere buone prospettive.

Previsione

L'aspettativa di vita media dei pazienti omozigoti supera costantemente i 50 anni. Le cause di morte più comuni sono la sindrome "toracica" acuta, le infezioni intercorrenti, l'embolia polmonare, gli infarti di organi vitali e l'insufficienza renale.

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