Anestetici locali

Gli anestetici locali sono farmaci di azione selettiva, che forniscono intenzionalmente un'interruzione reversibile, prima di tutto, degli impulsi del dolore nei conduttori del sistema nervoso periferico.

Per la prima volta, l'opportunità di modificare selettivamente la sensibilità al dolore e ottenere l'anestesia locale dei tessuti ha attirato l'attenzione su VK. Anrep (1878), che descrisse l'effetto anestetico locale della cocaina isolato quasi 20 anni prima dal chimico tedesco Niemann (1860) dalle foglie di Erythroxylum coca. Presto, Carl Koller (K. Roller, 1984) ha usato con successo una soluzione di cocaina per anestetizzare la manipolazione della cornea dell'occhio. I prossimi due decenni sono diventati una dimostrazione impressionante delle vaste possibilità di uso clinico della cocaina per l'anestesia locale di varie aree. Questo tipo di prospettive sono state costantemente alimentate dall'interesse implacabile dei medici nel cercare un'alternativa ai primi rischi realizzati dell'anestesia da maschera.

Occorrenza procaina (Einhorn, 1904), e successivamente la sintesi di altri farmaci, meno tossici con attività anestetica locale (tetracaina - 1934 g, lidocaina - 1946 g, bupivacaina - 1964, -1994 g ropivakin et al.), Consultato sviluppo e miglioramento di una varietà di tecniche che raggiungono blocco di guide dolore per le diverse zone del corpo, prese in questa fase di sviluppo di anestesiologia pienamente giustificata tale approccio nell'evoluzione di anestesia locale.

Attualmente, l'anestesia locale è un campo separato di anestesiologia, che comprende una varietà di tecniche come l'introduzione di anestetici locali e fisiopatologia operativo, che sono responsabili degli effetti farmacologici di questi farmaci, e viene usato come componente principale o un anestetico speciale. Dalle posizioni di applicazione degli effetti anestetici locali, è consuetudine distinguere:

• applicazione anestesia;
• infiltrazione dell'anestesia;
• in / nella regione sotto l'imbracatura secondo A. Biru;
• blocco del conduttore dei nervi periferici;
• blocco conduttivo del plesso nervoso;
• anestesia epidurale;
• anestesia subaracnoidea.

La disponibilità e l'accessibilità altamente efficaci, ma differenti nello spettro dell'azione principale degli anestetici locali, hanno reso la scelta dei farmaci per l'anestesia locale un problema davvero indipendente. Questa diversità di manifestazioni cliniche di azioni primarie farmacologiche associate sia vero istomorfologica e caratteristiche fisiologiche di strutture nervose e proprietà fisico-chimiche del PM che determina la farmacodinamica unicità e la farmacocinetica di ciascun farmaco e le varie opzioni di anestesia locale. Pertanto, la scelta di un anestetico locale dovrebbe essere considerata come il primo passo verso l'anestesia locale razionale e sicura.

Composti chimici con attività anestetica locale hanno alcune caratteristiche strutturali comuni. Lufgren notò per primo che quasi tutti gli anestetici locali consistono in costituenti idrofili e idrofobi (lipofili) separati da una catena intermedia. Il gruppo idrofilo è costituito essenzialmente da ammine secondarie o terziarie e il gruppo idrofobo è solitamente un residuo aromatico e sulle differenze nella struttura del composto con il gruppo aromatico viene costruita una classificazione di anestetici locali. Gli anestetici locali con un composto etereo tra la parte aromatica e la catena intermedia sono noti come esteri amminici. Esempi di anestetici locali in questo gruppo sono cocaina, procaina e tetracaina. Gli anestetici locali con un composto ammidico tra un gruppo aromatico e una catena intermedia sono noti come amminoammidi e sono rappresentati da tali anestetici come lidocaina, trimecaina, bupivacaina e altri farmaci noti. Il tipo di connessione con il gruppo aromatico determina le vie metaboliche degli anestetici locali; i composti eterei sono prontamente idrolizzati nel plasma dalla pseudocolinesterasi, mentre gli anestetici locali dell'ammide sono metabolizzati più lentamente dagli enzimi epatici.

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Anestetici locali: un posto in terapia

La possibilità di anestetici locali provoca unità conduttore totale e anestesia regionale o selettivamente spegnere l'innervazione simpatica o sensoriale è ora ampiamente utilizzata nella pratica anestetico per fornire una varietà di procedure chirurgiche, nonché per scopi terapeutici e diagnostici. Allo stesso tempo, il blocco conduttivo viene realizzato come principale o come componente speciale dell'aiuto per l'anestesia.

È opportuno distinguere varianti di anestesia periferica e centrale o segmentale. Il termine "anestesia" implica il raggiungimento di un blocco di tutti i tipi di sensibilità, mentre l'analgesia caratterizza l'esclusione della sensibilità principalmente sensoriale. Un simile carico terminologico è sostenuto dal concetto di blocco, mentre il termine "blocco" dovrebbe essere usato per riferirsi alla tecnica di alcune, in particolare, conduttive, varianti di anestesia locale. Nella letteratura domestica il termine "anestesia regionale" copre solo la tecnica dei blocchi conduttivi. Tuttavia, è giusto, come sottolineato in tutte le linee guida moderne, per tutte le varianti di anestesia locale. Il termine "blocco di conduzione prolungata" tecnica prevede l'uso di strutture paraneural cateterizzazione per supportare blocco per iniezioni ripetute o soluzioni per infusione di anestetici locali nel intra e postoperatorio:

• anestesia applicazione ottenuta applicando (spruzzatura) di anestetici locali altamente (per esempio 2-10% lidocaina) alla pelle o delle mucose (ad esempio, per anestesia intratracheale Bonik). A questa variante di anestesia è l'introduzione di un anestetico locale in cavità rivestite con una membrana sierosa, ricca di un apparato recettoriale (ad esempio, l'anestesia intrapleurica);
• l'anestesia di infiltrazione comporta l'iniezione sequenziale di una soluzione anestetica locale nei tessuti molli nell'area dell'operazione proposta. La variante più efficace di tale anestesia è considerata come anestesia usando il metodo dell'infiltrazione strisciante secondo A.V. Wisniewski;
• l'anestesia conduttrice dei nervi periferici include un'accurata verifica delle strutture anatomiche allo scopo di creare un deposito compatto di anestetico locale. La più grande importanza pratica è il blocco dei grandi tronchi nervosi degli arti;
• L'anestesia regionale IV viene utilizzata per operazioni fino a 100 minuti sugli arti superiori e inferiori sotto il tornello periferico. Anestetico locale (soluzioni 0,5% di lidocaina o prilocaina senza epinefrina aggiunto) vengono introdotti in una vena periferica dopo l'applicazione di un pneumatico tornello doppio lume in volume di 50 ml per gli arti superiori e 100 ml per quella inferiore. Questa anestesia è preferibile per le operazioni sui tessuti molli. Le operazioni su ossa e nervi in queste condizioni possono essere dolorose. Una varietà di I / anestesia regionale è un'anestesia intraosseo con soluzione allo 0,5% di lidocaina alla dose di 6 mg / kg, quando anestetici locali sono somministrati nell'osso tubolare in luoghi dove c'è una corteccia sottile;
• Il blocco conduttore dei plessi nervosi si basa sulla creazione di un deposito compatto di un anestetico locale all'interno del caso anatomico contenente i tronchi nervosi. Date le caratteristiche strutturali anatomiche dei diversi plessi nervosi sono diversi livelli per realizzare blocco efficace (ad esempio, ascellare, succlavia, e interscalenico supraclavicular accessi al plesso brachiale);
• l'anestesia epidurale si ottiene con l'introduzione di soluzioni di anestetici nello spazio epidurale con lo sviluppo del blocco delle radici spinali o dei nervi spinali che lo attraversano;
• l'anestesia spinale (subaracnoidea) si verifica a seguito dell'iniezione di una soluzione anestetica locale nel liquido cerebrospinale dello spazio subaracnoideo spinale;
• combinata spinale-epidurale è una combinazione di blocchi spinale ed epidurale l'ago per perforare lo spazio epidurale (ad ago "Tuohy") funge da canale per introdurre ago sottile (26G) con l'iniezione scopo subaracnoidea di anestetico locale e successiva cateterizzazione dello spazio epidurale.

Le principali differenze nelle indicazioni per l'uso di un anestetico locale viene applicato ad una particolare tecnica di sua introduzione è corrispondere le proprietà farmacologiche della chirurgia carattere PM. Breve operazione, spesso eseguita su base ambulatoriale, richiede l'uso di anestetici locali con una breve durata d'azione, come procaina e lidocaina. Questa scelta di farmaci fornisce un breve periodo di recupero del paziente e riduce il periodo della sua permanenza nell'istituto medico. Al contrario, nelle operazioni che durano più di 2 ore, è indicato l'uso di bupivacaina e ropivacaina. Urgenza della situazione clinica rende scegliere non solo un anestetico locale con un breve periodo di latenza, ma anche una tecnica diversa tale vantaggio, per esempio subaracnoidea anestetico bupivacaina 0,5% al 0,5% di soluzione di tetracaina per eseguire un taglio cesareo di emergenza.

Inoltre, le peculiarità della pratica ostetrica fanno scegliere ad un anestesista un anestetico locale con tossicità sistemica minima. Recentemente, tali farmaci sono diventati ropivacaina per alleviare il dolore e parto vaginale e taglio cesareo.

Il raggiungimento degli effetti speciali dei blocchi regionali (blocco simpatico regionale, analgesia postoperatoria, trattamento del dolore cronico) viene fornito utilizzando basse concentrazioni di soluzioni di anestetici locali. I farmaci più popolari con questo scopo sono soluzioni di 0,125-0,25% di bupivacaine e soluzione del 0,2% di ropivacaine.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacologici

L'oggetto di interesse degli anestetici locali è il sistema nervoso periferico. Comprende radichette, rami e tronchi di entrambi i nervi cranici e spinali, nonché componenti del sistema nervoso autonomo. Il sistema nervoso periferico e centrale può essere suddiviso in componenti anatomici e istologici grezzi in accordo con due fasi di sviluppo dell'anestesia locale. La struttura anatomica grossolana della formazione nervosa determina il periodo di latenza del blocco della droga, che viene applicato in questa posizione. Al contrario, la struttura istologica, oltre a fattori neurofisiologici correlate (dolore, infiammazione) che influenzano l'azione dei farmaci, determina penetrante capacità dei farmaci attraverso le membrane a fibra nervosa prima della sua funzione viene interrotta.

Le fibre nervose sono unità funzionali del nervo periferico. Questo termine si riferisce esclusivamente ad un assone proveniente da un neurone situato in posizione centrale, ma più spesso viene usato come una definizione più ampia, riferendosi in aggiunta al neurone e alla membrana cellulare di Schwann che lo circonda. Questa shell fornisce funzioni strutturali e di supporto, ma la sua funzione più significativa è la partecipazione alla trasmissione degli impulsi.

Esistono due tipi di dispositivi a fibre nervose. Nel primo tipo, la sporgenza da una cellula di Schwann circonda diversi assoni, che sono descritti come demyelin. Nei composti, le cellule di Schwann, che hanno una lunghezza massima di 500 micron, si sovrappongono semplicemente a ciascuna successiva. Un altro tipo di dispositivo consiste nella sporgenza di ciascuna cellula di Schwann, che avvolge ripetutamente un assone. Tale assone è circondato da un "tubo" formato da più doppi strati della membrana cellulare fosfolipidica, la guaina mielinica. Ogni cellula di Schwannian si estende a 1 mm o più, e nelle giunzioni (Ranvier intercetta) la mielina è assente. Allo stesso tempo, una spaziatura significativa tra i processi delle singole cellule viene sovrapposta dalle sporgenze, in modo che le membrane assonali abbiano un involucro aggiuntivo. L'Axoplasma contiene organelli comuni, come i mitocondri e le vescicole, che sono necessari per il normale metabolismo cellulare. Esiste la possibilità che alcuni "trasmettitori" chimici passino nell'assoplasma.

Le differenze nella struttura istomorfologica delle fibre che compongono il nervo, rendono possibile il raggiungimento di un blocco differenziato di fibre che portano un carico funzionale specifico. Questo diventa possibile quando il nervo è esposto a vari anestetici locali in diverse concentrazioni, che è spesso necessario nella pratica clinica dei blocchi regionali.

La struttura più importante della trasmissione degli impulsi nervosi è la membrana assonale. La sua struttura di base è una doppia piastra di fosfolipidi, orientata in modo tale che i gruppi fosfatici idrofili polari siano in contatto con il liquido interstiziale e intracellulare. I gruppi lipidici idrofobici sono diretti, al contrario, al centro della membrana. Grandi molecole di proteine sono incluse nella membrana. Alcuni di loro hanno una funzione strutturale, altri sono attivi e funzionano come enzimi, recettori per ormoni e farmaci o come canali per il movimento di ioni dalla cellula e dentro di esso.

Per realizzare gli effetti degli anestetici locali, questi canali di ioni proteici sono i più importanti. Ognuno ha un tempo attraverso il quale si muovono gli ioni. Esistono diversi tipi di filtri che rendono il canale specifico per uno ione specifico. Questa specificità può essere basata sul diametro dei pori o sulle proprietà elettrostatiche del canale o su entrambi. Molti canali hanno ancora cancelli che regolano il movimento degli ioni attraverso di essi. Ciò è dovuto al meccanismo sensoriale, che causa cambiamenti strutturali nella proteina, accompagnato dall'apertura o dalla chiusura del cancello. Anestetici locali causano una diminuzione della permeabilità della membrana cellulare agli ioni sodio, in modo che anche se il potenziale di riposo e il potenziale della soglia vengono memorizzati, v'è un tasso depolarizzazione della membrana depressione marcato, rendendo insufficiente per raggiungere il potenziale della soglia. Pertanto, la diffusione del potenziale d'azione non si verifica, si sviluppa il blocco di conduttività.

Si è riscontrato che l'aumento della permeabilità del sodio è associato alla depolarizzazione della membrana cellulare e viene fornito aprendo un gate o un poro (canale del sodio) in esso. L'uscita di sodio dalla cellula attraverso i pori viene prevenuta dall'eccesso di ioni di calcio. L'apertura del canale del sodio è spiegata dal movimento del calcio nel liquido extracellulare durante la depolarizzazione. In uno stato di riposo, gli ioni di calcio contribuiscono al fatto che il canale rimane chiuso. Queste ipotesi si basano sull'ipotesi che gli anestetici locali competano con gli ioni di calcio per il posizionamento nel canale del sodio, vale a dire essi competono con il calcio per un recettore che controlla la permeabilità della membrana agli ioni di sodio.

L'esatto meccanismo d'azione di un anestetico locale è oggigiorno oggetto di discussione. Vengono discussi tre principali meccanismi per bloccare la conduzione nervosa causata da questi farmaci:

• teoria del recettore, secondo la quale gli anestetici locali interagiscono con i recettori dei canali del sodio della membrana nervosa, bloccando la conduttività lungo il nervo;
• la teoria dell'espansione della membrana consente agli anestetici locali di causare l'espansione della membrana nervosa, di spremere i canali del sodio, bloccando così la conduzione nervosa;
• la teoria della carica superficiale si basa sul fatto che la porzione lipofila dell'anestetico locale si lega al legame idrofilico dell'estremità della membrana nervosa. Ciò assicura che la carica positiva venga superata, in modo che il potenziale transmembrana aumenti. L'impulso in arrivo può ridurre il potenziale ai livelli di soglia e viene visualizzato un blocco di conduzione.

Molte biotossine (ad esempio tetrodotossina, saxitoxina), fenotiazine, beta-bloccanti e alcuni oppiacei sono in grado di bloccare i canali del sodio nella loro applicazione in vitro. Ma solo gli anestetici locali sono utilizzati nella pratica clinica per il blocco della conduzione nervosa, perché sono in grado di penetrare nella membrana nervosa e sono relativamente liberi dalla tossicità locale e sistemica. La base del meccanismo d'azione di questi farmaci è il loro comportamento chimico in soluzione. Tutti gli anestetici locali utilizzati clinicamente hanno elementi strutturali comuni: un anello aromatico e un gruppo amminico collegati da una catena intermedia. Oltre al blocco degli impulsi del dolore, gli anestetici locali hanno effetti concomitanti clinicamente significativi sul SNC, sul CCC e sulla trasmissione neuromuscolare.

Influenza sul sistema nervoso centrale

Gli anestetici locali penetrano facilmente nel BBB, provocando la stimolazione del SNC e, con dosi eccessive, la sua depressione. La gravità degli effetti di risposta al SNC è correlata alla concentrazione di farmaci nel sangue. Alle cosiddette concentrazioni terapeutiche di anestetico nel plasma, si osservano effetti minimi. Piccoli sintomi di tossicità si manifestano sotto forma di intorpidimento della lingua e della pelle intorno alla bocca, che possono essere accompagnati da risuonare nelle orecchie, nistagmo e vertigini. Il continuo aumento della concentrazione di anestetico nel plasma provoca eccitazione del SNC sotto forma di ansia e tremore. Questi sintomi indicano la vicinanza della concentrazione di droghe al livello tossico, che si manifesta con le convulsioni, il coma e l'interruzione della circolazione e della respirazione del sangue.

Influenza sul sistema cardiovascolare

Gli anestetici locali provocano dilatazione arteriolare periferica e depressione miocardica. La concentrazione di lidocaina nel plasma varia da 2 a 5 mg / ml, è debole vasodilatazione periferica, assenza o minimi cambiamenti nella contrattilità, il volume diastolico e CB. La lidocaina in concentrazioni da 5 a 10 μg / ml peggiora progressivamente la contrattilità miocardica, aumenta il volume diastolico e riduce la CB. A concentrazioni superiori a 10 μg / ml, si verificano depressione OPSS e una significativa diminuzione della contrattilità miocardica, che porta a ipotensione profonda. Gli effetti cardiovascolari degli anestetici locali di solito non si verificano con la maggior parte dell'anestesia regionale a meno che non si verifichi un'iniezione intravascolare casuale quando si crea un'alta concentrazione nel sangue. Questa situazione è tipica per la somministrazione epidurale di anestetici a seguito di un sovradosaggio assoluto o relativo.

Alcuni anestetici locali hanno un effetto antiaritmico sul cuore. La procaina aumenta il periodo refrattario, aumenta la soglia di eccitabilità e aumenta il tempo trascorso. Sebbene la procaina non sia utilizzata come farmaco antiaritmico, la procainamide rimane popolare nel trattamento delle aritmie cardiache.

Influenza sulla conduzione neuromuscolare

Gli anestetici locali possono influenzare la conduzione neuromuscolare e, in certe situazioni, potenziare gli effetti dei rilassanti muscolari depolarizzanti e non depolarizzanti. Inoltre, ci sono rapporti isolati che collegano lo sviluppo dell'ipertermia maligna con l'uso della bupivacaina.

Farmacocinetica

Proprietà fisico-chimiche

I cambiamenti strutturali nella molecola influenzano significativamente le proprietà fisico-chimiche dei farmaci che controllano la potenza e la tossicità dell'anestetico locale. La solubilità dei grassi è un importante fattore determinante del potere anestetico. I cambiamenti nella parte aromatica o amminica dell'anestetico locale possono alterare la solubilità dei grassi e quindi il potere anestetico. Inoltre, l'allungamento del collegamento intermedio porta ad un aumento della potenza anestetica fino a raggiungere una lunghezza critica, dopo di che la potenza viene generalmente ridotta. Aumentare il grado di legame alle proteine porta ad un aumento della durata dell'attività anestetica locale. Pertanto, l'aggiunta del gruppo butilico al residuo aromatico dell'anestetico locale eterico della procaina aumenta la solubilità dei grassi e la capacità di legarsi alla proteina. In questo modo si ottenne la tetracaina, che ha un'alta attività e una lunga durata d'azione.

Pertanto, la gravità dell'azione farmacologica di base degli anestetici locali dipende dalla loro solubilità dei grassi, dalla capacità di legarsi alle proteine plasmatiche e al pKa.

Solubilità dei grassi

I farmaci altamente solubili penetrano facilmente nella membrana cellulare. In generale, gli anestetici locali più solubili nel grasso sono più potenti e hanno una durata d'azione più lunga.

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Legare alle proteine

La maggiore durata dell'effetto anestetico è correlata all'elevata capacità di indugiare nel plasma. Sebbene il legame con la proteina riduca la quantità di farmaco libero che è in grado di diffondere, assicura la deposizione di farmaci per preservare l'anestesia locale. Inoltre, il legame di una maggiore massa di farmaci attivi alle proteine plasmatiche riduce la probabilità di una tossicità sistemica dell'anestetico locale.

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Costante di dissociazione

Il grado di ionizzazione gioca un ruolo importante nella distribuzione dei farmaci e determina in gran parte la gravità del suo principale effetto farmacologico, solo le sue forme non ionizzate passano facilmente attraverso le membrane cellulari. Il grado di ionizzazione del mezzo dipende dalla natura della sostanza (acido o base), il pKa e il pH del mezzo in cui si trova. PKa LS è il pH al quale il 50% del farmaco è in forma ionizzata. Una base debole è più ionizzata in una soluzione acida, quindi abbassare il pH aumenterà la ionizzazione della base. Gli anestetici locali sono basi deboli con valori di pKa di 7,6 a 8,9. Anestetici locali con un pKa vicino al pH fisiologico (7.4) sono forniti in forma di soluzione maggiore concentrazione di molecole non ionizzate (che diffonde facilmente attraverso i contenitori delle membrane nervose e al loro posto dell'azione) che l'anestetico locale con un più alto pKa. PM alta pKa sono più dissociato a pH fisiologico, e quindi c'è farmaci meno caricate casi nervoso capace e una membrana penetrato. Ecco perché un anestetico locale con i valori di pKa vicino a pH fisiologico, tendono ad avere una più rapida insorgenza d'azione (lidocaina - 7.8; mepivacaine - 7.7).

Alla luce di quanto sopra, le ragioni della bassa efficacia degli amino-eteri, della procaina e della tetracaina, diventano più comprensibili. Come si può vedere nella Tabella 6.2, la procaina è caratterizzata da una bassa solubilità dei grassi, una debole capacità di legarsi alle proteine e un valore di pKa molto alto. D'altra parte, la tetracaina a prima vista, almeno per due aspetti, si sta avvicinando all'anestetico locale ideale. Ciò è confermato dal fatto che è ben noto ai medici che è molto potente. Si potrebbe riconciliare con il lungo periodo di latenza della tetracaina, che è determinato da un elevato pKa, ma il legame insufficiente di farmaci alle proteine è responsabile di un'alta concentrazione di sostanza attiva nel sangue. Se la procaina è solo un lieve anestetico locale, la tetracaina dovrebbe essere considerata un anestetico locale estremamente tossico. Per questo motivo, oggi è lecito utilizzare la tetracaina solo per l'applicazione e l'anestesia subaracnoidea.

Al contrario, moderni anestetici locali oggi disponibili Aminoamides (lidocaina e bupivacaina ultrakain) reggono bene il confronto con la procaina e tetracaina sulle proprietà fisiche e chimiche, che predetermina la loro elevata efficienza e sicurezza sufficienti. La combinazione razionale delle proprietà fisiche e chimiche, intrinseca a ciascuno di questi farmaci, predetermina una vasta gamma di opportunità cliniche nel loro uso.

L'emergere di anestetici locali altamente efficaci (articaina e ropivacaina) amplia la scelta dell'anestetico locale per vari blocchi conduttivi. Artikain: un nuovo anestetico locale ha proprietà fisiche e chimiche insolite: pKa = 8.1; liposolubilità - 17; legandosi con proteine - 94%. Questo spiega la sua minima tossicità e le caratteristiche della farmacologia clinica - un breve periodo di latenza e una durata relativamente lunga dell'azione.

La conoscenza delle leggi farmacocinetiche sul comportamento degli anestetici locali nel corpo è di vitale importanza per l'esecuzione dell'anestesia locale (Tabella 6.3), tk. La tossicità sistemica e la gravità dell'effetto terapeutico di questi farmaci dipendono dall'equilibrio tra i processi di assorbimento e distribuzione sistemica. Dal sito di iniezione, l'anestetico locale penetra il sangue attraverso le pareti dei vasi sanguigni ed entra nella circolazione sistemica. L'apporto ematico attivo di CNS e CCC, così come l'alta solubilità lipidica degli anestetici locali, predispongono alla rapida distribuzione e alla crescita delle concentrazioni a livelli potenzialmente tossici in questi sistemi. Ciò viene neutralizzato dai processi di ionizzazione (i cationi non attraversano la membrana), il legame con la proteina (la LS legata non è anche in grado di attraversare la membrana), la biotrasformazione e l'escrezione renale. Un'ulteriore ridistribuzione dei farmaci ad altri organi e tessuti avviene a seconda del flusso sanguigno regionale, dei gradienti di concentrazione e dei coefficienti di solubilità.

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Assorbimento

La farmacocinetica degli anestetici locali può essere suddivisa in due processi principali: la cinetica di assorbimento (assorbimento) e la cinetica della distribuzione sistemica e dell'eliminazione (eliminazione).

La maggior parte degli studi di farmacocinetica sugli anestetici locali negli esseri umani ha incluso la misurazione delle loro concentrazioni nel sangue in momenti diversi dopo la somministrazione del farmaco. La concentrazione dei farmaci nel plasma dipende dall'assorbimento dal sito di introduzione, dalla distribuzione interstiziale e dall'eliminazione (metabolismo ed escrezione). Fattori che determinano la gravità di assorbimento sistemico includono le proprietà fisico-chimiche del anestetico locale, la dose, via di somministrazione, l'aggiunta di un vasocostrittore a una proprietà vasoattive soluzione di un anestetico locale e le modificazioni fisiopatologiche causati da malattie concomitanti preesistenti.

Quindi, l'assorbimento sistemico dopo iniezione epidurale può essere rappresentato come un processo a due fasi: la formazione di un deposito anestetico locale e il corretto assorbimento. Ad esempio, l'assorbimento dallo spazio epidurale di una sostanza ad azione prolungata, ben liposolubile, con un'alta capacità di legarsi alle proteine anestetiche avverrà più lentamente. Ciò è probabilmente dovuto a un maggiore ritardo dei farmaci nel grasso e in altri tessuti dello spazio epidurale. È chiaro che l'effetto vasocostrittore dell'epinefrina avrà un effetto insignificante sull'assorbimento e sulla durata dell'azione di un farmaco a lunga durata d'azione. Allo stesso tempo, il lento assorbimento dei farmaci a lunga durata d'azione causa una minore tossicità sistemica.

Il sito di iniezione influisce anche sull'assorbimento sistemico dei farmaci, perché il flusso di sangue e la presenza di proteine del tessuto in grado di legare anestetico locale, sono elementi importanti che determinano l'assorbimento del principio attivo dal sito di iniezione. Le concentrazioni maggiori sono stati rilevati dopo il blocco intercostale, ed erano giù nel seguente ordine: il blocco caudale, blocco epidurale, blocco del plesso brachiale, blocco dei nervi femorale e sciatico e l'infiltrazione sottocutanea di soluzione di anestetico locale.

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Distribuzione e detrazione

Dopo l'assorbimento, l'anestetico locale dal sito di iniezione e inserendo i anestetici locali circolazione sistemica principalmente afflusso di sangue nel fluido interstiziale e intracellulare e poi eliminati principalmente per via metabolica in piccole quantità attraverso escrezione renale.

La distribuzione dei farmaci è influenzata dalle sue proprietà fisiche e chimiche, come la liposolubilità, il legame con la proteina plasmatica e il grado di ionizzazione, nonché le condizioni fisiologiche (flusso ematico regionale). Gli anestetici locali dell'ammide a lunga durata d'azione sono più strettamente legati dalla proteina plasmatica rispetto agli anestetici locali dell'ammide e dell'etere a breve durata d'azione. Inoltre, questi anestetici locali si legano anche agli eritrociti e il rapporto delle concentrazioni ematiche / plasmatiche è inversamente proporzionale al legame plasmatico. La principale proteina di legame per la maggior parte anestetici locali amidici principale è un a-glicoproteina acida, e una diminuzione nel legame di mepivacaina neonatale conto, in particolare, un piccolo numero di loro a1-glicoproteina acida.

Gli anestetici del tipo amidico sono metabolizzati principalmente nel fegato, quindi la loro clearance diminuisce in tali stati patologici come l'insufficienza cardiaca, la cirrosi, quando il flusso sanguigno del fegato si riduce.

Gli anestetici del tipo eterico si disintegrano sia nel plasma che nel fegato, subendo una rapida idrolisi da colinesterasi plasmatiche. Il tasso metabolico varia significativamente per diversi farmaci. Cloroprocaina ha il più alto tasso di idrolisi (4,7 mmol / ml x ore), procaina - 1,1 pmol / ml x h e tetracaina - 0,3 pmol / ml x h Questo spiega la differenza nelle loro tossicità ;. Clorprokain - la LAN meno tossica del gruppo estere, e la tetracaina è l'anestetico più tossico. L'escrezione di anestetici locali viene effettuata dai reni e dal fegato principalmente sotto forma di metaboliti e in misura minore nello stato immodificato.

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Controindicazioni

Controindicazioni per l'uso di anestetici locali sono:

• riferimenti a reazioni allergiche ad anestetici locali;
• La presenza di infezione nell'area dell'introduzione prevista.

Controindicazioni relative includono tutte le condizioni associate a ipoproteinemia, anemia, acidosi metabolica e ipercapnia.

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Tolleranza ed effetti collaterali

Reazioni allergiche

L'allergia agli anestetici locali è rara e può manifestarsi come edema locale, orticaria, broncospasmo e anafilassi. La dermatite può verificarsi dopo l'applicazione cutanea o come dermatite da contatto in odontoiatria. Derivati anestetici essenziali - derivati di parabeni causano la maggior parte delle reazioni di ipersensibilità e ipersensibilità ad ammide anestetico locale appare estremamente raro, anche se alcuni osservazioni ipersensibilità alla lidocaina sono stati descritti.

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Tossicità locale

Un esempio di tossicità locale è lo sviluppo della sindrome della "coda di cavallo" nella pratica dell'anestesia subaracnoidea con lidocaina. La principale causa dell'effetto dannoso di questo farmaco ampiamente utilizzato sono le deboli barriere di diffusione che si trovano tra l'anestetico e le strutture nervose subaracnoidee. L'uso di soluzioni più concentrate di quelle raccomandate per ciascuna delle tecniche può portare allo sviluppo di un deficit neurologico, che è una manifestazione della tossicità locale degli anestetici locali in relazione alle corrispondenti varianti dell'anestesia locale.

Tossicità sistemica

L'eccessivo assorbimento di anestetici locali nel sangue è la causa delle reazioni tossiche sistemiche. Il più delle volte si tratta di un'iniezione intravascolare casuale e / o assoluta o relativa, dovuta alla presenza di concomitanti alterazioni patologiche, sovradosaggio da farmaci. La gravità delle manifestazioni di tossicità degli anestetici locali è strettamente correlata alla concentrazione dei farmaci nel plasma del sangue arterioso. Fattori che determinano la concentrazione di farmaco nel plasma sanguigno, e di conseguenza, la tossicità di anestetico includono sito di iniezione e la velocità di iniezione, la concentrazione della soluzione iniettata e la dose totale di farmaco, l'uso di un vasocostrittore, velocità ridistribuzione in vari tessuti, grado di ionizzazione, il grado di legame alle proteine plasmatiche, e tessuti, così come il tasso di metabolismo ed escrezione.

Quadro clinico delle reazioni tossiche

Gli effetti tossici degli anestetici locali si manifestano con cambiamenti nel sistema cardiovascolare (CCC) e nel sistema nervoso centrale. Ci sono 4 fasi delle manifestazioni di una reazione tossica ad un anestetico locale dal lato sia del sistema nervoso centrale che del CCC.

Particolarmente sensibili agli effetti tossici della bupivacaina su CCC sono gravide. L'SSS è più resistente agli effetti tossici degli anestetici locali rispetto al sistema nervoso centrale, ma potenti anestetici locali, in particolare la bupivacaina, possono causare gravi interruzioni della sua funzione. I casi di sviluppo di ventricular arrhythmias sono descritti.

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Trattamento della reazione tossica

La diagnosi tempestiva e tempestiva delle reazioni tossiche e l'immediata comparsa del trattamento sono la chiave per la sicurezza dei pazienti nell'anestesia regionale. Disponibilità obbligatoria e disponibilità per l'uso di tutte le attrezzature e medicinali per il trattamento di reazioni tossiche. Ci sono due regole base:

• usa sempre l'ossigeno e, se c'è bisogno, la ventilazione artificiale attraverso la maschera;
• per convulsioni convulsive se durano più di 15-20 secondi, iniezione endovenosa di 100-150 mg di tiopentale o 5-20 mg di diazepam.

Alcuni specialisti preferiscono somministrare 50-100 mg di suxametonio, che blocca rapidamente le convulsioni, ma richiede l'intubazione della trachea e la ventilazione. Manifestazioni di reazioni tossiche possono scomparire rapidamente come erano apparsi, ma questa volta è necessario prendere una decisione: o di rinviare l'operazione e ripetere il blocco introduttore utilizzando una tecnica diversa (ad esempio, un epidurale della colonna vertebrale, invece), o andare a anestesia generale.

Se vi sono segni di ipotensione o depressione miocardica, è necessario utilizzare un vasopressore con attività alfa e beta-adrenergica, in particolare efedrina alla dose di 15-30 mg IV. Va ricordato che l'uso di soluzioni anestetici locali contenenti epinefrina, elimina inalazione di alotano durante l'anestesia, poiché in questo caso, la sensibilità del miocardio alle catecolamine, seguito da sviluppo di aritmie gravi.

L'insufficienza cardiaca causata da un'overdose di anestetici locali richiede una rianimazione prolungata e intensa, spesso senza successo. Questo impone la necessità di osservare le misure precauzionali e di non trascurare tutte le misure di prevenzione dell'intossicazione. Iniziare la terapia intensiva segue sin dalle prime fasi del suo sviluppo.

Interazione

Sullo sfondo di un anestetico locale, lidocaina effettuato, c'è sempre il pericolo di sovradosaggio assoluta o relativa dei farmaci in caso di tentare di utilizzare lidocaina per il trattamento delle aritmie ventricolari, che può portare a tossicità sistemica.

Relazione di revisione alla necessità di abolire i beta-bloccanti richiede un attento uso di anestetici locali per blocchi regionali a causa del pericolo di bradicardia potenzialmente che può essere mascherato dagli effetti del blocco simpatico regionale. Allo stesso modo, il rischio di bradicardia e ipotensione è presente quando si usano farmaci con attività alfa-adrenolitica (droperidolo) in condizioni di blocco regionale.

Vasocostrittori

L'uso di vasopressori con blocchi regionali ha almeno due aspetti distinti. È generalmente riconosciuto che i vasocostrittori possono aumentare gli effetti e aumentare la sicurezza del blocco regionale rallentando l'assorbimento di anestetici locali nella zona di iniezione. Questo vale sia per i blocchi centrali (segmentali) che periferici dei fili nervosi. Recentemente, è stata attribuita grande importanza al meccanismo dell'azione adrenomimetica diretta dell'epinefrina sul sistema antinociceptivo adrenergico della sostanza gelatinosa del midollo spinale. A causa di questa azione diretta, l'effetto farmacologico di base dell'anestetico locale è potenziato. Questo meccanismo è più importante nell'anestesia spinale che nell'anestesia epidurale. Tuttavia, a causa delle peculiarità di afflusso di sangue al midollo spinale non dovrebbe dimenticare il pericolo di danno ischemico con gravi conseguenze neurologiche a seguito di azione eccessive concentrazioni locali di adrenalina a dell'arteria vertebrale. Una soluzione ragionevole in questa situazione è l'uso di soluzioni formali contenenti una dose fissa di epinefrina (5 μg / ml), o un rifiuto di aggiungerlo a un anestetico locale ex tempore. L'ultima conclusione è determinata dal fatto che nella pratica clinica è spesso possibile dosare l'adrenalina nelle goccioline, che è menzionata negli articoli domestici, nei manuali e talvolta nelle annotazioni a un anestetico locale. Pratica sicuro per la preparazione di tale soluzione prevede la diluizione di epinefrina ad una concentrazione non inferiore a 1: 200 000, che corrisponde ad un'aggiunta di 0,1 ml di soluzione di epinefrina 0,1% a 20 ml di soluzione di anestetico locale. Apparentemente, l'uso di questo tipo di combinazione ha il diritto alla tecnica monouso del blocco epidurale, mentre con l'infusione prolungata di anestetico, una tecnica ampiamente diffusa in ostetricia, la probabilità di complicanze neurologiche aumenta molte volte. Quando si eseguono blocchi periferici, è consentito, in particolare, nello studio dentistico, l'uso di adrenalina e in una diluizione di 1: 100.000.

Anestetici locali dell'idrolisi del gruppo estere, che formano acido para-aminobenzoico, che è un antagonista dell'azione farmacologica delle sulfonamidi. Gli amminoeteri possono prolungare l'effetto del suxametonio, t. Sono metabolizzati dallo stesso enzima. I farmaci anticolinesterasici aumentano la tossicità delle dosi convenzionali di procaina, inibendone l'idrolisi. Il metabolismo della novocaina è anche ridotto nei pazienti con patologia congenita della colinesterasi plasmatica.

Precauzioni

Le reazioni tossiche possono essere evitate nella maggior parte dei casi soggetti a una serie di regole:

• Non iniziare l'anestesia senza inalazione di ossigeno con una maschera;
• Utilizzare sempre solo le dosi raccomandate;
• Prima di iniettare un anestetico locale attraverso un ago o un catetere, eseguire sempre i test di aspirazione;
• utilizzare una dose di prova di una soluzione contenente epinefrina. Se l'ago o il catetere si trovano nel lume della vena, la dose di prova causerà un rapido aumento della frequenza cardiaca in 30-45 secondi dopo l'iniezione. La tachicardia scompare rapidamente, ma in questa situazione è necessario un monitoraggio ECG costante;
• se è necessario utilizzare grandi volumi di farmaci o iniettarli per via endovenosa (ad es., anestesia regionale per via endovenosa), utilizzare farmaci con tossicità minima e garantire una distribuzione lenta dei farmaci nel corpo;
• iniettare sempre lentamente (non più velocemente di 10 ml / min) e mantenere il contatto verbale con il paziente, che può immediatamente riferire le manifestazioni minime della reazione tossica.

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