Anestetici locali

Gli anestetici locali sono farmaci selettivi che interrompono in modo reversibile e specifico gli impulsi principalmente dolorifici nei conduttori del sistema nervoso periferico.

La possibilità di modificare selettivamente la sensibilità al dolore e di ottenere un'anestesia locale dei tessuti fu notata per la prima volta da V.K. Anrep (1878), che descrisse l'effetto anestetico locale della cocaina, isolata quasi 20 anni prima dal chimico tedesco Niemann (1860) dalle foglie di Erythroxylum coca. E ben presto Karl Koller (K. Roller, 1984) utilizzò con successo una soluzione di cocaina per anestetizzare le manipolazioni sulla cornea dell'occhio. I due decenni successivi furono un'impressionante dimostrazione delle ampie possibilità dell'uso clinico della cocaina per l'anestesia locale in diverse aree. Tali prospettive furono costantemente alimentate dall'instancabile interesse dei medici nel trovare un'alternativa ai pericoli, inizialmente riscontrati, dell'anestesia con maschera.

La comparsa della procaina (Einhorn, 1904) e, successivamente, la sintesi di altri farmaci meno tossici con attività anestetica locale (tetracaina - 1934, lidocaina - 1946, bupivacaina - 1964, ropivachina - 1994, ecc.), insieme allo sviluppo e al miglioramento di vari metodi tecnici che garantiscono il raggiungimento del blocco dei conduttori del dolore per varie regioni del corpo, hanno reso questo approccio all'evoluzione dell'anestesia locale abbastanza giustificato in questa fase dello sviluppo dell'anestesiologia.

Attualmente, l'anestesia locale è un'area distinta dell'anestesiologia, che comprende sia le varie tecniche di somministrazione di anestetici locali sia la fisiopatologia operatoria di cui sono responsabili gli effetti farmacologici di questi farmaci, ed è utilizzata come componente principale o speciale dell'anestesia. Dal punto di vista dell'applicazione degli effetti degli anestetici locali, è consuetudine distinguere:

• applicazione di anestesia;
• anestesia per infiltrazione;
• iniezione regionale endovenosa sotto laccio emostatico secondo A. Bir;
• blocchi di conduzione dei nervi periferici;
• blocchi di conduzione dei plessi nervosi;
• anestesia epidurale;
• anestesia subaracnoidea.

La disponibilità e l'accessibilità di anestetici locali altamente efficaci, ma con uno spettro d'azione diverso, hanno reso la scelta del farmaco per l'anestesia locale un problema realmente indipendente. Questa diversità di manifestazioni cliniche dell'azione farmacologica principale è giustamente associata sia alle caratteristiche istomorfologiche e fisiologiche delle strutture nervose, sia alle proprietà fisico-chimiche del farmaco stesso, che determinano l'unicità della farmacodinamica e della farmacocinetica di ciascun farmaco e le diverse opzioni per l'anestesia locale. Pertanto, la scelta di un anestetico locale dovrebbe essere considerata il primo passo per ottenere un'anestesia locale razionale e sicura.

I composti chimici con attività anestetica locale presentano alcune caratteristiche strutturali comuni. Lufgren fu il primo a notare che quasi tutti gli anestetici locali sono costituiti da una componente idrofila e una idrofobica (lipofila) separate da una catena intermedia. Il gruppo idrofilo è solitamente un'ammina secondaria o terziaria, mentre il gruppo idrofobico è solitamente un residuo aromatico. La classificazione degli anestetici locali si basa sulle differenze nella struttura del composto rispetto al gruppo aromatico. Gli anestetici locali con un legame estereo tra il residuo aromatico e la catena intermedia sono noti come amminoesteri. Esempi di anestetici locali di questo gruppo sono cocaina, procaina e tetracaina. Gli anestetici locali con un legame ammidico tra il gruppo aromatico e la catena intermedia sono noti come amminoammidi e sono rappresentati da anestetici come lidocaina, trimecaina, bupivacaina e altri farmaci noti. Il tipo di composto con un gruppo aromatico determina le vie metaboliche degli anestetici locali; I composti esteri vengono facilmente idrolizzati nel plasma dalla pseudocolinesterasi, mentre gli anestetici locali ammidici vengono metabolizzati più lentamente dagli enzimi epatici.

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Anestetici locali: posto in terapia

La capacità degli anestetici locali di causare un blocco totale della conduzione e un'anestesia regionale o di inibire selettivamente l'innervazione simpatica o sensoriale è oggi ampiamente utilizzata nella pratica anestesiologica, sia per l'esecuzione di vari interventi chirurgici, sia a scopo terapeutico e diagnostico. In questo caso, il blocco della conduzione viene implementato come componente principale o speciale dell'anestesia.

È opportuno distinguere tra le varianti di anestesia periferica e centrale, o segmentale. Il termine "anestesia" implica il raggiungimento di un blocco di tutti i tipi di sensibilità, mentre l'analgesia caratterizza l'interruzione della sensibilità prevalentemente sensoriale. Anche il concetto di blocco comporta un simile carico terminologico, mentre il termine "blocco" dovrebbe essere utilizzato per designare la tecnica di alcune varianti di anestesia locale, in particolare quelle di conduzione. Nella letteratura nazionale, il termine "anestesia regionale" comprende esclusivamente la tecnica dei blocchi di conduzione. Tuttavia, come sottolineato in tutti i manuali moderni, è valido per tutte le varianti di anestesia locale. Il termine "anestesia di conduzione prolungata" implica l'uso della tecnica di cateterizzazione delle strutture paraneurali al fine di mantenere il blocco mediante ripetute iniezioni o infusioni di soluzioni anestetiche locali sia nel periodo intraoperatorio che postoperatorio:

• L'anestesia applicativa si ottiene applicando (spruzzando) anestetici locali altamente efficaci (ad esempio, soluzione di lidocaina al 2-10%) sulla pelle o sulle mucose (ad esempio, anestesia intratracheale di Bonica). Questo tipo di anestesia prevede l'introduzione di un anestetico locale in cavità ricoperte da una membrana sierosa ricca di apparati recettoriali (ad esempio, anestesia interpleurica);
• L'anestesia infiltrativa prevede l'introduzione sequenziale di una soluzione anestetica locale nei tessuti molli nell'area dell'intervento chirurgico. La versione più efficace di tale anestesia è considerata l'anestesia con il metodo dell'infiltrazione strisciante secondo A.V. Vishnevsky;
• L'anestesia di conduzione dei nervi periferici include la verifica precisa delle strutture anatomiche al fine di creare con precisione un deposito compatto di anestetico locale. I blocchi dei grandi tronchi nervosi delle estremità sono di fondamentale importanza pratica;
• L'anestesia regionale endovenosa secondo Biru viene utilizzata per interventi fino a 100 minuti sugli arti superiori e inferiori al di sotto del laccio emostatico periferico. Gli anestetici locali (soluzioni di lidocaina o prilocaina allo 0,5% senza aggiunta di adrenalina) vengono iniettati in una vena periferica dopo l'applicazione di un laccio emostatico pneumatico a doppio lume in un volume fino a 50 ml per l'arto superiore o fino a 100 ml per l'arto inferiore. Questa anestesia è preferibile per gli interventi sui tessuti molli. Gli interventi su ossa e nervi in queste condizioni possono essere dolorosi. Una varietà di anestesia regionale endovenosa è l'anestesia intraossea con soluzione di lidocaina allo 0,5% a una dose fino a 6 mg/kg, quando gli anestetici locali vengono iniettati nelle ossa tubulari in punti in cui è presente un sottile strato corticale;
• Il blocco di conduzione dei plessi nervosi si basa sulla creazione di un deposito compatto di anestetico locale all'interno della struttura anatomica contenente i tronchi nervosi. Tenendo conto delle caratteristiche anatomiche della struttura dei vari plessi nervosi, si distinguono diversi livelli per ottenere un blocco efficace (ad esempio, approcci ascellari, succlavi, sopraclaveari e interscalenici al plesso brachiale);
• l'anestesia epidurale si ottiene introducendo soluzioni anestetiche nello spazio epidurale, provocando un blocco delle radici spinali o dei nervi spinali che lo attraversano;
• l'anestesia spinale (subaracnoidea) si verifica a seguito dell'introduzione di una soluzione anestetica locale nel liquido cerebrospinale dello spazio subaracnoideo spinale;
• L'anestesia spinale-epidurale combinata è una combinazione di blocco spinale ed epidurale, in cui un ago per la puntura dello spazio epidurale (un ago di tipo Tuohy) funge da guida per l'introduzione di un ago sottile (26G) allo scopo di iniezione subaracnoidea di anestetico locale e successiva cateterizzazione dello spazio epidurale.

Le differenze fondamentali nelle indicazioni per l'uso di un particolare anestetico locale rispetto a una specifica tecnica di somministrazione sono la corrispondenza delle proprietà farmacologiche del farmaco alla natura dell'intervento chirurgico. Gli interventi chirurgici brevi, spesso eseguiti in regime ambulatoriale, richiedono l'uso di anestetici locali a breve durata d'azione, come novocaina e lidocaina. Questa scelta del farmaco garantisce un breve periodo di recupero per il paziente e riduce la durata della sua degenza in ospedale. Al contrario, per interventi chirurgici di durata superiore a 2 ore, è indicato l'uso di bupivacaina e ropivacaina. L'urgenza della situazione clinica impone di scegliere non solo anestetici locali a breve periodo di latenza, ma anche una tecnica che presenti tale vantaggio, ad esempio l'anestesia subaracnoidea con bupivacaina allo 0,5% o tetracaina allo 0,5% per il taglio cesareo d'urgenza.

Inoltre, le peculiarità della pratica ostetrica costringono l'anestesista a scegliere un anestetico locale con minima tossicità sistemica. Recentemente, un farmaco di questo tipo è diventato la ropivacaina per il sollievo dal dolore sia durante il parto vaginale che durante il taglio cesareo.

L'ottenimento di effetti specifici dei blocchi regionali (blocco simpatico regionale, sollievo dal dolore postoperatorio, trattamento del dolore cronico) è garantito dall'utilizzo di basse concentrazioni di soluzioni anestetiche locali. I farmaci più comuni per questi scopi sono le soluzioni di bupivacaina allo 0,125-0,25% e la soluzione di ropivacaina allo 0,2%.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacologici

L'oggetto di interesse degli anestetici locali è il sistema nervoso periferico. Comprende radici, rami e tronchi dei nervi cranici e spinali, nonché componenti del sistema nervoso autonomo. Il sistema nervoso periferico e quello centrale possono essere suddivisi in componenti anatomiche macroscopiche e istologiche in base alle due fasi di sviluppo dell'anestesia locale. La struttura anatomica macroscopica di una formazione nervosa determina il periodo di latenza del blocco del farmaco applicato a un determinato sito. Al contrario, la struttura istologica, oltre ai fattori neurofisiologici concomitanti (dolore, infiammazione) che influenzano l'azione del farmaco, determina la capacità del farmaco di penetrare attraverso le guaine delle fibre nervose prima che la sua funzione venga interrotta.

Una fibra nervosa è l'unità funzionale di un nervo periferico. Il termine si riferisce esclusivamente all'assone che origina da un neurone situato centralmente, ma è spesso usato in una definizione più ampia, riferendosi anche al neurone e alla guaina di cellule di Schwann che lo circonda. Questa guaina svolge funzioni strutturali e di supporto, ma la sua funzione più significativa è quella di partecipare alla trasmissione dell'impulso.

Esistono due tipi di disposizione delle fibre nervose. Nel primo tipo, una protrusione da una singola cellula di Schwann circonda diversi assoni, che sono descritti come amielinici. Alle giunzioni, le cellule di Schwann, che hanno una lunghezza massima di 500 micron, si sovrappongono semplicemente parzialmente l'una all'altra. L'altro tipo di disposizione consiste in una protrusione da ciascuna cellula di Schwann che si avvolge ripetutamente attorno a un singolo assone. Tale assone è circondato da un "tubo" formato da più doppi strati di membrana cellulare fosfolipidica, la guaina mielinica. Ogni cellula di Schwann si estende per 1 mm o più e alle giunzioni (nodi di Ranvier) la mielina è assente. Allo stesso tempo, spazi significativi tra i processi delle singole cellule sono sovrapposti da protrusioni, in modo che le membrane assonali abbiano una guaina aggiuntiva. L'assoplasma contiene i consueti organelli, come mitocondri e vescicole, necessari per il normale metabolismo cellulare. Esiste la possibilità che alcuni "trasmettitori" chimici passino nell'assoplasma.

Le differenze nella struttura istomorfologica delle fibre che compongono il nervo consentono di ottenere un blocco differenziato delle fibre che trasportano uno specifico carico funzionale. Ciò diventa possibile quando il nervo viene esposto a diversi anestetici locali in diverse concentrazioni, cosa spesso necessaria nella pratica clinica dei blocchi regionali.

La struttura più importante per la trasmissione degli impulsi nervosi è la membrana assonale. La sua struttura fondamentale è un doppio foglietto fosfolipidico orientato in modo che i gruppi fosfato polari idrofili siano a contatto con il fluido interstiziale e intracellulare. I gruppi lipidici idrofobici sono invece diretti verso il centro della membrana. La membrana include grandi molecole proteiche. Alcune di esse hanno una funzione strutturale, altre sono attive e funzionano come enzimi, recettori per ormoni e farmaci, o come canali per il movimento di ioni dentro e fuori la cellula.

I canali ionici proteici sono particolarmente importanti per gli effetti degli anestetici locali. Ognuno di essi presenta un poro attraverso il quale si muovono gli ioni. Esistono diversi tipi di filtri che rendono il canale specifico per un particolare ione. Questa specificità può essere basata sul diametro del poro, sulle proprietà elettrostatiche del canale, o su entrambi. Molti canali possiedono anche dei gate che regolano il movimento degli ioni al loro interno. Ciò è dovuto a un meccanismo sensoriale che induce cambiamenti strutturali nella proteina, aprendo o chiudendo il gate. Gli anestetici locali causano una diminuzione della permeabilità della membrana cellulare agli ioni sodio, cosicché, sebbene i potenziali di riposo e di soglia siano mantenuti, si verifica una marcata riduzione della velocità di depolarizzazione della membrana, rendendola insufficiente per raggiungere il potenziale di soglia. Pertanto, la propagazione del potenziale d'azione non si verifica e si sviluppa un blocco di conduzione.

È stato dimostrato che l'aumento della permeabilità al sodio è associato alla depolarizzazione della membrana cellulare ed è garantito dall'apertura di porte o pori (canali del sodio) al suo interno. L'uscita del sodio dalla cellula attraverso i pori è impedita dall'eccesso di ioni calcio. L'apertura del canale del sodio è spiegata dal movimento del calcio nel fluido extracellulare durante la depolarizzazione. A riposo, gli ioni calcio contribuiscono a mantenere chiuso il canale. Queste idee sono alla base dell'ipotesi che gli anestetici locali competano con gli ioni calcio per il posizionamento nel canale del sodio, ovvero competono con il calcio per il recettore che controlla la permeabilità della membrana agli ioni sodio.

L'esatto meccanismo d'azione degli anestetici locali è ancora oggetto di dibattito. Vengono discussi tre principali meccanismi di blocco della conduzione nervosa causati da questi farmaci:

• teoria dei recettori, secondo la quale gli anestetici locali interagiscono con i recettori dei canali del sodio della membrana nervosa, bloccando la conduzione lungo il nervo;
• La teoria dell'espansione della membrana suggerisce che gli anestetici locali causano l'espansione della membrana nervosa, comprimendo i canali del sodio e bloccando così la conduzione nervosa;
• La teoria della carica superficiale si basa sul fatto che la porzione lipofila dell'anestetico locale si lega al legame idrofilo dell'estremità della membrana nervosa. Questo garantisce che la carica positiva venga superata, con conseguente aumento del potenziale transmembrana. Un impulso in avvicinamento è in grado di ridurre il potenziale a livelli soglia, determinando un blocco di conduzione.

Molte biotossine (ad esempio tetrodotossina, saxitossina), fenotiazine, beta-bloccanti e alcuni oppioidi sono in grado di bloccare i canali del sodio nelle condizioni di applicazione in vitro. Tuttavia, nella pratica clinica per il blocco della conduzione nervosa vengono utilizzati solo gli anestetici locali, poiché sono in grado di penetrare la guaina nervosa e sono relativamente privi di tossicità locale e sistemica. Il meccanismo d'azione di questi farmaci si basa sul loro comportamento chimico in soluzione. Tutti gli anestetici locali utilizzati in clinica presentano elementi strutturali comuni: un anello aromatico e un gruppo amminico collegati da una catena intermedia. Oltre a bloccare la conduzione degli impulsi dolorifici, gli anestetici locali hanno effetti concomitanti clinicamente significativi sul sistema nervoso centrale, sul sistema cardiovascolare e sulla trasmissione neuromuscolare.

Effetto sul sistema nervoso centrale

Gli anestetici locali penetrano facilmente nella barriera ematoencefalica (BEE), causando una stimolazione del SNC e, in caso di dosi eccessive, una sua depressione. La gravità degli effetti sulla risposta del SNC è correlata alla concentrazione del farmaco nel sangue. Alle cosiddette concentrazioni terapeutiche dell'anestetico nel plasma, si osservano effetti minimi. Lievi sintomi di tossicità si manifestano sotto forma di intorpidimento della lingua e della pelle intorno alla bocca, che può essere accompagnato da ronzio nelle orecchie, nistagmo e vertigini. L'aumento continuo della concentrazione dell'anestetico nel plasma provoca un'eccitazione del SNC sotto forma di ansia e tremore. Questi sintomi indicano che la concentrazione del farmaco è prossima al livello tossico, che si manifesta con convulsioni, coma e arresto della circolazione sanguigna e della respirazione.

Effetto sul sistema cardiovascolare

Gli anestetici locali causano dilatazione arteriolare periferica e depressione miocardica. Concentrazioni plasmatiche di lidocaina da 2 a 5 μg/mL producono poca o nessuna vasodilatazione periferica e poche o nessuna variazione della contrattilità, del volume diastolico o della CO2. Concentrazioni di lidocaina da 5 a 10 μg/mL peggiorano progressivamente la contrattilità miocardica, aumentano il volume diastolico e riducono la CO2. Concentrazioni superiori a 10 μg/mL causano depressione delle resistenze vascolari periferiche totali e una marcata diminuzione della contrattilità miocardica, con conseguente grave ipotensione. Gli effetti cardiovascolari degli anestetici locali di solito non sono evidenti con la maggior parte degli anestetici regionali, a meno che non si verifichi un'iniezione intravascolare accidentale, con conseguente aumento delle concentrazioni ematiche. Questa situazione è comune con gli anestetici epidurali a causa di sovradosaggio assoluto o relativo.

Alcuni anestetici locali hanno un effetto antiaritmico sul cuore. La procaina aumenta il periodo refrattario, aumenta la soglia di eccitabilità e aumenta il tempo di conduzione. Sebbene la procaina non sia utilizzata come farmaco antiaritmico, la procainamide rimane popolare nel trattamento delle aritmie cardiache.

Effetto sulla conduzione neuromuscolare

Gli anestetici locali possono influenzare la conduzione neuromuscolare e, in determinate situazioni, potenziare gli effetti dei miorilassanti depolarizzanti e non depolarizzanti. Inoltre, esistono segnalazioni isolate che collegano lo sviluppo di ipertermia maligna all'uso di bupivacaina.

Farmacocinetica

Proprietà fisico-chimiche

Le alterazioni strutturali della molecola influenzano significativamente le proprietà fisico-chimiche del farmaco, che controllano la potenza e la tossicità dell'anestetico locale. La liposolubilità è un importante fattore determinante per la potenza dell'anestetico. Alterazioni della frazione aromatica o amminica dell'anestetico locale possono alterare la liposolubilità e, di conseguenza, la potenza dell'anestetico. Inoltre, l'allungamento del legame intermedio aumenta la potenza dell'anestetico fino a raggiungere una lunghezza critica, dopo la quale la potenza solitamente diminuisce. L'aumento del grado di legame proteico aumenta la durata dell'attività dell'anestetico locale. Pertanto, l'aggiunta di un gruppo butilico al residuo aromatico dell'anestetico locale etereo procaina aumenta la liposolubilità e la capacità di legame proteico. In questo modo è stata ottenuta la tetracaina, altamente attiva e con una lunga durata d'azione.

Pertanto, la gravità dell'azione farmacologica principale degli anestetici locali dipende dalla loro solubilità lipofila, dalla capacità di legarsi alle proteine plasmatiche e dal pKa.

Solubilità dei grassi

I farmaci altamente liposolubili penetrano facilmente la membrana cellulare. In generale, gli anestetici locali più liposolubili sono più potenti e hanno una durata d'azione più lunga.

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Legame proteico

La maggiore durata d'azione dell'anestetico è correlata a un'elevata capacità di persistenza plasmatica. Sebbene il legame proteico riduca la quantità di farmaco libero in grado di diffondere, ne favorisce la deposizione per il mantenimento dell'anestesia locale. Inoltre, il legame di una maggiore massa di farmaco attivo alle proteine plasmatiche riduce la probabilità di tossicità sistemica dell'anestetico locale.

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Costante di dissociazione

Il grado di ionizzazione gioca un ruolo fondamentale nella distribuzione di un farmaco e determina in larga misura l'intensità della sua principale azione farmacologica, poiché solo le sue forme non ionizzate attraversano facilmente le membrane cellulari. Il grado di ionizzazione di una sostanza dipende dalla sua natura (acida o basica), dal pKa e dal pH dell'ambiente in cui si trova. Il pKa di un farmaco è il valore di pH al quale il 50% del farmaco si trova in forma ionizzata. Una base debole è ionizzata in misura maggiore in una soluzione acida, quindi una diminuzione del pH aumenterà la ionizzazione della base. Gli anestetici locali sono basi deboli con valori di pKa compresi tra 7,6 e 8,9. Gli anestetici locali con un valore di pKa vicino al pH fisiologico (7,4) sono rappresentati nella soluzione da una maggiore concentrazione della forma non ionizzata delle molecole (che diffonde più facilmente attraverso le guaine e le membrane nervose fino al sito di azione) rispetto agli anestetici locali con un pKa più elevato. I farmaci con un pKa elevato si dissociano maggiormente a pH fisiologico, e quindi c'è meno farmaco non legato disponibile per penetrare la guaina e la membrana nervosa. Per questo motivo, gli anestetici locali con valori di pKa prossimi al pH fisiologico tendono ad avere un'azione più rapida (lidocaina - 7,8; mepivacaina - 7,7).

Alla luce di quanto sopra, le ragioni della scarsa efficacia degli esteri amminici - procaina e tetracaina - diventano più chiare. Come si può osservare nella Tabella 6.2, la procaina è caratterizzata da una bassa liposolubilità, una debole capacità di legarsi alle proteine e un valore di pKa molto elevato. D'altra parte, la tetracaina, a prima vista, almeno per due aspetti, si avvicina all'anestetico locale ideale. Ciò è confermato da un fatto ben noto ai medici: la sua elevata potenza. Si potrebbe accettare il lungo periodo di latenza della tetracaina, determinato dall'elevato pKa, ma un legame insufficientemente elevato del farmaco alle proteine è responsabile dell'elevata concentrazione del principio attivo nel sangue. Se la procaina è caratterizzata semplicemente da un debole effetto anestetico locale, allora la tetracaina dovrebbe essere considerata un anestetico locale estremamente tossico. Di conseguenza, oggi l'uso della tetracaina è consentito solo per l'anestesia locale e subaracnoidea.

Al contrario, i moderni anestetici locali, le aminoamidi oggi disponibili (lidocaina, ultracaina e bupivacaina), differiscono favorevolmente dalla procaina e dalla tetracaina per le loro proprietà fisico-chimiche, che ne predeterminano l'elevata efficacia e la sufficiente sicurezza. La combinazione razionale delle proprietà fisico-chimiche intrinseche a ciascuno di questi farmaci predetermina un'ampia gamma di possibilità cliniche.

L'avvento di anestetici locali altamente efficaci (articaina e ropivacaina) amplia le possibilità di scelta di un anestetico locale per diversi blocchi di conduzione. L'articaina è un nuovo anestetico locale con proprietà fisico-chimiche insolite: pKa = 8,1; solubilità lipofila - 17; legame proteico - 94%. Questo spiega la sua minima tossicità e le caratteristiche della farmacologia clinica: un breve periodo di latenza e una durata d'azione relativamente lunga.

La conoscenza delle leggi farmacocinetiche del comportamento degli anestetici locali nell'organismo è di vitale importanza quando si somministra un'anestesia locale (Tabella 6.3), poiché la tossicità sistemica e la gravità dell'effetto terapeutico di questi farmaci dipendono dall'equilibrio tra i processi di assorbimento e distribuzione sistemica. Dal sito di iniezione, l'anestetico locale penetra nel sangue attraverso le pareti dei vasi sanguigni ed entra nella circolazione sistemica. L'afflusso ematico attivo al sistema nervoso centrale e al sistema cardiovascolare, nonché l'elevata solubilità lipolipidica degli anestetici locali predispongono a una rapida distribuzione e a un aumento delle concentrazioni a livelli potenzialmente tossici in questi sistemi. Questo è contrastato dai processi di ionizzazione (i cationi non attraversano la membrana), legame proteico (anche i farmaci legati non sono in grado di attraversare la membrana), biotrasformazione ed escrezione renale. Un'ulteriore ridistribuzione dei farmaci ad altri organi e tessuti avviene a seconda dei flussi ematici regionali, dei gradienti di concentrazione e dei coefficienti di solubilità.

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Assorbimento

La farmacocinetica degli anestetici locali può essere suddivisa in due processi principali: la cinetica di assorbimento e la cinetica di distribuzione ed eliminazione sistemica.

La maggior parte degli studi farmacocinetici sugli anestetici locali nell'uomo ha comportato la misurazione delle loro concentrazioni ematiche a vari intervalli di tempo dopo la somministrazione del farmaco. Le concentrazioni plasmatiche del farmaco dipendono dall'assorbimento dal sito di iniezione, dalla distribuzione interstiziale e dall'eliminazione (metabolismo ed escrezione). I fattori che determinano l'entità dell'assorbimento sistemico includono le proprietà fisico-chimiche dell'anestetico locale, la dose, la via di somministrazione, l'aggiunta di un vasocostrittore alla soluzione, le proprietà vasoattive dell'anestetico locale e le alterazioni fisiopatologiche causate da condizioni mediche sottostanti.

Pertanto, l'assorbimento sistemico dopo l'iniezione epidurale può essere rappresentato come un processo a due fasi: la formazione di un deposito di anestetico locale e l'assorbimento vero e proprio. Ad esempio, l'assorbimento dallo spazio epidurale di un anestetico a lunga durata d'azione, ben liposolubile e con un'elevata capacità di legarsi alle proteine avverrà più lentamente. Ciò è probabilmente spiegato da un maggiore ritardo del farmaco nel tessuto adiposo e in altri tessuti dello spazio epidurale. È chiaro che l'effetto vasocostrittore dell'adrenalina avrà un effetto insignificante sull'assorbimento e sulla durata d'azione di un farmaco a lunga durata d'azione. Allo stesso tempo, un assorbimento lento di un farmaco a lunga durata d'azione causa una minore tossicità sistemica.

Anche il sito di iniezione influenza l'assorbimento sistemico del farmaco, poiché il flusso sanguigno e la presenza di proteine tissutali in grado di legare gli anestetici locali sono elementi importanti che determinano l'attività di assorbimento del farmaco dal sito di iniezione. Le concentrazioni ematiche più elevate sono state riscontrate dopo blocco intercostale e sono diminuite nel seguente ordine: blocco caudale, blocco epidurale, blocco del plesso brachiale, blocchi del nervo femorale e sciatico e infiltrazione sottocutanea di soluzione anestetica locale.

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Distribuzione ed escrezione

Dopo l'assorbimento degli anestetici locali dal sito di iniezione e l'ingresso nella circolazione sistemica, gli anestetici locali vengono trasferiti principalmente dal sangue ai fluidi interstiziali e intracellulari e quindi eliminati principalmente tramite metabolismo e in piccole quantità tramite escrezione renale.

La distribuzione di un farmaco è influenzata dalle sue proprietà fisico-chimiche come la liposolubilità, il legame alle proteine plasmatiche e il grado di ionizzazione, nonché dalle condizioni fisiologiche (flusso ematico regionale). Gli anestetici locali ammidici a lunga durata d'azione si legano alle proteine plasmatiche in misura maggiore rispetto agli anestetici locali ammidici ed esterici a breve durata d'azione. Inoltre, questi anestetici locali si legano anche agli eritrociti e il rapporto concentrazione sangue/plasma è inversamente proporzionale al legame plasmatico. La principale proteina di legame per la maggior parte dei principali anestetici locali ammidici è l'α-glicoproteina acida e la diminuzione del legame con la mepivacaina nei neonati è spiegata, in particolare, dalla bassa quantità di α1-glicoproteina acida in essi presente.

Gli anestetici di tipo ammidico vengono metabolizzati principalmente nel fegato, pertanto la loro eliminazione è ridotta in condizioni patologiche quali insufficienza cardiaca, cirrosi epatica e riduzione del flusso sanguigno epatico.

Gli anestetici esteri vengono metabolizzati sia nel plasma che nel fegato, subendo una rapida idrolisi da parte della colinesterasi plasmatica. La velocità di metabolismo varia considerevolmente a seconda del farmaco. La cloroprocaina ha la velocità di idrolisi più elevata (4,7 μmol/ml xh), la procaina - 1,1 μmol/ml xh e la tetracaina - 0,3 μmol/ml xh. Questo spiega la loro differenza di tossicità: la cloroprocaina è il farmaco meno tossico del gruppo degli esteri, mentre la tetracaina è l'anestetico più tossico. L'escrezione degli anestetici locali avviene attraverso i reni e il fegato principalmente sotto forma di metaboliti e, in misura minore, in forma immodificata.

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Controindicazioni

Le controindicazioni all'uso degli anestetici locali sono:

• indicazioni di reazioni allergiche agli anestetici locali;
• la presenza di infezioni nella zona di somministrazione prevista.

Le controindicazioni relative includono tutte le condizioni associate a ipoproteinemia, anemia, acidosi metabolica e ipercapnia.

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Tollerabilità ed effetti collaterali

Reazioni allergiche

L'allergia agli anestetici locali è piuttosto rara e può manifestarsi con edema locale, orticaria, broncospasmo e anafilassi. La dermatite può manifestarsi dopo applicazioni cutanee o come dermatite da contatto in ambito odontoiatrico. I derivati degli anestetici esteri, ovvero i derivati dell'acido para-amminobenzoico, causano la maggior parte delle reazioni di ipersensibilità, e l'ipersensibilità agli anestetici locali amidici è estremamente rara, sebbene siano stati descritti casi isolati di ipersensibilità alla lidocaina.

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Tossicità locale

Un esempio di tossicità locale è lo sviluppo della sindrome della "coda di cavallo" nella pratica dell'anestesia subaracnoidea con l'uso di lidocaina. La causa principale dell'effetto dannoso di questo farmaco ampiamente utilizzato è la debole barriera di diffusione tra l'anestetico e le strutture del nervo subaracnoideo. L'uso di soluzioni più concentrate di quelle raccomandate per ciascuna tecnica può portare allo sviluppo di deficit neurologici, che sono una manifestazione della tossicità locale degli anestetici locali in relazione alle corrispondenti opzioni di anestesia locale.

Tossicità sistemica

L'assorbimento eccessivo di anestetici locali nel sangue è la causa di reazioni tossiche sistemiche. Il più delle volte, si tratta di un'iniezione intravascolare accidentale e/o di un sovradosaggio assoluto o relativo, dovuto alla presenza di alterazioni patologiche concomitanti. La gravità della tossicità dell'anestetico locale è strettamente correlata alla concentrazione del farmaco nel plasma arterioso. I fattori che determinano la concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno, e quindi la tossicità dell'anestetico, includono il sito di iniezione e la velocità di iniezione, la concentrazione della soluzione somministrata e la dose totale del farmaco, l'uso di un vasocostrittore, la velocità di ridistribuzione nei vari tessuti, il grado di ionizzazione, il grado di legame alle proteine plasmatiche e tissutali, nonché la velocità di metabolismo ed escrezione.

Quadro clinico delle reazioni tossiche

Gli effetti tossici degli anestetici locali si manifestano con alterazioni a carico del sistema cardiovascolare (CVS) e del sistema nervoso centrale (SNC). Esistono 4 fasi di manifestazione di una reazione tossica a un anestetico locale, sia a carico del SNC che del CVS.

Le donne in gravidanza sono particolarmente sensibili all'effetto tossico della bupivacaina sul sistema cardiovascolare. Il sistema cardiovascolare è più resistente all'effetto tossico degli anestetici locali rispetto al sistema nervoso centrale, ma gli anestetici locali più potenti, in particolare la bupivacaina, possono comprometterne gravemente la funzionalità. Sono stati descritti casi di aritmia ventricolare.

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Trattamento della reazione tossica

Una diagnosi precoce e tempestiva delle reazioni tossiche e l'avvio immediato del trattamento sono fondamentali per la sicurezza del paziente durante l'anestesia regionale. La disponibilità e la prontezza all'uso di tutte le apparecchiature e dei farmaci per il trattamento delle reazioni tossiche sono obbligatorie. Esistono due regole fondamentali:

• utilizzare sempre l'ossigeno e, se necessario, la ventilazione artificiale tramite maschera;
• fermare le convulsioni se durano più di 15-20 secondi mediante somministrazione endovenosa di 100-150 mg di tiopentale o 5-20 mg di diazepam.

Alcuni esperti preferiscono somministrare 50-100 mg di succinilcolina, che arresta rapidamente le crisi, ma richiede l'intubazione tracheale e la ventilazione meccanica. Le manifestazioni della reazione tossica possono scomparire con la stessa rapidità con cui sono comparse, ma a questo punto è necessario prendere una decisione: rinviare l'operazione e ripetere il blocco di conduzione utilizzando una tecnica diversa (ad esempio, l'anestesia spinale anziché l'epidurale), oppure passare all'anestesia generale.

In caso di comparsa di segni di ipotensione o depressione miocardica, è necessario utilizzare un vasopressore con attività alfa- e beta-adrenergica, in particolare efedrina alla dose di 15-30 mg per via endovenosa. È importante ricordare che l'uso di soluzioni anestetiche locali contenenti adrenalina esclude completamente l'inalazione di fluorotano durante l'anestesia, poiché ciò causa sensibilizzazione del miocardio alle catecolamine con conseguente sviluppo di grave aritmia.

L'arresto cardiaco causato da sovradosaggio di anestetici locali richiede lunghe e intensive misure di rianimazione, spesso inefficaci. Ciò impone la necessità di osservare le precauzioni e di non trascurare tutte le misure volte a prevenire l'intossicazione. La terapia intensiva deve essere iniziata nelle fasi iniziali del suo sviluppo.

Interazione

Nel contesto dell'anestesia locale eseguita con lidocaina, esiste sempre il rischio di un sovradosaggio assoluto o relativo del farmaco nel caso di tentativi di utilizzare la lidocaina per trattare extrasistoli ventricolari, che può portare allo sviluppo di tossicità sistemica.

Una riconsiderazione della necessità di interrompere la terapia con beta-bloccanti impone un uso cauto degli anestetici locali nei blocchi regionali, a causa del rischio di sviluppare una bradicardia minacciosa, che può essere mascherata dagli effetti del blocco simpatico regionale. Analogamente, il rischio di bradicardia e ipotensione è presente quando si utilizzano farmaci con attività alfa-adrenolitica (droperidolo) nei blocchi regionali.

Vasocostrittori

L'uso di vasopressori nei blocchi regionali presenta almeno due aspetti indipendenti. È generalmente riconosciuto che i vasocostrittori possono potenziare gli effetti e aumentare la sicurezza del blocco regionale rallentando l'assorbimento degli anestetici locali nella zona di iniezione. Questo vale sia per i blocchi nervosi centrali (segmentali) che per quelli periferici. Recentemente, è stata attribuita grande importanza al meccanismo dell'azione adrenomimetica diretta dell'adrenalina sul sistema antinocicettivo adrenergico della sostanza gelatinosa del midollo spinale. Grazie a questa azione diretta, il principale effetto farmacologico dell'anestetico locale viene potenziato. Questo meccanismo è più importante nell'anestesia spinale che in quella epidurale. Allo stesso tempo, date le peculiarità dell'afflusso di sangue al midollo spinale, non bisogna dimenticare il rischio di danno ischemico con gravi conseguenze neurologiche a causa dell'azione locale di concentrazioni eccessive di adrenalina sulle arterie del midollo spinale. Una soluzione ragionevole in questa situazione sembra essere l'uso di soluzioni officinali contenenti una dose fissa di adrenalina (5 mcg/ml) o il rifiuto di aggiungerla all'anestetico locale ex tempore. Quest'ultima conclusione è motivata dal fatto che nella pratica clinica è spesso consentito un dosaggio approssimativo di adrenalina in gocce, come menzionato in articoli, manuali e talvolta nelle note all'anestetico locale. Una pratica sicura per la preparazione di tale soluzione prevede la diluizione dell'adrenalina a una concentrazione di almeno 1:200.000, che corrisponde all'aggiunta di 0,1 ml di una soluzione di adrenalina allo 0,1% a 20 ml di una soluzione di anestetico locale. Apparentemente, l'uso di tale combinazione è giustificato con una tecnica di blocco epidurale in un solo tempo, mentre con l'infusione prolungata di anestetico, una tecnica piuttosto diffusa in ostetricia, la probabilità di complicanze neurologiche aumenta notevolmente. Nell'esecuzione di blocchi periferici è consentito, in particolare nella pratica odontoiatrica, l'uso di epinefrina in una diluizione di 1:100.000.

Gli anestetici locali del gruppo estere vengono idrolizzati, formando acido para-amminobenzoico, un antagonista dell'azione farmacologica dei sulfamidici. Gli ammino esteri possono prolungare l'effetto del suxametonio, poiché vengono metabolizzati dallo stesso enzima. I farmaci anticolinesterasici aumentano la tossicità di dosi normali di procaina, inibendone l'idrolisi. Anche il metabolismo della novocaina è ridotto nei pazienti con patologia congenita della colinesterasi plasmatica.

Precauzioni

Nella maggior parte dei casi è possibile evitare le reazioni tossiche seguendo alcune regole:

• Non iniziare l'anestesia senza aver prima inalato ossigeno utilizzando una maschera;
• Utilizzare sempre solo le dosi consigliate;
• Eseguire sempre test di aspirazione prima di iniettare l'anestetico locale tramite ago o catetere;
• utilizzare una dose di prova di una soluzione contenente adrenalina. Se l'ago o il catetere si trova nel lume di una vena, la dose di prova causerà un rapido aumento della frequenza cardiaca 30-45 secondi dopo l'iniezione. La tachicardia scompare rapidamente, ma in questa situazione è necessario un monitoraggio ECG costante;
• se è necessario utilizzare grandi volumi di farmaci o somministrarli per via endovenosa (ad esempio, anestesia regionale endovenosa), si devono utilizzare farmaci con tossicità minima e si deve garantire una lenta distribuzione del farmaco nell'organismo;
• Somministrare sempre lentamente (non più velocemente di 10 ml/min) e mantenere il contatto verbale con il paziente, che potrà riferire immediatamente anche le minime manifestazioni di una reazione tossica.

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