Barbiturici

I barbiturici sono derivati dell'acido barbiturico. Dalla loro creazione e introduzione nella pratica clinica nel 1903, sono stati ampiamente utilizzati in tutto il mondo come ipnotici e anticonvulsivanti. Nella pratica anestesiologica, sono stati utilizzati più a lungo di altri anestetici per via endovenosa.

Negli ultimi anni, hanno ceduto il passo alla posizione dominante come ipnotici, che avevano mantenuto per diversi decenni. Attualmente, l'elenco dei barbiturici utilizzati per l'anestesia è limitato a tiopentale sodico, metoesitale ed esobarbitale. Il tiopentale sodico è stato l'ipnotico standard per l'induzione dell'anestesia dal 1934 fino all'introduzione del propofol nel 1989. Il fenobarbitale (vedi Sezione III), somministrato per via orale, può essere utilizzato come premedicazione.

La classificazione dei barbiturici in base alla durata d'azione non è del tutto corretta, poiché anche dopo l'uso di farmaci ad azione ultrabreve, la loro concentrazione plasmatica residua e i loro effetti persistono per diverse ore. Inoltre, la durata d'azione varia significativamente con la somministrazione per infusione. Pertanto, è giustificato classificare i barbiturici solo in base alla natura della sostituzione chimica degli atomi di carbonio nell'acido barbiturico. Gli ossibarbiturici (esobarbitale, metoesitale, fenobarbitale, pentobarbitale, secobarbitale) mantengono un atomo di ossigeno nella posizione del secondo atomo di carbonio. Nei tiobarbiturici (tiopentale sodico, tiamilale), questo atomo è sostituito da un atomo di zolfo.

L'effetto e l'attività dei barbiturici dipendono in larga misura dalla loro struttura. Ad esempio, il grado di ramificazione della catena nelle posizioni 2 e 5 degli atomi di carbonio nell'anello barbiturico determina l'intensità e la durata dell'effetto ipnotico. Per questo motivo, il tiamilale e il secobarbitale sono più forti del tiopentale sodico e agiscono più a lungo. La sostituzione del secondo atomo di carbonio con un atomo di zolfo (solforazione) aumenta la liposolubilità e quindi rende i barbiturici un potente ipnotico con un'azione rapida e una durata d'azione più breve (tiopentale sodico). Il gruppo metilico sull'atomo di azoto determina la breve durata d'azione del farmaco (metoesitale), ma causa una maggiore probabilità di reazioni eccitatorie. La presenza di un gruppo fenile in posizione 5 dell'atomo conferisce una maggiore attività anticonvulsivante (fenobarbitale).

La maggior parte dei barbiturici presenta stereoisomeri dovuti alla rotazione attorno al quinto atomo di carbonio. Con la stessa capacità di penetrare nel sistema nervoso centrale e una farmacocinetica simile, gli isomeri 1- di tiopentale sodico, tiamilale, pentobarbitale e secobarbitale sono quasi 2 volte più forti degli isomeri 2-. Il metoesitale presenta 4 stereoisomeri. L'isomero β-1 è 4-5 volte più forte dell'isomero α-1. Tuttavia, l'isomero β determina un'eccessiva attività motoria. Pertanto, tutti i barbiturici sono prodotti come miscele racemiche.

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Barbiturici: posto in terapia

Attualmente, i barbiturici sono utilizzati principalmente per indurre l'anestesia. L'esobarbitale e il metoesitale vengono solitamente somministrati in soluzione all'1%, mentre il tiopentale sodico viene somministrato in soluzione all'1-2,5%. La perdita di coscienza basata sui segni clinici ed EEG non riflette la profondità dell'anestesia e può essere accompagnata da iperreflessia. Pertanto, le manipolazioni traumatiche, inclusa l'intubazione tracheale, devono essere eseguite con l'uso aggiuntivo di altri farmaci (oppioidi). Il vantaggio del metoesitale è un più rapido recupero della coscienza dopo la sua somministrazione, importante in ambito ambulatoriale. Tuttavia, causa mioclono, singhiozzo e altri segni di eccitazione più frequentemente rispetto al tiopentale sodico.

I barbiturici sono oggi raramente utilizzati come componenti per il mantenimento dell'anestesia. Ciò è dovuto alla presenza di effetti collaterali e a una farmacocinetica inadeguata. Possono essere utilizzati come monoanestetici nella cardioversione e nella terapia elettroconvulsiva. Con l'avvento della BD, l'uso dei barbiturici come agenti di premedicazione è stato fortemente limitato.

In terapia intensiva (UTI), i barbiturici vengono utilizzati per prevenire e alleviare le crisi convulsive, per ridurre la pressione intracranica nei pazienti neurochirurgici e, meno frequentemente, come sedativi. L'uso di barbiturici per ottenere la sedazione non è giustificato in condizioni di dolore. In alcuni casi, i barbiturici vengono utilizzati per alleviare l'agitazione psicomotoria.

Esperimenti su animali hanno dimostrato che dosi elevate di barbiturici portano a una riduzione della pressione arteriosa media, del MC e del PM02. Il metoesitale ha un effetto minore sul metabolismo e sulla vasocostrizione rispetto al tiopentale sodico, e agisce anche per un periodo più breve. Quando si crea un'occlusione dell'arteria cerebrale, i barbiturici riducono la zona di infarto, ma non sono utili in caso di ictus o arresto cardiaco.

Nell'uomo, il tiopentale sodico a una dose di 30-40 mg/kg di peso corporeo ha fornito protezione durante interventi chirurgici valvolari cardiaci in circolazione artificiale (CA) normotermica. Il tiopentale sodico protegge le aree cerebrali scarsamente perfuse nei pazienti con aumento della PIC dovuto a endoarterectomia carotidea e aneurisma dell'aorta toracica. Tuttavia, dosi così elevate di barbiturici causano grave ipotensione sistemica, richiedono un maggiore supporto inotropo e sono accompagnate da un periodo di risveglio prolungato.

Non è stata confermata la capacità dei barbiturici di migliorare la sopravvivenza cerebrale dopo ischemia generale e ipossia dovute a trauma cranico o arresto circolatorio.

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Meccanismo d'azione ed effetti farmacologici

Il meccanismo di depressione del SNC da parte di farmaci anestetici per via endovenosa non è del tutto chiaro. Secondo le concezioni moderne, non esiste un meccanismo universale valido per tutti gli anestetici generali. Le teorie lipidiche e proteiche sono state sostituite dalla teoria dei canali ionici e dei neurotrasmettitori. Come è noto, il funzionamento del sistema nervoso centrale avviene in condizioni di equilibrio tra sistemi che attivano e inibiscono la conduzione degli impulsi nervosi. Il GABA è considerato il principale neurotrasmettitore inibitorio nel sistema nervoso centrale dei mammiferi. Il suo principale sito d'azione è il recettore GABA, un complesso glicoproteico eterooligomerico costituito da almeno 5 siti combinati attorno ai cosiddetti canali del cloro. L'attivazione del recettore GABA porta a un maggiore afflusso di ioni cloro nella cellula, a un'iperpolarizzazione della membrana e a una diminuzione della risposta del neurone postsinaptico ai neurotrasmettitori eccitatori. Oltre al recettore GABA, il complesso contiene benzodiazepine, barbiturici, steroidi, picrotossina e altri siti di legame. Gli anestetici per via endovenosa possono interagire in modo diverso con i diversi siti del complesso recettoriale GABA-AA.

I barbiturici, in primo luogo, riducono la velocità di dissociazione del GABA dal recettore attivato, prolungando così l'apertura del canale ionico. In secondo luogo, a concentrazioni leggermente più elevate, imitando il GABA anche in sua assenza, attivano direttamente i canali del cloro. A differenza dei barbiturici, i barbiturici non sono così selettivi nella loro azione, ma possono sopprimere l'attività dei neurotrasmettitori eccitatori, anche al di fuori delle sinapsi. Questo potrebbe spiegare la loro capacità di indurre la fase chirurgica dell'anestesia. Sopprimono selettivamente la conduzione degli impulsi nei gangli del sistema nervoso simpatico, il che, ad esempio, si accompagna a una diminuzione della pressione sanguigna.

Effetti dei barbiturici sul sistema nervoso centrale

I barbiturici hanno effetti sedativi, ipnotici e anticonvulsivanti dose-dipendenti.

A seconda del dosaggio, i barbiturici causano sedazione, sonno e, in caso di sovradosaggio, la fase chirurgica dell'anestesia e il coma. L'intensità degli effetti sedativo-ipnotici e anticonvulsivanti varia tra i diversi barbiturici. In base alla relativa intensità dell'effetto sul sistema nervoso centrale e sul sistema del nervo vago, sono disposti nel seguente ordine: metoesitale > tiamilale > tiopentale sodico > esobarbitale. Inoltre, a dosi equivalenti, il metoesitale è circa 2,5 volte più potente del tiopentale sodico e il suo effetto è 2 volte più breve. L'effetto di altri barbiturici è meno forte.

A dosi subanestetiche, i barbiturici possono causare una maggiore sensibilità al dolore: iperalgesia, accompagnata da lacrimazione, tachipnea, tachicardia, ipertensione e agitazione. Su questa base, i barbiturici furono persino considerati antianalgesici, cosa che non fu poi confermata.

Le proprietà anticonvulsivanti dei barbiturici sono spiegate principalmente dall'attivazione postsinaptica del GABA, dalle alterazioni della conduttività di membrana per gli ioni cloruro e dall'antagonismo delle eccitazioni glutamminergiche e colinergiche. Inoltre, è possibile il blocco presinaptico dell'ingresso degli ioni calcio nelle terminazioni nervose e una riduzione del rilascio del neurotrasmettitore. I barbiturici hanno effetti diversi sull'attività convulsiva. Pertanto, il tiopentale sodico e il fenobarbitale sono in grado di interrompere rapidamente le convulsioni quando altri farmaci risultano inefficaci. Il metoesitale può causare convulsioni se usato ad alte dosi e per infusione prolungata.

Le alterazioni elettroencefalografiche causate dai barbiturici dipendono dalla dose e variano di fase: da un'attività rapida a bassa tensione dopo l'introduzione di piccole dosi, a onde miste a 5 e 9 onde ad alta ampiezza e bassa frequenza durante l'anestesia in fase di approfondimento, fino a impulsi di soppressione e un EEG piatto. Il quadro dopo la perdita di coscienza è simile al sonno fisiologico. Tuttavia, anche con un simile quadro EEG, un'intensa stimolazione dolorosa può causare il risveglio.

L'effetto dei barbiturici sui potenziali evocati presenta peculiarità specifiche. Si osservano alterazioni dose-dipendenti nei potenziali evocati somatosensoriali (SSEP) e uditivi (AEP) cerebrali. Tuttavia, anche quando si ottiene un EEG isoelettrico in concomitanza con la somministrazione di tiopentale sodico, i componenti dei SSEP sono disponibili per la registrazione. Il tiopentale sodico riduce l'ampiezza dei potenziali evocati motori (MEP) in misura maggiore rispetto al metoesitale. L'indice bispettrale (BIS) è un buon criterio per l'effetto ipnotico dei barbiturici.

I barbiturici sono considerati farmaci cerebrali protettivi. In particolare, il fenobarbitale e il tiopentale sodico sopprimono i cambiamenti elettrofisiologici, biochimici e morfologici che si verificano a seguito di ischemia, migliorando il recupero delle cellule piramidali nel cervello. Questa protezione può essere dovuta a una serie di effetti neuroprotettivi diretti e indiretti:

• riduzione del metabolismo cerebrale nelle aree ad alta attività cerebrale;
• soppressione dell'eccitazione mediante l'inattivazione dell'ossido nitrico (NO), indebolimento dell'attività convulsiva del glutammato (durante l'ischemia, il K+ abbandona i neuroni attraverso i canali recettoriali del glutammato, e Na+ e Ca2+ entrano, causando uno squilibrio nel potenziale della membrana neuronale);
• vasocostrizione delle aree sane del cervello e deviazione del sangue verso le aree colpite;
• riduzione della pressione intracranica;
• aumento della pressione di perfusione cerebrale (CPP);
• stabilizzazione delle membrane liposomiali;
• riducendo la produzione di radicali liberi.

Tuttavia, è opportuno ricordare che dosi elevate di barbiturici, insieme al loro effetto emodinamico negativo, aumentano l'immunosoppressione, il che può limitarne l'efficacia clinica. Il tiopentale sodico può essere utile nei pazienti neurochirurgici con aumento della PIC (riduce la MBF e il consumo di ossigeno da parte del cervello - PM02), con occlusione dei vasi intracranici, ovvero ischemia focale.

L'effetto dei barbiturici sul sistema cardiovascolare

Gli effetti cardiovascolari dei farmaci sono determinati dalla via di somministrazione e, con l'iniezione endovenosa, dipendono dalla dose utilizzata, nonché dal volume ematico circolante iniziale (CBV), dallo stato del sistema cardiovascolare e nervoso autonomo. Nei pazienti normovolemici, dopo la somministrazione di una dose di induzione, si verifica una diminuzione transitoria della pressione arteriosa del 10-20% con un aumento compensatorio della frequenza cardiaca di 15-20/min. La causa principale è la venodilatazione periferica, che è il risultato della depressione del centro vasomotorio del midollo allungato e di una riduzione della stimolazione simpatica da parte del sistema nervoso centrale. La dilatazione dei vasi di capacità e una riduzione del ritorno venoso causano una diminuzione della gittata cardiaca (CO) e della pressione arteriosa. La contrattilità miocardica diminuisce in misura minore rispetto all'uso di anestetici inalatori, ma maggiore rispetto all'uso di altri anestetici endovenosi. Possibili meccanismi includono l'effetto sulla corrente transmembrana del calcio e sull'assorbimento di ossido nitrico. Il baroriflesso si modifica leggermente e la frequenza cardiaca aumenta a causa dell'ipotensione, in modo più significativo con il metoesitale rispetto al tiopentale sodico. L'aumento della frequenza cardiaca porta a un aumento del consumo di ossigeno miocardico. L'OPSS rimane generalmente invariato. In assenza di ipossiemia e ipercapnia, non si osservano disturbi del ritmo. Dosi più elevate hanno un effetto diretto sul miocardio. La sensibilità miocardica alle catecolamine diminuisce. In rari casi, può verificarsi un arresto cardiaco.

I barbiturici restringono i vasi cerebrali, riducendo il flusso ematico cerebrale (CBF) e la pressione intracranica (PIC). La PA diminuisce in misura minore rispetto alla pressione intracranica, quindi la perfusione cerebrale non cambia significativamente (la PPC di solito addirittura aumenta). Questo è estremamente importante per i pazienti con PIC aumentata.

Anche il livello di PM02 è dose-dipendente e riflette una diminuzione della domanda di ossigeno neuronale, ma non metabolica. Le concentrazioni di lattato, piruvato, fosfocreatina, adenosina trifosfato (ATP) e glucosio non cambiano significativamente. Una vera e propria diminuzione della domanda metabolica di ossigeno del cervello si ottiene solo creando ipotermia.

Dopo l'introduzione di barbiturici durante l'induzione, la pressione intraoculare diminuisce di circa il 40%. Questo ne rende l'uso sicuro in tutti gli interventi oftalmologici. L'uso di succinilcolina riporta la pressione intraoculare al livello iniziale o addirittura la supera.

I barbiturici riducono il metabolismo basale, causando perdita di calore dovuta alla vasodilatazione. Un calo della temperatura corporea e un disturbo della termoregolazione possono essere accompagnati da brividi postoperatori.

Effetti dei barbiturici sul sistema respiratorio

Gli effetti dei farmaci dipendono dalla dose, dalla velocità di somministrazione e dalla qualità della premedicazione. Come altri anestetici, i barbiturici causano una diminuzione della sensibilità del centro respiratorio agli stimolanti naturali della sua attività: CO₂ e O₂. Come risultato di questa depressione centrale, la profondità e la frequenza respiratoria (FR) diminuiscono fino all'apnea. La normalizzazione dei parametri di ventilazione avviene più rapidamente del ripristino della risposta del centro respiratorio all'ipercapnia e all'ipossiemia. Tosse, singhiozzo e mioclono complicano la ventilazione polmonare.

In alcuni casi, l'effetto vagotonico pronunciato dei barbiturici può essere la causa di ipersecrezione di muco. Sono possibili laringospasmo e broncospasmo. Queste complicanze si verificano solitamente durante l'installazione di una via aerea (tubo di intubazione, maschera laringea) in concomitanza con un'anestesia superficiale. È opportuno notare che, in caso di induzione con barbiturici, i riflessi laringei vengono soppressi in misura minore rispetto all'introduzione di dosi equivalenti di propofol. I barbiturici sopprimono il meccanismo protettivo della clearance mucociliare dell'albero tracheobronchiale (TBT).

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Effetti sul tratto gastrointestinale, sul fegato e sui reni

L'induzione dell'anestesia con barbiturici non influisce significativamente sul fegato e sul tratto gastrointestinale dei pazienti sani. I barbiturici, aumentando l'attività del nervo vago, aumentano la secrezione di saliva e muco nel tratto gastrointestinale. L'esobarbitale sopprime l'attività motoria intestinale. Se assunto a stomaco vuoto, nausea e vomito sono rari.

Riducendo la pressione sanguigna sistemica, i barbiturici possono ridurre il flusso ematico renale, la filtrazione glomerulare e la secrezione tubulare. Un'adeguata terapia infusionale e la correzione dell'ipotensione prevengono gli effetti clinicamente significativi dei barbiturici sui reni.

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Effetto sulla risposta endocrina

Il tiopentale sodico riduce le concentrazioni plasmatiche di cortisolo. Tuttavia, a differenza dell'etomidato, non previene la stimolazione corticosurrenale dovuta a stress chirurgico. I pazienti con mixedema mostrano una maggiore sensibilità al tiopentale sodico.

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Effetto sulla trasmissione neuromuscolare

I barbiturici non agiscono sulla giunzione neuromuscolare e non causano rilassamento muscolare. A dosi elevate, riducono la sensibilità della membrana postsinaptica della sinapsi neuromuscolare all'azione dell'acetilcolina e riducono il tono dei muscoli scheletrici.

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Tolleranza

I barbiturici possono indurre gli enzimi microsomiali epatici coinvolti nel loro metabolismo. Tale autoinduzione è un possibile meccanismo per lo sviluppo di tolleranza. Tuttavia, la tolleranza acuta ai barbiturici è più rapida dell'induzione enzimatica. La tolleranza espressa al massimo grado porta a un aumento di sei volte del bisogno di farmaci. La tolleranza all'effetto sedativo dei barbiturici si sviluppa più rapidamente ed è più pronunciata rispetto all'effetto anticonvulsivante.

Non si può escludere la crosstolleranza ai farmaci sedativo-ipnotici. Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione in relazione al noto abuso urbano di questi farmaci e alla prevalenza della politossicodipendenza.

Farmacocinetica

Essendo acidi deboli, i barbiturici vengono assorbiti molto rapidamente nello stomaco e nell'intestino tenue. I sali di sodio vengono assorbiti più rapidamente degli acidi liberi come il barbital e il fenobarbital.

Barbamil, esobarbitale, metoesital e tiopentale sodico possono essere somministrati per via intramuscolare. Il barbitale può anche essere somministrato per via rettale tramite clisteri (preferibilmente nei bambini). Metoesital, tiopentale sodico ed esobarbitale possono anche essere somministrati per via rettale in soluzione al 5%; l'inizio dell'azione è più lento.

La principale via di somministrazione dei barbiturici è quella endovenosa. La velocità e la completezza della penetrazione del farmaco attraverso la barriera ematoencefalica (BEE) sono determinate dalle loro caratteristiche fisico-chimiche. I farmaci con dimensioni molecolari inferiori, maggiore liposolubilità e un minore grado di legame alle proteine plasmatiche hanno una maggiore capacità di penetrazione.

La liposolubilità dei barbiturici è determinata quasi interamente dalla liposolubilità della porzione non ionizzata (non dissociata) del farmaco. Il grado di dissociazione dipende dalla loro capacità di formare ioni in un mezzo acquoso e dal pH di tale mezzo. I barbiturici sono acidi deboli con una costante di dissociazione (pKa) leggermente superiore a 7. Ciò significa che a valori fisiologici di pH ematico, circa metà del farmaco si trova in uno stato non ionizzato. In caso di acidosi, la capacità degli acidi deboli di dissociarsi diminuisce, il che significa che aumenta la forma non ionizzata del farmaco, ovvero la forma in cui il farmaco è in grado di penetrare la barriera ematoencefalica ed esercitare un effetto anestetico. Tuttavia, non tutta la parte non ionizzata del farmaco penetra nel SNC. Una certa porzione si lega alle proteine plasmatiche; questo complesso, a causa delle sue grandi dimensioni, perde la capacità di attraversare le barriere tissutali. Pertanto, una diminuzione della dissociazione e un contemporaneo aumento del legame con le proteine plasmatiche sono processi contrastanti.

A causa della presenza di un atomo di zolfo, i tiobarbiturici si legano più saldamente alle proteine rispetto agli ossibarbiturici. Condizioni che portano a una riduzione del legame dei farmaci alle proteine (cirrosi epatica, uremia, nei neonati) possono causare una maggiore sensibilità ai barbiturici.

La distribuzione dei barbiturici è determinata dalla loro liposolubilità e dal flusso sanguigno nei tessuti. Tiobarbiturici e metoesital sono facilmente solubili nei grassi, quindi il loro effetto sul sistema nervoso centrale inizia molto rapidamente, approssimativamente in un ciclo di circolazione avambraccio-cervello. In un breve periodo di tempo, la concentrazione dei farmaci nel sangue e nel cervello si riequilibra, dopodiché si verifica un'ulteriore intensa ridistribuzione ad altri tessuti (Vdss - volume di distribuzione in stato di equilibrio), che determina una diminuzione della concentrazione dei farmaci nel sistema nervoso centrale e una rapida cessazione dell'effetto dopo un singolo bolo. Poiché in caso di ipovolemia, l'afflusso di sangue al cervello non si riduce tanto quanto a muscoli e tessuto adiposo, la concentrazione di barbiturici nella camera centrale (plasma sanguigno, cervello) aumenta, determinando un maggiore grado di depressione cerebrale e cardiovascolare.

Il tiopentale sodico e altri barbiturici si accumulano bene nel tessuto adiposo, ma questo processo si sviluppa lentamente a causa della scarsa perfusione del tessuto adiposo. Con somministrazioni ripetute o infusioni prolungate, i tessuti muscolari e adiposi vengono ampiamente saturati dal farmaco e il suo ritorno al sangue viene ritardato. La fine dell'effetto del farmaco dipende dal lento processo di assorbimento del farmaco da parte del tessuto adiposo e dalla sua clearance. Ciò porta a un aumento significativo dell'emivita, ovvero il tempo necessario per dimezzare la concentrazione plasmatica del farmaco. La presenza di ampi depositi di grasso contribuisce a prolungare l'effetto dei barbiturici.

Poiché i barbiturici sono acidi deboli, l'acidosi aumenterà la loro frazione non ionizzata, che è più liposolubile di quella ionizzata e quindi penetra la barriera ematoencefalica più rapidamente. Pertanto, l'acidosi aumenta e l'alcalosi diminuisce l'effetto dei barbiturici. Tuttavia, le alterazioni respiratorie del pH ematico, a differenza delle alterazioni metaboliche, non sono accompagnate da variazioni così significative nel grado di ionizzazione e nella capacità dei farmaci di penetrare la barriera ematoencefalica.

Gli ossibarbiturici vengono metabolizzati solo nel reticolo endoplasmatico degli epatociti, mentre i tiobarbiturici vengono metabolizzati in una certa misura al di fuori del fegato (probabilmente nei reni e nel sistema nervoso centrale). I barbiturici subiscono l'ossidazione delle catene laterali al quinto atomo di carbonio. Gli alcoli, gli acidi e i chetoni risultanti sono solitamente inattivi. L'ossidazione avviene molto più lentamente della ridistribuzione tissutale.

Per ossidazione della catena laterale in C5, desolforazione della posizione C2 e apertura idrolitica dell'anello barbiturico, il tiopentale sodico viene metabolizzato in idrossitiopentale e derivati instabili di acidi carbossilici. A dosi elevate, può verificarsi desolforazione a formare pentobarbital. La velocità di metabolizzazione del tiopentale sodico dopo una singola somministrazione è del 12-16% all'ora.

Il metoesitale viene metabolizzato per demetilazione e ossidazione. Viene degradato più rapidamente del tiopentale sodico a causa della sua minore liposolubilità e della maggiore disponibilità metabolica. L'ossidazione della catena laterale produce idrometoesitale inattivo. Il legame proteico di entrambi i farmaci è piuttosto significativo, ma la clearance del tiopentale sodico è inferiore a causa di un minore grado di estrazione epatica. Poiché T1/2p è direttamente proporzionale al volume di distribuzione e inversamente proporzionale alla clearance, la differenza di T1/2(3 tra tiopentale sodico e metoesitale è associata alla velocità della loro eliminazione. Nonostante la differenza di tre volte nella clearance, il fattore principale nella cessazione dell'effetto della dose di induzione di ciascuno dei farmaci è il processo di ridistribuzione. Meno del 10% di questi barbiturici rimane nel cervello 30 minuti dopo la somministrazione. Circa 15 minuti dopo, le loro concentrazioni nei muscoli sono equilibrate e, dopo 30 minuti, il loro contenuto nel tessuto adiposo continua ad aumentare, raggiungendo un massimo dopo 2,5 ore. Il completo recupero delle funzioni psicomotorie è determinato dal tasso metabolico e si verifica più rapidamente dopo la somministrazione di metoesitale rispetto al tiopentale sodico. Inoltre, la clearance epatica del metoesitale, rispetto al tiopentale sodico, dipende maggiormente dal flusso sanguigno sistemico ed epatico. La farmacocinetica dell'esobarbitale è vicina a quella di tiopentale sodico.

L'eliminazione epatica dei barbiturici può essere influenzata da disfunzioni epatiche dovute a patologie o età, dall'inibizione dell'attività enzimatica microsomiale, ma non dal flusso ematico epatico. L'induzione degli enzimi microsomiali da parte di fattori esterni, come fumatori e residenti in città, può comportare un aumento del fabbisogno di barbiturici.

I barbiturici (eccetto il fenobarbital) vengono escreti immodificati in piccole quantità (non più dell'1%). I glucuronidi idrosolubili dei metaboliti vengono escreti principalmente dai reni attraverso la filtrazione glomerulare. Pertanto, la disfunzione renale non influisce significativamente sull'eliminazione dei barbiturici. Nonostante il volume di distribuzione non vari con l'età, negli anziani e nelle persone anziane la velocità di transizione del tiopentale sodico dal settore centrale a quello periferico è più lenta (di circa il 30%) rispetto ai giovani adulti. Questo rallentamento della clearance intersettoriale determina una maggiore concentrazione del farmaco nel plasma e nel cervello, con un effetto anestetico più pronunciato negli anziani.

La concentrazione plasmatica di barbiturico necessaria per indurre la perdita di coscienza non varia con l'età. Nei bambini, il legame proteico e il volume di distribuzione del tiopentale sodico non differiscono da quelli degli adulti, ma il T1/2 è più breve a causa di una più rapida clearance epatica. Pertanto, il recupero della coscienza nei neonati e nei bambini avviene più rapidamente. Durante la gravidanza, il T1/2 aumenta grazie a un migliore legame proteico. Il T1/2 è prolungato nei pazienti obesi a causa di una maggiore distribuzione nei depositi adiposi in eccesso.

Controindicazioni

I barbiturici sono controindicati in caso di intolleranza individuale, malattie epatiche e renali organiche accompagnate da grave insufficienza e porfiria familiare (inclusa la porfiria latente). Non possono essere utilizzati in caso di shock, collasso o grave insufficienza circolatoria.

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Dipendenza da barbiturici e sindrome da astinenza

L'uso prolungato di qualsiasi farmaco sedativo-ipnotico può causare dipendenza fisica. La gravità della sindrome dipenderà dalla dose utilizzata e dalla velocità di eliminazione del farmaco specifico.

La dipendenza fisica dai barbiturici è strettamente correlata alla tolleranza agli stessi.

La sindrome da astinenza da barbiturici assomiglia all'astinenza da alcol (ansia, tremori, spasmi muscolari, nausea, vomito, ecc.). In questo caso, le convulsioni sono una manifestazione piuttosto tardiva. I sintomi di astinenza possono essere alleviati prescrivendo un barbiturico a breve durata d'azione, clonidina o propranololo. La gravità della sindrome da astinenza dipende dalla velocità di eliminazione. Pertanto, i barbiturici a lenta eliminazione presenteranno un quadro clinico ritardato e più lieve della sindrome da astinenza. Tuttavia, l'interruzione improvvisa anche di piccole dosi di fenobarbitale nel trattamento dell'epilessia può portare a crisi convulsive gravi.

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Tollerabilità ed effetti collaterali

I barbiturici sono generalmente ben tollerati. La comparsa di effetti collaterali e tossicità dei barbiturici è associata principalmente al sovradosaggio e alla somministrazione di soluzioni concentrate. Gli effetti collaterali più comuni dei barbiturici sono la depressione dose-dipendente della circolazione sanguigna e della respirazione, nonché l'eccitazione iniziale del sistema nervoso centrale durante l'induzione, un effetto paradosso. Meno comuni sono il dolore durante la somministrazione e le reazioni anafilattiche.

L'effetto paradosso dei barbiturici si sviluppa quando gli effetti inibitori del sistema nervoso centrale vengono soppressi e si manifesta con una lieve eccitazione sotto forma di ipertonicità muscolare, tremore o spasmi, nonché tosse e singhiozzo. La gravità di questi sintomi è maggiore con il metoesitale rispetto al tiopentale sodico, soprattutto se la dose del primo supera 1,5 mg/kg. L'eccitazione viene eliminata con l'approfondimento dell'anestesia. Inoltre, gli effetti eccitatori sono minimizzati dalla somministrazione preliminare di atropina o oppioidi e aumentano dopo la premedicazione con scopolamina o fenotiazine.

Un sovradosaggio di barbiturici si manifesta con un peggioramento dei sintomi di depressione della coscienza fino al coma ed è accompagnato da depressione della circolazione sanguigna e della respirazione. I barbiturici non hanno antagonisti farmacologici specifici per il trattamento del sovradosaggio. Il naloxone e i suoi analoghi non ne eliminano gli effetti. I farmaci analettici (bemegride, etimizolo) sono stati utilizzati come antidoti ai barbiturici, ma è stato successivamente stabilito che la probabilità degli effetti indesiderati da essi causati supera la loro efficacia. In particolare, oltre all'effetto "risvegliante" e alla stimolazione del centro respiratorio, la bemegride stimola il centro vasomotorio e ha attività convulsiva. L'etimizolo stimola l'emodinamica in misura minore, non ha attività convulsiva, ma è privo di attività "risvegliante" e potenzia persino l'effetto degli anestetici.

Le reazioni allergiche agli ossibarbiturici sono rare e possono includere prurito e un'eruzione cutanea orticarioide transitoria sulla parte superiore del torace, sul collo e sul viso. Dopo l'induzione con tiobarbiturici, le reazioni allergiche sono più comuni e includono orticaria, edema facciale, broncospasmo e shock. Oltre alle reazioni anafilattiche, si verificano reazioni anafilattoidi, sebbene meno frequentemente. A differenza degli ossibarbiturici, il tiopentale sodico e in particolare il tiamilale causano un rilascio di istamina dose-dipendente (fino al 20%), ma questo raramente ha rilevanza clinica. Nella maggior parte dei casi, i pazienti hanno una storia di allergie.

Le reazioni allergiche gravi ai barbiturici sono rare (1 paziente su 30.000), ma sono associate a un'elevata mortalità. Pertanto, il trattamento deve essere energico e includere adrenalina (1 ml a una diluizione di 1:10.000), infusione di liquidi e teofillina per alleviare il broncospasmo.

È interessante notare che circa un terzo dei pazienti adulti di entrambi i sessi (soprattutto i più giovani) riferisce un odore e un sapore simili a cipolla o aglio quando si inietta il tiopentale sodico. I barbiturici sono generalmente indolori se iniettati nelle grandi vene dell'avambraccio. Tuttavia, se iniettati nelle piccole vene del dorso della mano o del polso, l'incidenza del dolore con il metoesitale è circa il doppio rispetto al tiopentale sodico. Il rischio di trombosi venosa è maggiore con le soluzioni concentrate.

Di estrema importanza è il problema dell'iniezione intraarteriosa o sottocutanea accidentale di barbiturici. Se una soluzione all'1% di ossibarbiturici viene iniettata per via intraarteriosa o sottocutanea, si può osservare un moderato fastidio locale senza conseguenze indesiderate. Tuttavia, se soluzioni più concentrate o tiobarbiturici vengono iniettati per via extravasale, possono verificarsi dolore, gonfiore e arrossamento dei tessuti nel sito di iniezione e necrosi diffusa. La gravità di questi sintomi dipende dalla concentrazione e dalla quantità totale del farmaco iniettato. L'iniezione intraarteriosa errata di soluzioni concentrate di tiobarbiturici causa un intenso spasmo arterioso. Questo è immediatamente accompagnato da un intenso dolore urente dal sito di iniezione alle dita, che può persistere per ore, nonché da pallore. Sotto anestesia, si possono osservare cianosi a chiazze e scurimento dell'arto. Successivamente si possono osservare iperestesia, gonfiore e mobilità limitata. Le manifestazioni sopra descritte caratterizzano l'endoarterite chimica con profondità di danno dall'endotelio allo strato muscolare.

Nei casi più gravi, si sviluppano trombosi, cancrena dell'arto e danno ai nervi. Per arrestare lo spasmo vascolare e diluire il barbiturico, si inietta in arteria papaverina (40-80 mg in 10-20 ml di soluzione fisiologica) o 5-10 ml di soluzione di lidocaina all'1%. Anche il blocco simpatico (del ganglio stellato o del plesso brachiale) può ridurre lo spasmo. La presenza di un polso periferico non esclude lo sviluppo di trombosi. La somministrazione intra-arteriosa di eparina e glucocorticoidi (GCS), seguita dalla loro somministrazione sistemica, può aiutare a prevenire la trombosi.

Con una somministrazione prolungata, i barbiturici stimolano un aumento del livello degli enzimi microsomiali epatici. Questo è chiaramente evidente quando si prescrivono dosi di mantenimento ed è più pronunciato quando si utilizza il fenobarbital. Anche gli enzimi mitocondriali vengono stimolati. A seguito dell'attivazione della 5-aminolevulinato sintetasi, la formazione di porfirina ed eme viene accelerata, il che può esacerbare il decorso della porfiria intermittente o familiare.

I barbiturici, soprattutto a dosi elevate, inibiscono la funzione dei neutrofili (chemiotassi, fagocitosi, ecc.). Ciò porta a un indebolimento dell'immunità cellulare aspecifica e del meccanismo antibatterico protettivo.

Non sono disponibili dati sugli effetti cancerogeni o mutageni dei barbiturici. Non sono stati accertati effetti avversi sulla funzione riproduttiva.

Interazione

Il grado di depressione del SNC durante l'uso di barbiturici aumenta con l'uso combinato di altri deprimenti, come etanolo, antistaminici, inibitori delle MAO, isoniazide, ecc. La somministrazione concomitante di teofillina riduce la profondità e la durata dell'effetto del tiopentale sodico.

Al contrario, con l'uso prolungato, i barbiturici causano l'induzione degli enzimi microsomiali epatici e influenzano la cinetica dei farmaci metabolizzati tramite il sistema del citocromo P450. Pertanto, accelerano il metabolismo di alotano, anticoagulanti orali, fenitoina, digossina, farmaci contenenti glicole propilenico, corticosteroidi, vitamina K, acidi biliari, ma rallentano la biotrasformazione degli antidepressivi triciclici.

Combinazioni favorevoli

I barbiturici sono generalmente utilizzati per indurre l'anestesia. Qualsiasi altro anestetico per via endovenosa e/o inalatoria può essere utilizzato per mantenere l'anestesia. I barbiturici, se usati con BD o oppioidi, riducono significativamente la necessità di assumere ciascun farmaco separatamente. Si combinano bene anche con i miorilassanti.

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Combinazioni che richiedono particolare attenzione

L'uso combinato di altri anestetici e oppioidi con barbiturici per l'induzione aumenta il grado di depressione circolatoria e la probabilità di apnea. Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione nei pazienti debilitati, esauriti, anziani, con ipovolemia e concomitanti patologie cardiovascolari. Gli effetti emodinamici dei barbiturici sono significativamente potenziati dall'azione del propranololo. I mezzi di contrasto radiologici e i sulfamidici, spostando i barbiturici dal loro legame con le proteine plasmatiche, aumentano la percentuale di frazione libera dei farmaci, potenziandone l'effetto.

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Combinazioni indesiderabili

L'uso combinato di barbiturici con farmaci che hanno un effetto emodinamico simile (ad esempio, propofol) è inappropriato. Il tiopentale sodico non deve essere miscelato con soluzioni acide di altri farmaci, poiché ciò potrebbe causare precipitazione (ad esempio, con succinilcolina, atropina, ketamina, ioduri).

Precauzioni

Come tutti gli altri anestetici, i barbiturici non devono essere utilizzati da soggetti non addestrati e incapaci di fornire supporto ventilatorio e gestire le alterazioni cardiovascolari. Quando si lavora con i barbiturici, è necessario tenere conto dei seguenti fattori:

• Età dei pazienti. I pazienti anziani e senili sono più sensibili ai barbiturici a causa di una più lenta ridistribuzione intersettoriale. Inoltre, reazioni eccitatorie paradosse sullo sfondo dell'uso di barbiturici si verificano più spesso negli anziani. Nei bambini, il recupero da dosi elevate o ripetute di tiopentale sodico può essere più rapido rispetto agli adulti. Nei neonati di età inferiore a un anno, il recupero dall'uso di metoesitale è più rapido rispetto a quello dopo tiopentale sodico;
• durata dell'intervento. In caso di somministrazioni ripetute o infusioni prolungate, si deve tenere conto dell'effetto cumulativo di tutti i barbiturici, incluso il metoesitale;
• Malattie cardiovascolari concomitanti. I barbiturici devono essere usati con cautela nei pazienti per i quali un aumento della frequenza cardiaca o una diminuzione del precarico non sono desiderabili (ad esempio, in caso di ipovolemia, pericardite costrittiva, tamponamento cardiaco, stenosi valvolare, insufficienza cardiaca congestizia, ischemia miocardica, blocchi, simpaticotonia iniziale). Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'ipotensione è più pronunciata rispetto ai pazienti normotesi, indipendentemente dalla terapia di base. Con un baroriflesso ridotto in concomitanza con l'assunzione di beta-bloccanti o farmaci antipertensivi ad azione centrale, l'effetto sarà più pronunciato. La riduzione della velocità di somministrazione della dose di induzione non ottimizza la situazione. L'esobarbitale stimola il nervo vago, pertanto, durante il suo utilizzo, è consigliabile la somministrazione profilattica di anticolinergici M;
• Malattie respiratorie concomitanti. Il tiopentale sodico e il metoesitale sono considerati sicuri per i pazienti con asma bronchiale, sebbene, a differenza della ketamina, non causino broncodilatazione. Tuttavia, i barbiturici devono essere usati con cautela nei pazienti con asma bronchiale e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO);
• Malattie epatiche concomitanti. I barbiturici vengono metabolizzati principalmente nel fegato, pertanto non sono raccomandati per l'uso in caso di grave disfunzione epatica. Il tiopentale sodico può anche ridurre il flusso ematico epatico. L'ipoproteinemia in concomitanza con malattie epatiche porta a un aumento della percentuale di frazione non legata e a un aumento dell'effetto del farmaco. Pertanto, nei pazienti con cirrosi epatica, i barbiturici devono essere somministrati più lentamente, a dosi ridotte del 25-50%. Nei pazienti con insufficienza epatica, la durata dell'effetto può essere maggiore;
• Malattie renali concomitanti. L'ipoalbuminemia, in concomitanza con l'uremia, è la causa di un minore legame proteico e di una maggiore sensibilità ai farmaci. Le malattie renali concomitanti influenzano l'eliminazione dell'esametonio;
• Sollievo dal dolore durante il travaglio, effetto sul feto. Il tiopentale sodico non altera il tono dell'utero gravido. I barbiturici penetrano la barriera placentare e il loro effetto sul feto dipende dalla dose somministrata. A una dose di induzione di 6 mg/kg durante il taglio cesareo, il tiopentale sodico non ha effetti dannosi sul feto. Tuttavia, a una dose di 8 mg/kg, l'attività fetale viene soppressa. L'ingresso limitato dei barbiturici nel cervello fetale è spiegato dalla loro rapida distribuzione nell'organismo materno, dalla circolazione placentare, dalla clearance epatica del feto e dalla diluizione dei farmaci nel sangue fetale. L'uso del tiopentale sodico è considerato sicuro per il feto se sospeso entro 10 minuti dall'induzione. La T1/2 del tiopentale sodico nei neonati dopo la somministrazione alla madre durante il taglio cesareo varia da 11 a 43 ore. L'uso di tiopentale sodico è accompagnato da una minore depressione della funzione del sistema nervoso centrale dei neonati rispetto all'induzione di midazolam, ma maggiore rispetto all'uso di ketamina; il volume di distribuzione del tiopentale sodico cambia già alla 7a-13a settimana del periodo di gestazione e, nonostante l'aumento del SV, la necessità di barbiturici nelle donne in gravidanza diminuisce di circa il 20%. L'uso di barbiturici nelle madri che allattano richiede cautela;
• Patologia intracranica. I barbiturici sono ampiamente utilizzati in neurochirurgia e neuroanestesiologia per i loro effetti benefici su MC, CPP, PMOa, PIC e attività anticonvulsivante. Il metoesitale non deve essere usato in pazienti con epilessia;
• Anestesia ambulatoriale. Dopo una singola dose in bolo di metoesitale, il risveglio avviene più rapidamente rispetto alla somministrazione di tiopentale sodico. Ciononostante, il recupero dei test psicofisiologici e del tracciato EEG con metoesitale è più lento rispetto al tiopentale sodico. Per questo motivo, si raccomanda ai pazienti di astenersi dalla guida di veicoli per 24 ore dopo l'anestesia generale.

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