La barriera emato-encefalica

La barriera emato-encefalica è estremamente importante per garantire l'omeostasi cerebrale, ma molti interrogativi sulla sua formazione non sono ancora stati completamente chiariti. È già chiaro che la barriera emato-encefalica è la barriera istoematica più differenziata, complessa e densa. La sua principale unità strutturale e funzionale sono le cellule endoteliali dei capillari cerebrali.

Il metabolismo del cervello, come nessun altro organo, dipende dalle sostanze che entrano nel flusso sanguigno. Numerosi vasi sanguigni che assicurano il funzionamento del sistema nervoso si distinguono per il fatto che il processo di penetrazione delle sostanze attraverso le loro pareti è selettivo. Le cellule endoteliali dei capillari cerebrali sono collegate tra loro da contatti stretti e continui, quindi le sostanze possono passare solo attraverso le cellule stesse, ma non tra di esse. Le cellule gliali, la seconda componente della barriera emato-encefalica, sono adiacenti alla superficie esterna dei capillari. Nei plessi vascolari dei ventricoli cerebrali, la base anatomica della barriera è costituita da cellule epiteliali, anch'esse strettamente connesse tra loro. Attualmente, la barriera emato-encefalica è considerata non come una formazione anatomica e morfologica, ma come una formazione funzionale in grado di attraversare selettivamente, e in alcuni casi di veicolare, diverse molecole alle cellule nervose utilizzando meccanismi di trasporto attivo. Pertanto, la barriera svolge funzioni regolatorie e protettive.

Ci sono strutture nel cervello in cui la barriera emato-encefalica è indebolita. Queste sono principalmente l'ipotalamo, così come diverse strutture alla base del terzo e quarto ventricolo: il campo più posteriore (area postrema), gli organi sottofornici e sottocommissurali e il corpo pineale. L'integrità della barriera emato-encefalica è compromessa in caso di lesioni cerebrali ischemiche e infiammatorie.

La barriera emato-encefalica è considerata completamente formata quando le proprietà di queste cellule soddisfano due condizioni. In primo luogo, la velocità di endocitosi in fase liquida (pinocitosi) al loro interno deve essere estremamente bassa. In secondo luogo, tra le cellule devono formarsi specifiche giunzioni strette, caratterizzate da un'altissima resistenza elettrica. Questa raggiunge valori di 1000-3000 Ohm/cm² ^per i capillari della pia madre e da 2000 a 8000 Ohm/cm² per i capillari cerebrali intraparenchimali. Per confronto: il valore medio della resistenza elettrica transendoteliale dei capillari del muscolo scheletrico è di soli 20 Ohm/cm².

La permeabilità della barriera ematoencefalica per la maggior parte delle sostanze è determinata in larga misura dalle loro proprietà, nonché dalla capacità dei neuroni di sintetizzarle autonomamente. Le sostanze che possono superare questa barriera includono, innanzitutto, ossigeno e anidride carbonica, nonché vari ioni metallici, glucosio, amminoacidi essenziali e acidi grassi necessari per il normale funzionamento cerebrale. Il glucosio e le vitamine vengono trasportati tramite trasportatori. Allo stesso tempo, il D- e l'L-glucosio hanno velocità di penetrazione attraverso la barriera diverse: il primo è oltre 100 volte superiore. Il glucosio svolge un ruolo importante sia nel metabolismo energetico del cervello che nella sintesi di numerosi amminoacidi e proteine.

Il fattore principale che determina il funzionamento della barriera emato-encefalica è il livello del metabolismo delle cellule nervose.

L'approvvigionamento dei neuroni con le sostanze necessarie avviene non solo attraverso i capillari sanguigni che li raggiungono, ma anche grazie ai processi delle membrane molli e aracnoidee, attraverso i quali circola il liquido cerebrospinale. Il liquido cerebrospinale si trova nella cavità cranica, nei ventricoli cerebrali e negli spazi intercellulari. Nell'uomo, il suo volume è di circa 100-150 ml. Grazie al liquido cerebrospinale, l'equilibrio osmotico delle cellule nervose viene mantenuto e i prodotti metabolici tossici per il tessuto nervoso vengono rimossi.

Vie di scambio dei mediatori e ruolo della barriera ematoencefalica nel metabolismo (secondo: Shepherd, 1987) 

Il passaggio delle sostanze attraverso la barriera emato-encefalica non dipende solo dalla permeabilità della parete vascolare alle sostanze stesse (peso molecolare, carica e lipofilia della sostanza), ma anche dalla presenza o assenza di un sistema di trasporto attivo.

Il trasportatore stereospecifico del glucosio insulino-indipendente (GLUT-1), che assicura il trasporto di questa sostanza attraverso la barriera emato-encefalica, è abbondante nelle cellule endoteliali dei capillari cerebrali. L'attività di questo trasportatore può garantire il trasporto di glucosio in una quantità 2-3 volte superiore a quella richiesta dal cervello in condizioni normali.

Caratteristiche dei sistemi di trasporto della barriera ematoencefalica (secondo: Pardridge, Oldendorf, 1977)

Collegamenti trasportabili	Substrato preferenziale	Chilometri, millimetri	Vmax nmol/min*g
Esosi	Glucosio	9	1600
acidi monocarbossilici	Lattato	1.9	120
Aminoacidi neutri	Fenilalanina	0,12	30
aminoacidi essenziali	Lisina	0,10	6
Ammine	Colina	0,22	6
Purine	Adenina	0,027	1
Nucleosidi	Adenosina	0,018	0,7

Nei bambini con un funzionamento compromesso di questo trasportatore si verifica una diminuzione significativa del livello di glucosio nel liquido cerebrospinale e disturbi nello sviluppo e nel funzionamento del cervello.

Gli acidi monocarbossilici (L-lattato, acetato, piruvato) e i corpi chetonici sono trasportati da sistemi stereospecifici separati. Sebbene la loro intensità di trasporto sia inferiore a quella del glucosio, rappresentano un importante substrato metabolico nei neonati e durante il digiuno.

Anche il trasporto della colina nel sistema nervoso centrale è mediato dal trasportatore e può essere regolato dalla velocità di sintesi dell'acetilcolina nel sistema nervoso.

Le vitamine non vengono sintetizzate dal cervello e vengono fornite dal sangue tramite sistemi di trasporto specifici. Nonostante questi sistemi abbiano un'attività di trasporto relativamente bassa, in condizioni normali possono garantire il trasporto della quantità di vitamine necessaria al cervello, ma la loro carenza con l'alimentazione può portare a disturbi neurologici. Anche alcune proteine plasmatiche possono penetrare la barriera emato-encefalica. Una delle vie di penetrazione è la transcitosi mediata da recettori. In questo modo, l'insulina, la transferrina, la vasopressina e il fattore di crescita insulino-simile penetrano la barriera. Le cellule endoteliali dei capillari cerebrali possiedono recettori specifici per queste proteine e sono in grado di endocitare il complesso proteina-recettore. È importante che, a seguito di eventi successivi, il complesso si disintegri, la proteina intatta possa essere rilasciata sul lato opposto della cellula e il recettore possa essere nuovamente integrato nella membrana. Per le proteine policationiche e le lectine, la transcitosi è anch'essa una via di penetrazione della barriera emato-encefalica, ma non è associata all'attività di recettori specifici.

Molti neurotrasmettitori presenti nel sangue non sono in grado di penetrare la barriera ematoencefalica. Pertanto, la dopamina non possiede questa capacità, mentre la L-DOPA penetra nella barriera ematoencefalica utilizzando il sistema di trasporto degli aminoacidi neutri. Inoltre, le cellule capillari contengono enzimi che metabolizzano i neurotrasmettitori (colinesterasi, GABA-transaminasi, aminopeptidasi, ecc.), farmaci e sostanze tossiche, garantendo la protezione del cervello non solo dai neurotrasmettitori circolanti nel sangue, ma anche dalle tossine.

Nel lavoro della barriera ematoencefalica sono coinvolte anche proteine trasportatrici che trasportano sostanze dalle cellule endoteliali dei capillari cerebrali al sangue, impedendone la penetrazione nel cervello, come ad esempio la β-glicoproteina.

Durante l'ontogenesi, la velocità di trasporto di varie sostanze attraverso la barriera ematoencefalica cambia significativamente. Pertanto, la velocità di trasporto di β-idrossibutirrato, triptofano, adenina, colina e glucosio nei neonati è significativamente più elevata rispetto agli adulti. Ciò riflette il fabbisogno relativamente maggiore di energia e substrati macromolecolari del cervello in via di sviluppo.

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