Bronchite cronica ostruttiva - Cause e patogenesi

Fattori eziologici della bronchite cronica ostruttiva. Questi includono fumo (attivo e passivo), inquinamento atmosferico (aggressione ambientale), rischi industriali (professionali), grave deficit congenito di α1-antitripsina, infezioni virali respiratorie, iperreattività bronchiale. Esistono fattori di rischio assoluti e probabili per lo sviluppo di bronchite cronica ostruttiva.

Il fattore eziologico più importante è il fumo. Tuttavia, è importante sottolineare che il fumo di per sé non è sufficiente a sviluppare la BPCO. È noto che la BPCO si manifesta solo nel 15% dei fumatori a lungo termine. Secondo l'"ipotesi olandese", una predisposizione genetica al danno delle vie respiratorie è necessaria per lo sviluppo di bronchite cronica ostruttiva associata al fumo.

Fattori di rischio per la bronchite cronica ostruttiva

Il principale fattore di rischio per lo sviluppo della BPCO nell'80-90% dei casi è il fumo di tabacco. Tra i "fumatori", la broncopneumopatia cronica ostruttiva si sviluppa da 3 a 9 volte più frequentemente rispetto ai non fumatori. Allo stesso tempo, la mortalità per BPCO è determinata dall'età in cui si è iniziato a fumare, dal numero di sigarette fumate e dalla durata del fumo. È importante notare che il problema del fumo è particolarmente rilevante per l'Ucraina, dove la prevalenza di questa cattiva abitudine raggiunge il 60-70% tra gli uomini e il 17-25% tra le donne.

In questo caso, l'impatto del fumo di tabacco sui polmoni è importante non solo come uno dei fattori più importanti che interrompono la funzione del sistema di trasporto mucociliare, la funzione di pulizia e protezione dei bronchi, ma anche come fattore che contribuisce all'insorgenza di infiammazione cronica della mucosa bronchiale. L'effetto irritante a lungo termine del fumo di tabacco sul tessuto alveolare e sul sistema surfattante contribuisce alla compromissione dell'elasticità del tessuto polmonare e all'insorgenza di enfisema polmonare.

Il secondo fattore di rischio per lo sviluppo della BPCO sono i rischi professionali, in particolare il lavoro in ambito produttivo associato all'inalazione di polveri contenenti cadmio, silicio e alcune altre sostanze.

I gruppi professionali con un rischio maggiore di sviluppare una broncopneumopatia cronica ostruttiva includono:

• minatori;
• costruttori;
• lavoratori delle imprese metallurgiche;
• lavoratori delle ferrovie;
• lavoratori impegnati nella lavorazione del grano, nella produzione del cotone e della carta, tra gli altri.

Il terzo fattore di rischio è rappresentato dalle infezioni respiratorie virali acute (ARVI) ripetute, che contribuiscono anch'esse all'alterazione della funzione di pulizia e protezione dei bronchi, disseminando la mucosa bronchiale con microrganismi patogeni e opportunisti che innescano un processo infiammatorio cronico nei bronchi. Nei pazienti con BPCO già sviluppata, le ARVI ripetute accelerano l'insorgenza di disturbi della ventilazione polmonare e la formazione di sindrome bronco-ostruttiva e insufficienza respiratoria.

Anche la predisposizione ereditaria alla broncopneumopatia cronica ostruttiva gioca un ruolo significativo. Attualmente, l'unica patologia genetica comprovata e ben studiata che porta allo sviluppo della BPCO è il deficit di α1-antitripsina, che porta allo sviluppo di enfisema polmonare e sindrome ostruttiva cronica. Tuttavia, questo deficit genetico nei pazienti con bronchite cronica ostruttiva e BPCO si verifica in meno dell'1% dei casi. Molto probabilmente, esistono altri difetti genetici, non ancora studiati, che contribuiscono alla formazione della sindrome broncoostruttiva, dell'enfisema polmonare e allo sviluppo di insufficienza respiratoria. Ciò è indicato, in particolare, dal fatto che non tutti i fumatori o coloro che hanno rischi professionali sviluppano la BPCO.

Oltre ai fattori elencati, pare che venga attribuita una certa importanza all'essere maschio, all'età compresa tra 40 e 50 anni, a disturbi del sistema immunitario locale e generale, all'iperreattività dei bronchi a vari fattori irritanti e dannosi e ad alcuni altri, sebbene il ruolo di molti di questi fattori nello sviluppo della BPCO non sia stato ancora dimostrato.

Elenco di alcuni fattori di rischio per lo sviluppo della BPCO, riportati negli standard della European Respiratory Society (ERS, GOLD, 2000).

Fattori di rischio per la BPCO (secondo ERS, GOLD, 2000)

Probabilità del valore dei fattori	Fattori esterni	Fattori interni
Installato	Fumo. Rischi professionali (cadmio, silicio)	Deficit di α1-antitripsina
Alto	Inquinamento dell'aria ambiente (in particolare SO2, NJ2, O3). Altri rischi professionali, povertà, basso status socioeconomico. Fumo passivo nell'infanzia.	Prematurità. Elevati livelli di IgE. Iperreattività bronchiale. Familiarità della malattia.
Possibile	Infezione adenovirale. Carenza di vitamina C.	Predisposizione genetica [gruppo sanguigno A (II), no IgA]

I principali fattori patogenetici della bronchite cronica ostruttiva sono la disfunzione del sistema di difesa broncopolmonare locale, la riorganizzazione strutturale della mucosa bronchiale (ipertrofia delle ghiandole mucose e sierose, sostituzione dell'epitelio ciliato con cellule caliciformi), lo sviluppo della triade patogenetica classica (ipercrinia, discrinia, mucostasi) e il rilascio di mediatori infiammatori e citochine.

Sono inoltre inclusi i meccanismi di ostruzione bronchiale, che si dividono in due gruppi: reversibili e irreversibili.

Gruppo I - meccanismi reversibili di ostruzione bronchiale:

• broncospasmo; è causato dall'eccitazione dei recettori m-colinergici e dei recettori del sistema nervoso non adrenergico e non colinergico;
• edema infiammatorio, infiltrazione delle mucose e sottomucose dei bronchi;
• Ostruzione delle vie respiratorie con muco dovuta a espettorazione alterata. Con il progredire della malattia, questo meccanismo diventa sempre più pronunciato, poiché l'epitelio ciliato dei bronchi si trasforma in cellule mucipare (ovvero cellule caliciformi). Il numero di cellule caliciformi aumenta di 10 volte nell'arco di 5-10 anni di malattia. Gradualmente, il tasso di accumulo giornaliero di muco nell'albero bronchiale supera il tasso di rimozione.

Gruppo II - meccanismi irreversibili di ostruzione bronchiale (tali meccanismi si basano su disturbi morfologici):

• stenosi, deformazione e obliterazione del lume bronchiale;
• alterazioni fibroplastiche della parete bronchiale;
• collasso espiratorio dei piccoli bronchi dovuto alla diminuzione della produzione di surfattante e al progressivo sviluppo di enfisema polmonare;
• prolasso espiratorio della parte membranosa della trachea e dei grandi bronchi nel loro lume.

L'insidiosità delle malattie polmonari ostruttive risiede nel fatto che, in assenza di un trattamento sistematico, i meccanismi reversibili vengono sostituiti da altri irreversibili, senza che né il paziente né il medico se ne accorgano, e la malattia diventa incontrollabile dopo 12-15 anni.

Patomorfologia della bronchite cronica ostruttiva

Nei grandi bronchi si osservano alterazioni caratteristiche:

• ingrossamento delle ghiandole sottomucose;
• iperplasia delle cellule caliciformi;
• predominanza di cellule mononucleate e neutrofili nella mucosa;
• cambiamenti atrofici della cartilagine con il progredire della malattia.

Anche i bronchi e i bronchioli di piccole dimensioni subiscono alterazioni morfologiche caratteristiche:

• la comparsa e l'aumento del numero di cellule caliciformi;
• aumento della quantità di muco nel lume dei bronchi;
• infiammazione, aumento della massa della membrana muscolare, fibrosi, obliterazione, restringimento del lume.

Formazione della BPCO

Nella fase iniziale della malattia, l'impatto dei fattori descritti, alcuni dei quali sono attribuibili a fattori eziologici (fumo, polvere industriale e domestica, infezioni, ecc.), sulla mucosa bronchiale, sul tessuto interstiziale e sugli alveoli porta alla formazione di un processo infiammatorio cronico che colpisce tutte le strutture elencate. In questo caso, vengono attivati tutti gli elementi cellulari di neutrofili, macrofagi, mastociti, piastrine, ecc.

Il ruolo principale nello sviluppo dell'infiammazione è attribuito ai neutrofili, la cui concentrazione nell'area di irritazione cronica della mucosa bronchiale aumenta notevolmente. Penetrando quindi nello spazio intercellulare, i neutrofili secernono citochine, prostaglandine, leucotrieni e altre sostanze proinfiammatorie che contribuiscono alla formazione di infiammazione cronica della mucosa bronchiale e iperplasia delle cellule caliciformi, anche in luoghi non tipici per la loro localizzazione, ovvero nei bronchi distali (piccoli). In altre parole, i processi descritti portano alla formazione di una risposta universale dell'organismo: l'infiammazione all'irritazione cronica della mucosa bronchiale.

Pertanto, nelle fasi iniziali dello sviluppo della malattia, i suoi meccanismi patogenetici assomigliano ai meccanismi di formazione della bronchite cronica non ostruttiva. Le differenze fondamentali con la BPCO sono:

1. l'infiammazione colpisce bronchi di diverse dimensioni, compresi i bronchioli più piccoli, e
2. L'attività infiammatoria è significativamente più elevata rispetto alla bronchite cronica non ostruttiva.

Formazione di enfisema polmonare

La formazione dell'enfisema polmonare è un momento chiave nello sviluppo della BPCO e nella progressione dell'insufficienza respiratoria caratteristica di questa malattia. Come è noto, la distruzione delle fibre elastiche del tessuto polmonare, che si sviluppa principalmente a causa dell'azione patogena dei neutrofili, che si accumulano in grandi quantità nello spazio intercellulare, è di importanza decisiva in questo processo.

A fronte dell'effetto irritante a lungo termine del fumo di tabacco e di altri inquinanti volatili, con conseguente diffusione di virus e/o microbi nella mucosa, il numero di neutrofili nelle porzioni distali dell'apparato respiratorio aumenta di 10 volte. Allo stesso tempo, aumenta notevolmente il rilascio di proteasi (elastasi) e radicali liberi dell'ossigeno da parte dei neutrofili, che hanno un forte effetto dannoso (distruttivo) su tutti i componenti molecolari dei tessuti e un effetto citopatogeno. Allo stesso tempo, il potenziale antiproteasico e antiossidante locale si esaurisce rapidamente, con conseguente distruzione degli elementi strutturali degli alveoli e formazione di enfisema polmonare. Inoltre, diverse componenti del fumo di tabacco inattivano l'inibitore dell'alfa1-antiproteasi, riducendo ulteriormente il potenziale antiproteasico dei tessuti.

La causa principale della distruzione della struttura elastica del tessuto polmonare è uno squilibrio marcato nei sistemi proteasi-antiproteasi e ossidante-antiossidante, causato dal funzionamento patogeno dei neutrofili che si accumulano in grandi quantità nelle parti distali dei polmoni.

Inoltre, è importante un cambiamento nel rapporto tra danno e processi di riparazione, che sono regolati, come è noto, da un gran numero di mediatori proinfiammatori e antinfiammatori. L'alterazione dell'equilibrio di questi processi contribuisce anche alla distruzione della struttura elastica del tessuto polmonare.

Infine, la clearance mucociliare alterata, l'ipercrinia e la discrinia del muco creano le condizioni per la colonizzazione da parte della microflora, che attiva ulteriormente neutrofili, macrofagi e linfociti, aumentando così il potenziale distruttivo degli elementi cellulari dell'infiammazione.

Tutti gli elementi descritti dell'infiammazione cronica portano alla distruzione delle pareti alveolari e dei setti interalveolari, ad un aumento dell'aerazione del tessuto polmonare e alla formazione di enfisema polmonare.

Poiché nella BPCO l'infiammazione colpisce principalmente i bronchioli terminali e respiratori, la distruzione degli alveoli e l'aumento dell'aerazione del tessuto polmonare sono spesso focali, localizzati principalmente nelle porzioni centrali dell'acino, circondate da parenchima polmonare macroscopicamente lievemente alterato. Questa forma di enfisema centroacinare è tipica dei pazienti con bronchite cronica ostruttiva di tipo bronchitico. In altri casi, si forma una forma di enfisema panacinare, tipica dei pazienti con bronchite cronica ostruttiva di tipo enfisematoso.

Sindrome bronco-ostruttiva

La sindrome bronco-ostruttiva, segno caratteristico e imprescindibile della bronchite cronica ostruttiva e della BPCO, si forma, come è noto, a causa di componenti reversibili e irreversibili dell'ostruzione bronchiale. Nelle fasi iniziali della malattia, predomina la componente reversibile dell'ostruzione bronchiale, causata da tre meccanismi principali:

• gonfiore infiammatorio della mucosa bronchiale;
• ipersecrezione di muco;
• spasmo della muscolatura liscia dei bronchi piccoli.

Nei pazienti con BPCO, soprattutto nella fase acuta della malattia, si osserva un marcato restringimento del lume dei bronchi di piccolo calibro e dei bronchioli di diametro inferiore a 2 mm, fino all'occlusione di singole vie respiratorie periferiche con tappi mucosi. Si osserva inoltre ipertrofia della muscolatura liscia dei bronchi di piccolo calibro e la loro tendenza alla contrazione spastica, che riduce ulteriormente il lume totale delle vie aeree e contribuisce ad aumentare la resistenza bronchiale complessiva.

Le cause e i meccanismi del broncospasmo nella bronchite cronica ostruttiva, nell'asma bronchiale o in altre malattie delle vie aeree sono diversi. Tuttavia, è opportuno tenere presente che l'infezione batterica e virale-batterica in sé e il processo infiammatorio cronico nei bronchi sono solitamente accompagnati da una diminuzione della sensibilità e dalla perdita dei recettori beta2-adrenergici, la cui stimolazione è notoriamente associata a un effetto broncodilatatore.

Inoltre, i pazienti con BPCO presentano un tono respiratorio aumentato. La tendenza al broncospasmo è più caratteristica dei pazienti con asma bronchiale. Tuttavia, nei pazienti con bronchite cronica ostruttiva, l'iperreattività dei bronchi di piccolo calibro ha anche un certo significato nella patogenesi della sindrome bronco-ostruttiva, sebbene il termine "bronchite astoide" o bronchite con "componente astoide", ampiamente utilizzato in passato, non sia attualmente raccomandato.

L'ulteriore progressione della malattia porta a una crescente predominanza della componente irreversibile dell'ostruzione bronchiale, determinata dallo sviluppo di enfisema polmonare e di alterazioni strutturali delle vie respiratorie, principalmente fibrosi peribronchiale.

La causa più importante di ostruzione bronchiale irreversibile nei pazienti con bronchite cronica ostruttiva ed enfisema polmonare è la chiusura espiratoria precoce dei bronchi, o collasso espiratorio dei piccoli bronchi. Ciò è dovuto principalmente a una riduzione della funzione di supporto del parenchima polmonare, che ha perso la sua elasticità, per le piccole vie aeree - i bronchioli. Questi ultimi sono, per così dire, immersi nel tessuto polmonare e gli alveoli sono strettamente adiacenti alle loro pareti, il cui ritorno elastico normalmente mantiene aperte queste vie aeree durante l'inspirazione e l'espirazione. Pertanto, una diminuzione dell'elasticità del tessuto polmonare nei pazienti con enfisema polmonare porta al collasso dei piccoli bronchi nella fase intermedia o addirittura all'inizio dell'espirazione, quando il volume dei polmoni diminuisce e il ritorno elastico del tessuto polmonare si riduce rapidamente.

Inoltre, è importante l'insufficienza del surfattante broncoalveolare, la cui sintesi è significativamente ridotta nei pazienti con BPCO che abusano di fumo. La carenza di surfattante porta, come è noto, a un aumento della tensione superficiale del tessuto alveolare e a una ancora maggiore "instabilità" delle piccole vie aeree.

Infine, la fibrosi peribronchiale, che si sviluppa nei pazienti con BPCO a seguito di infiammazione cronica, e altre alterazioni strutturali delle vie aeree (ispessimento delle pareti e deformazione dei bronchi) rivestono anch'esse grande importanza nello sviluppo e nella progressione della sindrome bronco-ostruttiva, ma il loro ruolo nella formazione della componente irreversibile dell'ostruzione è minore rispetto a quello dell'enfisema polmonare.

In generale, una significativa predominanza della componente irreversibile dell'ostruzione bronchiale nei pazienti con BPCO, di norma, significa l'inizio dello stadio finale della malattia, caratterizzato da una rapida progressione dell'insufficienza respiratoria e pneumo-cardiaca.

Insufficienza respiratoria

La lenta progressione dell'insufficienza respiratoria è il terzo segno invasivo della BPCO. L'insufficienza respiratoria cronica ostruttiva porta a gravi alterazioni dello scambio gassoso ed è la principale causa di ridotta tolleranza all'esercizio fisico, ridotta performance e morte nei pazienti con BPCO.

Ricordiamo che dal punto di vista pratico si distinguono due forme principali di insufficienza respiratoria:

Parenchimatosa (ipossiemica), si sviluppa principalmente come risultato di un brusco rapporto ventilazione-perfusione nei polmoni e di un aumento dello shunt ematico intrapolmonare destro-sinistro del cuore, che porta a ipossiemia arteriosa (PaO2 < 80 mm Hg).

Forma ventilatoria (ipercapnica) di insufficienza respiratoria, che si verifica a seguito di un'interruzione primaria della ventilazione polmonare efficace (ipoventilazione alveolare), accompagnata sia da una diminuzione dell'eliminazione di CO2 dal corpo (ipercapnia) sia da un'interruzione dell'ossigenazione del sangue (ipossiemia).

Nei pazienti con BPCO a un certo stadio della malattia, la condizione più tipica è una combinazione di ipossiemia arteriosa e ipercapnia, ovvero una forma mista di insufficienza respiratoria. Si possono identificare diversi meccanismi principali che determinano disturbi dello scambio gassoso e della ventilazione nei pazienti con BPCO:

1. Ostruzione bronchiale derivante da edema della mucosa bronchiale, broncospasmo, ipersecrezione di muco e collasso espiratorio dei piccoli bronchi in pazienti con concomitante enfisema polmonare. L'ostruzione delle vie aeree porta allo sviluppo di zone ipoventilate o completamente non ventilate, per cui il sangue che le attraversa non è sufficientemente ossigenato, con conseguente diminuzione della PaO2, ovvero si sviluppa ipossiemia arteriosa. Pertanto, la sindrome bronco-ostruttiva stessa complica significativamente la ventilazione alveolare, che è ulteriormente aggravata dallo sviluppo di microatelettasie nelle aree di restringimento bronchiale critico.
2. Una riduzione dell'area totale della membrana alveolo-capillare funzionale nei pazienti con enfisema polmonare grave. A seguito della distruzione dei setti interalveolari, il volume degli alveoli aumenta e la loro superficie totale diminuisce significativamente.
3. Diminuzione della ventilazione dovuta alla diminuzione del volume di riserva inspiratorio, tipica dei pazienti con enfisema polmonare, che si verifica a causa di un cambiamento nella configurazione, di un aumento del volume del torace e di un aumento della sua rigidità.
4. Grave affaticamento dei muscoli respiratori, in particolare del diaframma, che si sviluppa a seguito di un aumento significativo del carico sui muscoli respiratori nei pazienti con sindrome broncoostruttiva ed enfisema polmonare.
5. Diminuzione della funzionalità del diaframma a causa del suo appiattimento, tipico dei pazienti con enfisema polmonare,
6. Alterata diffusione dei gas a livello della membrana alveolo-capillare a causa del suo ispessimento, alterata microcircolazione e desolazione dei vasi periferici.

A seguito dell'attivazione di alcuni di questi meccanismi, il rapporto ventilazione-perfusione nei polmoni viene alterato, con conseguente fuoriuscita di sangue non sufficientemente ossigenato, accompagnato da una diminuzione della PaO2. Infatti, la distruzione delle vie respiratorie porta alla formazione di zone ipoventilate o completamente non ventilate, per cui il sangue che le attraversa non è sufficientemente ossigenato. Di conseguenza, la PaO2 diminuisce e si sviluppa ipossiemia arteriosa.

Un'ulteriore progressione dei cambiamenti strutturali e funzionali nei polmoni porta a una diminuzione dell'efficienza della ventilazione polmonare (ad esempio, a causa di una funzionalità muscolare respiratoria compromessa), che è accompagnata da un aumento della forma ventilatoria di insufficienza respiratoria con sviluppo di ipercapnia (un aumento della PaCO2 superiore a 45 mm Hg).

La forma mista di insufficienza respiratoria è particolarmente pronunciata durante i periodi di esacerbazione della malattia, quando, da un lato, la pervietà bronchiale è fortemente compromessa e, dall'altro, aumenta la debolezza (affaticamento) dei muscoli respiratori (diaframma), che si manifesta sullo sfondo di un forte aumento del carico su di essi.

Ricordiamo che la gravità dell'insufficienza respiratoria viene solitamente valutata in base alla tensione di ossigeno (PaO2) e di anidride carbonica (PaCO2) nel sangue arterioso.

Valutazione della gravità dell'insufficienza respiratoria (tensione emogasgena espressa in mm Hg)

Grado di DN	DN parenchimatoso	Ventilazione DN
Moderare	Ra0 2 > 70	RaCO2 < 50
Gravità moderata	Ra0 2 = 70-50	RaCO2 = 50-70
Pesante	Ra0 2 < 50	RaCO2 > 70 Coma ipercapnico

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