Epidermolisi bollosa: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

L'epidermolisi bollosa congenita (sin. pemfigo ereditario) è un gruppo eterogeneo di malattie geneticamente determinate, tra cui si distinguono forme a trasmissione sia dominante che recessiva. Pertanto, l'epidermolisi bollosa semplice è ereditata con modalità autosomica dominante; sono state identificate mutazioni nei geni che codificano l'espressione delle cheratine 5 (12q) e 14 (17q); è possibile una trasmissione autosomica recessiva; la variante distrofica di Cockayne-Touraine è autosomica dominante, una mutazione nel gene del collagene di tipo VII, cromosoma 3p21; l'epidermolisi bollosa distrofica recessiva è ereditata con modalità autosomica recessiva, una mutazione nel gene del collagene di tipo VII, cromosoma 3p; L'epidermolisi bollosa borderline è ereditata con modalità autosomica recessiva; si suppone una mutazione in uno dei tre geni che codificano componenti della proteina laminina-5; l'epidermolisi bollosa inversa congenita è ereditata con modalità augosomiale recessiva.

Comune a tutte le forme della malattia è l'esordio precoce delle manifestazioni cliniche (dalla nascita o dai primi giorni di vita) sotto forma di vescicole in corrispondenza della minima lesione meccanica (pressione e sfregamento) cutanea. In base a un segno clinico come la presenza o l'assenza di cicatrici nelle sedi di risoluzione delle vescicole, l'epidermolisi bollosa congenita viene divisa in due gruppi: semplice e distrofica, o, secondo la proposta di R. Pearson (1962), in epidermolisi bollosa cicatriziale e non cicatriziale.

La patomorfologia di diversi gruppi di malattie è simile. Sono presenti vescicole sottoepidermiche, una lieve reazione infiammatoria nel derma. La localizzazione sottoepidermica delle vescicole può essere rilevata solo in elementi freschi (diverse ore) o in biopsie cutanee ottenute dopo sfregamento. Negli elementi più vecchi, le vescicole sono localizzate intraepidermicamente a causa della rigenerazione epidermica, quindi la diagnosi istologica è difficile. L'esame delle biopsie al microscopio ottico con colorazione normale fornisce solo una diagnosi approssimativa, a indicare che si tratta di epidermolisi bollosa. L'uso di metodi istochimici per la colorazione della membrana basale dell'epidermide ci permette di determinare con maggiore precisione la localizzazione della vescicola: sopra o sotto la membrana basale. Clinicamente, questa suddivisione corrisponde all'epidermolisi bollosa semplice, con localizzazione soprabasale della vescicola, e a quella distrofica, con localizzazione sottobasale. Tuttavia, gli errori diagnostici non sono rari anche con l'utilizzo di metodi istochimici. Pertanto, in 8 casi di epidermolisi bollosa semplice descritti da LH Buchbinder et al. (1986), il quadro istologico corrispondeva a un'epidermolisi bollosa distrofica.

Solo l'introduzione dell'esame al microscopio elettronico nella pratica clinica ha permesso di chiarire il meccanismo e la localizzazione della formazione delle vescicole, nonché di studiare più dettagliatamente le anomalie morfologiche nelle varie forme della malattia. Secondo i dati della microscopia elettronica, questa malattia è suddivisa in tre gruppi: epidermolitica, se le vescicole si formano a livello delle cellule epiteliali basali; borderline, se le vescicole si formano a livello della lamina lucida della membrana basale, e dermolitica, se le vescicole si formano tra la lamina densa della membrana basale e il derma. Tenendo conto del quadro clinico e del tipo di ereditarietà, in ciascun gruppo si distinguono diverse altre forme, il che amplia significativamente la classificazione. I metodi di immunofluorescenza utilizzati per la diagnosi di epidermolisi bollosa congenita si basano sulla localizzazione selettiva dei componenti strutturali della membrana basale: antigene del pemfigoide bolloso (BPA) e laminina nella lamina lucida, collagene di tipo IV e antigeni KF-1 nella lamina densa, AF-1 e AF-2 nelle fibrille di ancoraggio, antigene LDA-1 nella lamina densa della membrana basale e nell'area sottostante. Pertanto, nella reazione di immunofluorescenza diretta nei casi di epidermolisi bollosa semplice, quando la scissione avviene al di sopra della membrana basale, tutti gli antigeni si trovano alla base della vescicola; nelle forme borderline, la scissione avviene nella zona della lamina lucida della membrana basale, pertanto il BPA è localizzato nel cappuccio della vescicola, la laminina alla sua base o cappuccio, collagene di tipo IV e LDA-1 alla base della vescicola, e nella forma distrofica di epidermolisi bollosa tutti gli antigeni si trovano nel cappuccio della vescicola. Tra i metodi biochimici per la diagnosi dell'epidermolisi bollosa, attualmente viene utilizzata solo la determinazione della collagenasi, poiché è stato accertato che la sua quantità aumenta nella pelle nelle forme distrofiche borderline e recessive, mentre rimane invariata nell'epidermolisi bollosa distrofica semplice e dominante.

Il gruppo epidermolitico (intraepidermico) dell'epidermolisi bollosa include la forma più comune: l'epidermolisi bollosa semplice di Koebner, ereditata con modalità autosomica dominante. Le vesciche cutanee compaiono dalla nascita o nei primi giorni di vita nelle aree più traumatizzate (mani, piedi, ginocchia, gomiti), per poi diffondersi ad altre aree. Sono monocamerali e di dimensioni diverse. Dopo l'apertura delle vesciche, la guarigione avviene rapidamente e senza cicatrici. Le vesciche compaiono spesso a temperature esterne elevate, quindi si aggravano in primavera e in estate, spesso accompagnate da iperidrosi. Le mucose sono spesso coinvolte nel processo. Talvolta si osserva un miglioramento durante la pubertà. È stata descritta una combinazione con la cheratodermia palmo-plantare e il suo sviluppo dopo la risoluzione delle vesciche.

L'esame al microscopio elettronico rivela la citolisi delle cellule epiteliali basali. In alcuni casi, i loro tonofilamenti formano ammassi a forma di noduli, più spesso attorno al nucleo o in prossimità degli emidesmosomi, il che porta al collasso del citoscheletro cellulare e alla citolisi anche con la minima lesione. Il tetto della bolla risultante è rappresentato dalle cellule epiteliali basali distrutte, mentre la base è rappresentata dai resti del loro citoplasma. Allo stesso tempo, gli emidesmosomi, la membrana basale, le fibrille di ancoraggio e le fibre collagene sottostanti rimangono intatti. Il difetto dei tonofilamenti assomiglia a quello dell'eritroderma ittiosiforme congenito bolloso, ma differisce nella posizione delle cellule epiteliali alterate. L'istogenesi di questa forma di epidermolisi bollosa non è stata sufficientemente studiata.

La forma più lieve di epidermolisi bollosa semplice è la sindrome di Weber-Cockayne, ereditata con modalità autosomica dominante. In questa forma, le vescicole compaiono fin dalla nascita o in età precoce, ma sono localizzate su mani e piedi e si manifestano principalmente nella stagione calda, spesso associate a diverse displasie ectodermiche: parziale assenza di denti, alopecia diffusa, anomalie delle unghie.

Esaminando l'ultrastruttura della cute nelle lesioni, E. Haneke e I. Anton-Lamprecht (1982) hanno scoperto che la citolisi delle cellule epiteliali basali avviene senza alterazioni dei tonofilamenti. Le cellule epiteliali squamose sono grandi, contengono fasci di tonofilamenti al posto della cheratina e il loro aspetto è probabilmente associato a danni alle cellule epiteliali basali, che non muoiono ma si sviluppano ulteriormente. In caso di lesioni ripetute, tali cellule subiscono citolisi.

Si suppone che la causa della citolisi sia determinata geneticamente, dalla labilità dello stato di gel del citosol dipendente dalla temperatura e dagli enzimi citolitici, sebbene i lisosomi nelle cellule epiteliali abbiano una struttura normale.

L'epidermolisi bollosa semplice erpetiforme di Dowling-Meara, ereditata autosomica dominante, è caratterizzata da un decorso grave e si manifesta alla nascita o nei primi giorni di vita. Clinicamente, è caratterizzata dallo sviluppo di vescicole raggruppate e generalizzate di tipo erpetiforme con una pronunciata reazione infiammatoria. La guarigione dei focolai avviene dal centro verso la periferia, mentre pigmentazione e mili rimangono al loro posto. Spesso si osservano lesioni a carico di unghie, mucose della bocca e dell'esofago, anomalie dentali e cheratosi palmo-plantari. In alcuni pazienti, la formazione ripetuta di vescicole porta a contratture in flessione.

L'esame istologico della cute nell'epidermolisi bollosa erpetiforme semplice di Dowling-Meara rivela un elevato numero di granulociti eosinofili nell'infiltrato dermico e nella cavità della vescicola, il che rende questa malattia simile alla dermatite erpetiforme. Gli studi immunomorfologici e di microscopia elettronica sono di fondamentale importanza nella diagnosi. I dati di microscopia elettronica per questa forma di epidermolisi bollosa differiscono poco da quelli già descritti per l'epidermolisi bollosa semplice di Koebner.

Sono stati descritti casi di ereditarietà recessiva dell'epidermolisi bollosa semplice. MAM Salih et al. (1985) definiscono l'epidermolisi bollosa semplice recessiva letale a causa del suo decorso grave, spesso con esito fatale. Il quadro clinico nei pazienti da loro descritti differisce poco da quello dell'epidermolisi bollosa semplice di Koebner. La malattia è complicata da anemia; un esito fatale si verifica probabilmente per asfissia della mucosa distaccata dalle aree colpite di faringe ed esofago e setticemia. Nel caso descritto da KM Niemi et al. (1988), sono comparse cicatrici atrofiche nelle sedi dell'eruzione cutanea, sono state osservate anodontia, anonichia e distrofia muscolare. In tutti i casi di ereditarietà recessiva dell'epidermolisi bollosa semplice, la citolisi delle cellule epiteliali basali è stata rilevata mediante microscopia elettronica.

Il gruppo delle epidermolisi bollose semplici comprende anche l'epidermolisi bollosa di Ogne, in cui, oltre alle eruzioni cutanee vescicolose, si notano emorragie multiple e onicogrifosi, e l'epidermolisi bollosa con pigmentazione a chiazze. La pigmentazione è presente fin dalla nascita, all'età di 2-3 anni compaiono cheratodermia palmo-plantare focale e cheratosi verrucosa sulla cute delle ginocchia; negli adulti, tutte le manifestazioni di cheratosi si risolvono, in alcune aree permangono lieve elastosi e atrofia cutanea.

La base del gruppo borderline dell'epidermolisi bollosa congenita è la forma più grave: l'epidermolisi bollosa generalizzata letale di Herlitz, ereditata con modalità autosomica recessiva. Il bambino nasce con numerose vesciche formatesi a causa dell'attrito durante il passaggio attraverso il canale del parto. Possono comparire anche nelle prime ore di vita del bambino. La localizzazione preferita delle lesioni è la punta delle dita, il tronco, le tibie, i glutei e la mucosa del cavo orale, dove si osservano numerose erosioni. L'intestino è spesso interessato. Le eruzioni cutanee vescicolari si diffondono rapidamente. La guarigione delle erosioni nella sede delle vesciche aperte avviene lentamente, mentre non si sviluppano cicatrici, ma si verifica un'atrofia superficiale della pelle. La maggior parte dei pazienti muore nei primi mesi di vita. La causa di morte più comune è la sepsi acuta. I sopravvissuti presentano estese lesioni della pelle, delle mucose del cavo orale, del tratto digerente, granulazione periorale, alterazioni distrofiche delle unghie, tra cui onicolisi con erosioni periungueali ricoperte da croste, dopo la cui guarigione si sviluppa anonichia. Si notano alterazioni dei denti: aumento delle dimensioni, scolorimento, carie precoce, smalto spesso assente sui denti permanenti. L'epidermolisi letale si differenzia dall'epidermolisi bollosa distrofica per il danno alle mani limitato all'area delle falangi terminali, l'assenza di cicatrici primarie (esclusi i casi di infezione secondaria), lesioni ulcerative presenti dalla nascita, fusione delle dita e formazione di sinechie, e la rarità delle milia.

Per l'esame istologico, è necessario prelevare una biopsia del bordo della vescicola, ma è possibile utilizzare anche l'epidermide esfoliata di vescicole fresche, il che è particolarmente importante quando si esegue uno studio morfologico della pelle dei neonati. In questo caso, la separazione dell'epidermide dal derma avviene a livello della lamina lucida della membrana basale dell'epidermide, situata tra le cellule epiteliali basali e la lamina densa della membrana basale. In questo sito, i tonofilamenti di ancoraggio sono danneggiati. Gli emidesmosomi a cui sono attaccati sono assenti nella zona della vescicola. In altre aree, si notano la loro scarsità e ipoplasia; i dischi di ancoraggio nel citoplasma delle cellule epiteliali basali sono conservati e i dischi densi situati extracellularmente sono assenti. Il coperchio della vescicola è costituito dalle membrane cellulari invariate delle cellule epiteliali basali e il fondo è costituito dalla lamina densa della membrana basale dell'epidermide. Nel derma si notano edema e lievi alterazioni distrofiche nelle fibre collagene dello strato papillare. L'ipoplasia desmosomiale è un difetto strutturale universale che si sviluppa non solo nell'area di formazione delle vescicole, ma anche nella cute non interessata, il che rende possibile la diagnosi prenatale di questa patologia.

Nel gruppo dell'epidermolisi bollosa borderline si distinguono anche l'epidermolisi bollosa atrofica generalizzata benigna, l'epidermolisi bollosa atrofica localizzata, l'epidermolisi bollosa inversa e quella progressiva, che differiscono dal tipo letale per la natura del decorso e la sede dell'eruzione cutanea. In tutti i tipi di epidermolisi bollosa borderline, le alterazioni istologiche sono le stesse. L'esame al microscopio elettronico ha rivelato che nelle forme non letali, i dischi densi di emidesmosomi sono parzialmente conservati, mentre gli emidesmosomi sono radi.

Il gruppo dermolitico comprende varietà dominanti e recessive dell'epidermolisi bollosa distrofica.

L'epidermolisi bollosa distrofica di Cockayne-Touraine è ereditata con modalità autosomica dominante; le vescicole compaiono dalla nascita o nella prima infanzia, raramente più tardi, localizzate principalmente sulla pelle delle estremità e della fronte. Cicatrici atrofiche e milie si sviluppano nelle sedi delle vescicole. I pazienti presentano lesioni della mucosa del cavo orale, dell'esofago, della faringe, della laringe, cheratosi dei palmi delle mani e delle piante dei piedi, cheratosi follicolare, distrofia dei denti, unghie (fino all'anochichia), diradamento dei capelli e ipertricosi generalizzata. Si differenzia dalla forma recessiva per danni meno gravi agli organi interni, agli occhi e principalmente per l'assenza di cicatrici grossolane che portano a mutilazioni.

L'epidermolisi bollosa papuloide bianca distrofica di Pasini è anch'essa ereditata con modalità autosomica dominante, ed è caratterizzata dalla presenza di piccole papule bianche, dense, di colore avorio, rotonde o ovali, leggermente rilevate con superficie leggermente corrugata, a pattern follicolare accentuato, ben demarcate dal tessuto circostante. Le papule sono localizzate più spesso sul tronco, nella regione lombare e sulle spalle, indipendentemente dalle eruzioni cutanee vescicolari, e compaiono solitamente nell'adolescenza.

Patomorfologia. Nell'epidermolisi bollosa distrofica di Cockayne-Touraine, la vescicola è situata sotto l'epidermide, la sua copertura è un'epidermide leggermente assottigliata con ipercheratosi senza alterazioni significative nello strato malpighiano. Nel derma, nell'area della vescicola, si notano piccoli infiltrati perivascolari di natura linfocitaria con una miscela di istiociti e granulociti eosinofili. L'assenza di fibre elastiche nello strato papillare e in alcune aree dello strato reticolare del derma è caratteristica. L'esame al microscopio elettronico rivela nell'area delle vescicole e nella cute immodificata vicino alle vescicole in entrambe le forme di epidermolisi bollosa dominante, una scarsità e alterazioni nella struttura delle fibrille di ancoraggio, che si esprimono nel loro assottigliamento, accorciamento e perdita di striatura trasversale (forme rudimentali). Nell'epidermolisi papuloide bianca di Pasini, alterazioni simili sono state riscontrate in cute clinicamente sana, in aree in cui non erano mai comparse vesciche, e nell'epidermolisi bollosa distrofica di Cockayne-Touraine, le fibrille di ancoraggio erano normali o assottigliate in queste aree, il loro numero non differiva dalla norma o era ridotto. Tuttavia, la loro assenza è stata descritta in un caso. In entrambe le forme, non sono stati rilevati fenomeni di collagenolisi nel derma.

Le forme recessive di epidermolisi bollosa distrofica sono tra le genodermatosi più gravi. Sono caratterizzate dalla formazione estesa di vescicole, seguita dalla comparsa di erosioni profonde e di difficile guarigione, e di cicatrici al loro posto.

L'epidermolisi bollosa distrofica di Hallopeau-Siemens è la forma più grave di questo gruppo. Il quadro clinico si manifesta fin dalla nascita ed è caratterizzato da eruzioni cutanee generalizzate con vescicole, spesso a contenuto emorragico, che possono essere localizzate su qualsiasi parte della pelle, ma più frequentemente nella zona di mani e piedi, gomiti e ginocchia. Le vescicole si formano al minimo trauma meccanico e, una volta guarite, si formano milie e cicatrici estese. Alterazioni cicatriziali si possono osservare nella prima infanzia sulle mucose del tratto digerente e genitourinario. Nella lotta contro le cicatrici, si formano contratture, fusione delle dita, mutilazione delle falangi terminali con la loro completa fissazione. Dopo la loro correzione chirurgica, si verificano spesso recidive. Le lesioni della mucosa orale sono accompagnate dallo sviluppo di microstoma, accorciamento del frenulo linguale e fusione della mucosa della lingua e delle guance. Le lesioni esofagee sono complicate da stenosi e stenosi, che causano ostruzione. Una complicanza molto grave è lo sviluppo di tumori cancerosi sulle cicatrici, a volte multipli. Si osservano anche lesioni ossee (acroosteolisi, osteoporosi, distrofia delle ossa di mani e piedi) e ritardo nello sviluppo della cartilagine. Sono spesso osservate anomalie dentali, anonichia, calvizie, lesioni oculari (cheratite, congiuntivite, sinblefaron, ectropion), ritardo di crescita, anemia e infezioni cutanee.

Patomorfologia. I principali segni morfologici dell'epidermolisi bollosa distrofica recessiva sono alterazioni delle fibrille di ancoraggio e delle fibre collagene del derma superficiale. La membrana basale rimane intatta e forma il tetto della vescicola. L'assenza di fibrille di ancoraggio nella lesione e nella cute esternamente inalterata è stata notata da RA Briggaman e CE Wheeler (1975), la loro rudimentalità nella cute non affetta da I. Hashimoto et al. (1976). Le fibre collagene nell'area della vescicola hanno contorni poco definiti o sono assenti (collagenolisi). Durante la formazione della vescicola si verifica una dissoluzione focale del collagene. Contemporaneamente, aumenta l'attività fagocitaria nel derma e si osserva la fagocitosi di singole fibre collagene di grande diametro, che fanno parte di fasci tra fibre di diametro normale.

Istogenesi. Esistono due punti di vista sull'istogenesi dei cambiamenti nell'epidermolisi bollosa recessiva: secondo uno, il processo si basa su un difetto primario delle fibrille di ancoraggio, secondo l'altro, lo sviluppo della collagenolisi è primario. La prima ipotesi è supportata dalla presenza di patologia delle fibrille di ancoraggio nella cute esternamente invariata, dove non si verifica collagenolisi. La seconda è supportata dai dati sulla comparsa di focolai di collagenolisi con fibrille di ancoraggio intatte nella fase iniziale della formazione di vescicole durante l'attrito, nonché dai dati sulla loro conservazione in un espianto cutaneo coltivato con un estratto del derma di un paziente con epidermolisi bollosa recessiva. L'ipotesi di R. Pearson (1962) sulla presenza di collagenolisi in questa forma di epidermolisi bollosa è stata confermata dal rilevamento di un'aumentata attività della collagenasi e, successivamente, dai dati sull'eccessiva produzione di collagenasi alterata biochimicamente e immunologicamente da parte dei fibroblasti. Alcuni autori ritengono che l'aumento dell'attività della collagenasi sia secondario. È importante notare che la formazione di vescicole nell'epidermolisi bollosa recessiva è associata non solo ai processi di collagenolisi, ma anche all'azione di altri enzimi. Pertanto, il contenuto della vescicola del paziente induce la formazione di vescicole sottoepidermiche nella pelle normale di una persona sana. Apparentemente, la vescicola contiene sostanze che portano alla separazione dell'epidermide dal derma. L'attività della collagenasi e della proteasi neutra aumenta nella pelle e nel liquido della vescicola. La formazione di vescicole è inoltre indotta dal fattore fibroblastico secreto dai fibroblasti modificati.

La forma inversa dell'epidermolisi bollosa distrofica recessiva di Hedde-Dyle è la seconda più comune. Le vescicole iniziano a formarsi nella prima infanzia. A differenza della forma precedente, sono colpite prevalentemente le pieghe del collo, del basso addome e della schiena, si formano cicatrici atrofiche e la condizione migliora con l'età. La cicatrizzazione delle vescicole nella cavità orale porta a una mobilità limitata della lingua e, nell'esofago, a stenosi. Non si osservano alterazioni delle unghie delle mani (le unghie dei piedi sono solitamente distrofiche), danni ai denti, milie o fusione delle dita. Spesso si sviluppano erosioni corneali e cheratite traumatica ricorrente, che possono essere l'unica o la principale manifestazione della malattia nella prima infanzia. Il danno oculare è meno grave rispetto all'epidermolisi bollosa distrofica di Hallopeau-Siemens. La forma inversa presenta un quadro clinico simile all'epidermolisi bollosa di Herlitz, con caratteri limite di letalità, ma i risultati dell'esame microscopico elettronico corrispondono a quelli osservati nell'epidermolisi bollosa recessiva di Hallopeau-Siemens.

Oltre alle forme sopra descritte, è stata descritta una forma generalizzata meno grave, in cui le manifestazioni cliniche sono simili a quelle della forma di Hallopeau-Siemens, ma meno pronunciate, e una forma localizzata, in cui l'eruzione cutanea è limitata alle aree di maggiore trauma (mani, piedi, ginocchia e gomiti). La microscopia elettronica ha rivelato una diminuzione del numero di fibrille di ancoraggio e un cambiamento nella loro struttura nelle lesioni, così come in diverse aree di cute immodificata, che ricorda il quadro microscopico elettronico dell'epidermolisi bollosa papuloide bianca distrofica di Pasini.

Pertanto, tutte le forme di epidermolisi bollosa distrofica sono istogeneticamente correlate.

L'epidermolisi bollosa acquisita è una malattia autoimmune della pelle e delle mucose, caratterizzata dalla formazione di vesciche e che comporta una maggiore vulnerabilità della pelle.

L'epidermolisi bollosa acquisita si sviluppa solitamente negli adulti. Le lesioni bollose compaiono improvvisamente su cute sana o possono essere causate da traumi minori. Le lesioni sono dolorose e lasciano cicatrici. Spesso sono colpiti i palmi delle mani e le piante dei piedi, con conseguente disabilità. Talvolta possono essere colpite le mucose degli occhi, della bocca o dei genitali, e anche la laringe e l'esofago sono interessati. Per la diagnosi è necessaria una biopsia cutanea. Le lesioni rispondono scarsamente ai glucocorticoidi. Le forme moderate della malattia possono essere trattate con colchicina, ma le forme più gravi richiedono ciclosporina o immunoglobuline.

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