Cause della sclerodermia sistemica giovanile

Le cause della sclerodermia non sono state sufficientemente studiate. Esse suggeriscono una complessa combinazione di fattori ipotetici e già noti: genetici, infettivi, chimici, inclusi quelli medicinali, che portano all'avvio di un complesso di processi autoimmuni e fibrosi, con disturbi microcircolatori.

Viene discussa la correlazione tra sclerodermia e infezioni virali. Si presume che i virus siano in grado di provocare la malattia grazie al mimetismo molecolare. È noto che la sclerodermia si sviluppa spesso nei bambini in seguito a malattie infettive acute, vaccinazioni, stress, eccessiva insolazione o ipotermia.

La predisposizione genetica alla sclerodermia è confermata dalla presenza di casi familiari della malattia, inclusi gemelli monozigoti, nonché da una predisposizione ereditaria per malattie reumatiche e immunomediate. Studi di coorte hanno dimostrato che la sclerodermia sistemica si osserva nell'1,5-1,7% dei parenti di primo grado dei pazienti, una percentuale significativamente superiore alla frequenza della popolazione generale.

Il numero di fattori ambientali che danneggiano l'endotelio vascolare con conseguente sviluppo di reazioni immunitarie e formazione di fibrosi è in costante aumento. Negli ultimi anni, sono state identificate sclerodermia e sindromi sclerodermiche a seguito del contatto con cloruro di vinile, silicone, paraffina, solventi organici, benzina, dopo l'assunzione di alcuni farmaci [bleomicina, triptofano (L-triptofano)] e il consumo di prodotti alimentari di scarsa qualità ("sindrome dell'olio tossico spagnolo").

Patogenesi

I principali legami nella patogenesi della sclerodermia sistemica sono i processi di aumento della formazione di collagene e fibrosi, disturbi della microcircolazione dovuti a cambiamenti infiammatori e spasmi delle piccole arterie, arteriole e capillari, e disturbi dell'immunità umorale con produzione di autoanticorpi contro componenti del tessuto connettivo: laminina, collagene di tipo IV e componenti del nucleo cellulare.

I pazienti affetti da sclerodermia sviluppano un fenotipo sclerodermico specifico di fibroblasti che producono quantità eccessive di collagene, fibronectina e glicosaminoglicani. L'eccesso di collagene sintetizzato si deposita nella cute e nei tessuti sottostanti, nello stroma degli organi interni, portando allo sviluppo delle manifestazioni cliniche caratteristiche della malattia.

Il danno vascolare generalizzato del letto microcircolatorio rappresenta il secondo anello importante nella patogenesi della malattia. Il danno endoteliale nella sclerodermia sistemica è spiegato dalla presenza dell'enzima granzima A nel siero di alcuni pazienti, secreto dai linfociti T attivati e che degrada il collagene di tipo IV, causando danni alla membrana basale vascolare. Il danno endoteliale è accompagnato da un aumento dei livelli sierici del fattore VIII della coagulazione e del fattore di von Willebrand. Il legame del fattore di von Willebrand allo strato sottoendoteliale favorisce l'attivazione piastrinica, il rilascio di sostanze che aumentano la permeabilità vascolare e lo sviluppo di edema. Le piastrine attivate secernono il fattore di crescita piastrinico e il fattore di crescita trasformante beta (TGF-beta), che causano la proliferazione delle cellule muscolari lisce e dei fibroblasti, stimolano la sintesi del collagene, causano fibrosi dell'intima, dell'avventizia e dei tessuti perivascolari, con conseguente compromissione delle proprietà reologiche del sangue. Si sviluppano fibrosi dell'intima delle arteriole, ispessimento delle pareti e restringimento del lume dei vasi fino alla loro completa occlusione, microtrombosi e, di conseguenza, alterazioni ischemiche.

Anche la compromissione dell'immunità cellulare gioca un ruolo nella patogenesi della sclerodermia. Ciò è dimostrato dalla formazione di infiltrati cellulari mononucleari nella pelle nelle fasi iniziali della malattia, attorno ai vasi e nelle sedi di accumulo del tessuto connettivo, e dalla compromissione della funzionalità dei T-helper e dei NK. Il fattore di crescita piastrinico TGF-β, il fattore di crescita del tessuto connettivo e l'endotelina I sono presenti nella pelle colpita dei pazienti con sclerodermia sistemica. Il TGF-β stimola la sintesi dei componenti della matrice extracellulare, inclusi il collagene di tipo I e III, e promuove indirettamente lo sviluppo della fibrosi inibendo l'attività delle metalloproteinasi. Nella sclerodermia sistemica, non solo l'immunità cellulare, ma anche quella umorale è compromessa; in particolare, la presenza di alcuni anticorpi suggerisce il ruolo delle reazioni autoimmuni.

Un collegamento importante nella patogenesi è rappresentato dai disturbi dell'apoptosi dei fibroblasti riscontrati nella sclerodermia sistemica. Pertanto, viene selezionata una popolazione di fibroblasti resistenti all'apoptosi e funzionanti in una modalità autonoma di massima attività sintetica senza stimolazione aggiuntiva.

La comparsa della sindrome di Raynaud è probabilmente il risultato di un'interruzione nell'interazione di alcuni mediatori endoteliali (ossido nitrico, endotelina-I, prostaglandine), piastrinici (serotonina, beta-tromboglobulina) e neuropeptidi (peptide correlato al gene della calcitonina, polipeptide intestinale vasoattivo).

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