Cause e patogenesi dei disturbi dello sviluppo sessuale

In base all'eziologia e alla patogenesi, le forme congenite di disturbi dello sviluppo sessuale possono essere suddivise in gonadiche, extragonadiche ed extrafetali; tra le prime due, una quota significativa ricade su patologie genetiche. I principali fattori genetici dell'eziologia delle forme di patologie congenite dello sviluppo sessuale sono l'assenza di cromosomi sessuali, il loro numero eccessivo o i loro difetti morfologici, che possono verificarsi a seguito di disturbi nella divisione meiotica dei cromosomi (oogenesi e spermatogenesi) nell'organismo dei genitori o in caso di un difetto nella divisione dell'ovulo fecondato (zigote) nelle prime fasi della segmentazione. In quest'ultimo caso, si verificano varianti "a mosaico" di patologie cromosomiche. In alcuni pazienti, i difetti genetici si manifestano sotto forma di mutazioni genetiche autosomiche e non vengono riconosciuti dalla microscopia ottica dei cromosomi. Nelle forme gonadiche, la morfogenesi gonadica è alterata, il che si accompagna sia a una patologia dell'attività antimulleriana dei testicoli sia alla funzione ormonale (androgena o estrogenica) della gonade. I fattori extragonadici dei disturbi dello sviluppo sessuale includono una ridotta sensibilità tissutale agli androgeni, che può essere associata all'assenza o al numero insufficiente di recettori per essi, una ridotta attività e difetti enzimatici (in particolare, la 5-reduttasi) che convertono le forme meno attive di androgeni in forme altamente attive, nonché un'eccessiva produzione di androgeni da parte della corteccia surrenale. Dal punto di vista patogenetico, tutte queste forme di patologia sono associate alla presenza di uno squilibrio genetico che si verifica in caso di patologia cromosomica.

I fattori dannosi extrafetali possono includere: l'uso di farmaci da parte della madre nelle prime fasi della gravidanza, in particolare quelli ormonali che interrompono la morfogenesi dell'apparato riproduttivo, radiazioni, varie infezioni e intossicazioni.

Anatomia patologica dei disturbi dello sviluppo sessuale. L'agenesia gonadica comprende due varianti: la sindrome di Shereshevsky-Turner e la sindrome da agenesia gonadica "pura".

Nei pazienti con sindrome di Shereshevsky-Turner sono presenti 3 tipi di struttura gonadica, corrispondenti al grado di sviluppo dei genitali esterni.

Tipo I: individui con genitali esterni infantili, dove si trovano filamenti di tessuto connettivo al posto della normale sede delle ovaie. L'utero è rudimentale. Le tube sono sottili, filiformi, con una mucosa ipoplasica.

Tipo II: pazienti con segni di mascolinizzazione dei genitali esterni. Le gonadi si trovano anch'esse nella sede abituale delle ovaie. Esternamente, assomigliano a cordoni, ma istologicamente sono costituite da una zona corticale simile alla corteccia ovarica e da una zona midollare in cui si possono trovare gruppi di cellule epiteliali, analoghi delle cellule di Leydig. Elementi del mesonefro sono spesso conservati nella midollare. Strutture simili ai tubuli dell'epididimo si trovano talvolta in prossimità dei tubuli, ovvero sono presenti derivati sottosviluppati sia dei dotti di Wolff che di Müller.

Anche le gonadi di tipo III sono localizzate in corrispondenza delle ovaie, ma sono più grandi dei cordoni gonadici, con zone corticali e midollari chiaramente distinguibili. Nel primo strato, in alcuni casi, si trovano follicoli primordiali, in altri tubuli seminiferi sottosviluppati e privi di lume, rivestiti da cellule del Sertoli indifferenziate e, estremamente raramente, da cellule unisessuali. Nel secondo strato, si possono trovare elementi della rete gonadica e gruppi di cellule di Leydig. Sono presenti derivati dei canali di Wolff e Müller, questi ultimi predominanti: utero.

Le cellule di Leydig compaiono puntualmente o leggermente prima, ma già dal momento della loro differenziazione si osserva un'iperplasia diffusa o nodulare. Morfologicamente, non differiscono dalle cellule di Leydig delle persone sane, ma non presentano cristalli di Reinke e la lipofuscina si accumula precocemente.

I cordoni gonadici nei pazienti con disgenesia testicolare mista presentano una struttura eterogenea: in alcuni casi sono formati da tessuto connettivo fibroso grossolano, in altri assomigliano al tessuto interstiziale della corteccia ovarica, senza strutture germinali. In una piccola percentuale di pazienti, il cordone gonadico è simile al tessuto interstiziale della corteccia testicolare e contiene cordoni sessuali o singoli tubuli seminiferi senza gonociti.

Le cellule ghiandolari dei testicoli disgenetici sono caratterizzate da un'elevata attività degli enzimi coinvolti nella steroidogenesi (NADP e NAD-tetrazolio reduttasi, glucosio-6-fosfato deidrogenasi, 3P-ossisteroide deidrogenasi, alcol deidrogenasi). Il colesterolo e i suoi esteri si trovano nel citoplasma delle cellule di Leydig. Come in qualsiasi cellula che produce steroidi, esiste una relazione inversa tra l'attività degli enzimi coinvolti nei processi di steroidogenesi e il contenuto lipidico.

Circa 1/3 dei pazienti di qualsiasi età sviluppa tumori ai testicoli e ai cordoni gonadici, soprattutto quelli localizzati intraperitonealmente, la cui origine è nelle cellule germinali. Meno frequentemente, si formano in individui con marcata mascolinizzazione dei genitali esterni e vengono rilevati accidentalmente come reperto intraoperatorio o istologico. I tumori di grandi dimensioni sono estremamente rari. In oltre il 60% dei pazienti, hanno dimensioni microscopiche. In questa patologia si riscontrano due tipi di tumori delle cellule germinali: i gonadoblastomi e i disgerminomi.

Nella maggior parte dei pazienti, i gonadoblastomi sono formati sia da gonociti che da cellule del Sertoli. Le varianti maligne sono estremamente rare. Tutti i gonadoblastomi contengono cellule di Leydig altamente differenziate o i loro precursori. Alcuni tumori sono disgerminomi; nella metà dei casi, si combinano con gonadoblastomi di varia struttura. L'infiltrazione linfoide dello stroma è patognomonica per questi tumori. Le varianti maligne sono estremamente rare.

Sindrome di Klinefelter. I testicoli sono nettamente ridotti di dimensioni, a volte rappresentano il 10% del volume dei testicoli di uomini sani della stessa età: densi al tatto. Le alterazioni istologiche sono specifiche e si riducono a degenerazione atrofica dell'apparato tubulare. I tubuli seminiferi sono piccoli, con cellule di Sertoli immature, prive di cellule germinali. Solo in alcuni di essi si osserva spermatogenesi e, raramente, spermiogenesi. La loro caratteristica distintiva è l'ispessimento e la sclerosi della membrana basale con graduale obliterazione della cavità, nonché l'iperplasia delle cellule di Leydig, relativa a causa delle piccole dimensioni delle gonadi. Il numero di queste cellule nella gonade è effettivamente ridotto, mentre il loro volume totale differisce poco da quello del testicolo di un uomo sano; ciò è spiegato dall'ipertrofia delle cellule e dei loro nuclei. La microscopia elettronica distingue quattro tipi di cellule di Leydig:

• Tipo I - invariato, spesso con cristalli di Reinke.
• Tipo II: piccole cellule atipicamente differenziate con nuclei polimorfici e citoplasma scarso con inclusioni paracristalline; le goccioline lipidiche sono rare.
• Tipo III - cellule abbondantemente vacuolizzate, contenenti un gran numero di goccioline lipidiche, ma povere di organelli cellulari.
• Tipo IV - immature, con organelli cellulari scarsamente sviluppati. Oltre il 50% sono cellule di Leydig di tipo II, le meno comuni sono cellule di tipo IV.

Le loro caratteristiche morfologiche confermano le teorie esistenti sull'interruzione dell'attività funzionale, sebbene vi siano prove che alcune cellule siano iperfunzionali. Con l'età, la loro iperplasia focale è così pronunciata che a volte sembra la presenza di adenomi. Nella fase finale della malattia, i testicoli degenerano e diventano ialinizzati.

Sindrome da mascolinizzazione incompleta. Le gonadi sono localizzate extra-addominalmente. I tubuli seminiferi sono grandi e spesso contengono elementi spermatogenici capaci di riprodursi e differenziarsi, sebbene la spermatogenesi non si concluda mai con la spermiogenesi. Nella forma androide, si osserva raramente iperplasia delle cellule di Leydig, che, come nella sindrome da femminilizzazione testicolare (TFS), sono caratterizzate da un difetto della 3β-ossisteroide deidrogenasi. Apparentemente, un numero sufficiente di cellule di Leydig e la loro elevata attività funzionale, nonostante l'alterazione della natura della biosintesi, garantiscono comunque una sufficiente attività androgenica dei testicoli. Secondo i nostri dati, non si formano tumori nelle gonadi di questi pazienti.

Sindrome di femminilizzazione testicolare. Istologicamente, i testicoli mostrano un ispessimento della tunica albuginea, la presenza di un gran numero di tubuli seminiferi piuttosto grandi con una membrana basale ispessita e ialinizzata. Il loro epitelio è rappresentato da cellule di Sertoli e cellule sessuali. Il grado di sviluppo delle prime dipende dal numero e dalle condizioni degli elementi germinativi: in presenza di un numero relativamente elevato di spermatogoni, le cellule di Sertoli sono prevalentemente altamente differenziate; in assenza di gonociti, gli spermatidi si formano molto raramente. La componente ghiandolare della gonade è rappresentata da tipiche cellule di Leydig, spesso significativamente iperplastiche. Il citoplasma di queste cellule contiene spesso lipofuscina. Nella forma incompleta della sindrome, l'iperplasia delle cellule di Leydig è presente in più della metà dei pazienti. Le cellule di entrambe le varianti della sindrome sono caratterizzate da un'elevata attività degli enzimi che assicurano i processi di steroidogenesi: alcol deidrogenasi, glucosio-6-fosfato deidrogenasi, NADP e NAD-tetrazolio reduttasi. Tuttavia, l'attività dell'enzima più specifico per la steroidogenesi, la 3β-ossisteroide deidrogenasi, è nettamente ridotta, il che indica chiaramente una violazione di una delle fasi precoci della biosintesi degli androgeni. Si può osservare un difetto della 17-chetosteroide reduttasi, la cui assenza porta a una violazione della formazione di testosterone. Al microscopio elettronico, le cellule di Leydig sono caratterizzate come produttrici di steroidi attivamente funzionanti.

I tumori testicolari si verificano solo nella forma completa di STF. La loro origine è l'apparato tubulare. Lo stadio iniziale dello sviluppo tumorale è l'iperplasia nodulare dei tubuli seminiferi, spesso multifocale. In tali gonadi si formano adenomi di tipo sertolioma con capsula propria (adenomi tubulari). Le cellule di Leydig sono spesso localizzate nei focolai di iperplasia e negli adenomi. In alcuni casi si formano arrenoblastomi a struttura trabecolare o mista. I tumori sono generalmente benigni, sebbene siano stati descritti sertoliomi e gonadoblastomi maligni. Tuttavia, si ritiene che i tumori in STF debbano essere classificati come amartomi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]