Diagnosi dei disturbi dello sviluppo sessuale

Il principio fondamentale degli studi diagnostici per le patologie congenite dello sviluppo sessuale è determinare lo stato anatomico e funzionale di tutti i collegamenti che compongono il concetto di sesso.

Esame dei genitali. Alla nascita, il medico determina il sesso del bambino in base alla struttura dei genitali esterni ("sesso ostetrico"). In caso di agenesia gonadica e completa femminilizzazione testicolare, la struttura dei genitali esterni è sempre femminile, quindi la scelta del sesso civile femminile viene decisa in modo univoco, nonostante il sesso genetico e gonadico, che in quest'ultimo caso sarà maschile. In caso di sindrome da femminilizzazione testicolare, la diagnosi può in alcuni casi essere stabilita in età prepuberale in presenza di testicoli nelle "grandi labbra" o di ernie inguinali. La palpazione dei testicoli extra-addominali consente di determinarne le dimensioni, la consistenza e di ipotizzare la possibilità di alterazioni tumorali.

Nel criptorchidismo addominale nei ragazzi e nelle forme gravi di disfunzione congenita della corteccia surrenale nei bambini con sesso genetico e gonadico femminile, la struttura del pene può essere normale, il che porta spesso a una valutazione errata di una neonata come un maschio con criptorchidismo. Nella sindrome di Klinefelter, la struttura dei genitali esterni alla nascita è normale maschile, il che non consente di formulare una diagnosi basata su un esame di routine. La struttura intersessuale dei genitali esterni in un neonato richiede un esame più approfondito per stabilire la forma della patologia e selezionare il sesso. Il sondaggio della vagina (seno urogenitale) ci permette di identificarne l'assenza o un netto accorciamento nella sindrome da femminilizzazione testicolare e nella mascolinizzazione incompleta. Il sondaggio della vagina è necessario in tutti i casi di amenorrea primaria per escluderne l'aplasia. L'esplorazione rettale digitale consente di stabilire la presenza e le dimensioni dell'utero, che viene determinato in caso di agenesia e disgenesia delle gonadi, nonché di disfunzione congenita della corteccia surrenale nelle ragazze e assente in caso di mascolinizzazione incompleta e femminilizzazione testicolare. L'esame ecografico consente di chiarire le condizioni dell'utero e delle gonadi.

L'esame somatico include l'identificazione dei segni caratteristici dello sviluppo dello scheletro, del sistema muscolare e del tessuto adiposo. Già alla nascita, l'esame permette di identificare i segni caratteristici della sindrome di Shereshevsky-Turner (bassa statura, pliche cutanee pterigoidee del collo, accorciamento del IV-V metacarpo e delle ossa metatarsali, gonfiore (linfostasi) degli arti, ecc.).

L'alta statura durante la pubertà, con la formazione di proporzioni scheletriche eunucoidi, è uno dei segni di ipogonadismo. Al contrario, con la saturazione precoce del corpo del bambino con una quantità inadeguata di ormoni sessuali, si forma una struttura scheletrica caratteristica: l'accorciamento delle ossa tubulari degli arti crea l'impressione di proporzioni "condrodistrofiche". Tale struttura scheletrica è caratteristica di una disfunzione congenita della corteccia surrenale. Durante la pubertà, la natura dello sviluppo dei caratteri sessuali secondari è di particolare importanza. La manifestazione precoce dei caratteri sessuali maschili con una struttura indefinita dei genitali esterni conferma la diagnosi di disfunzione congenita della corteccia surrenale in una ragazza. L'assenza di crescita di peli sessuali e mestruazioni, con lo sviluppo precoce delle ghiandole mammarie e dei tratti femminili del corpo, è caratteristica della sindrome da femminilizzazione testicolare. Una crescita insufficiente dei peli pubici nell'ermafroditismo maschile falso indica il grado di insufficienza della funzione androgena dei testicoli (o insensibilità dei tessuti agli androgeni). Lo sviluppo delle ghiandole mammarie nei ragazzi è comune nella sindrome di Klinefelter. Va ricordato che alcune forme di patologia congenita dello sviluppo sessuale sono accompagnate da malformazioni caratteristiche degli organi interni. Pertanto, nella sindrome di femminilizzazione testicolare, si riscontrano anomalie dello sviluppo di reni e ureteri, mentre nella sindrome di Shereshevsky-Turner si riscontrano malformazioni congenite di cuore, vasi sanguigni e reni.

L'assenza di gonadi in agenesia o la loro insufficienza in disgenesia già a partire dalla pubertà, secondo il principio del "feedback", provoca l'attivazione del sistema ipotalamo-ipofisario, che spesso porta allo sviluppo di una patologia ipotalamica di tipo "sindrome di castrazione" (distonia vegetativa-vascolare, disturbi metabolici, trofismo). Pertanto, tali pazienti richiedono un monitoraggio sistematico delle fluttuazioni della pressione arteriosa, del peso corporeo e dei segni di comparsa di "smagliature" distrofiche sulla pelle. Se necessario, viene prescritto uno studio elettroencefalografico. La normalizzazione del sistema ipotalamo-ipofisario è un indicatore indiretto di compensazione della carenza di ormoni sessuali.

I test genetici sono necessari e, nel periodo neonatale, rappresentano uno dei principali metodi diagnostici. L'introduzione della determinazione della cromatina sessuale (SC) nella pratica clinica di tutti i neonati consentirà di identificare patologie come la sindrome di Klinefelter, l'agenesia gonadica pura con sesso genetico maschile, la sindrome da femminilizzazione testicolare e la sindrome di Shereshevsky-Turner già alla nascita, e permetterà di differenziare la disfunzione congenita della corteccia surrenale e la virilizzazione intrauterina idiopatica dei genitali esterni nelle bambine (SC positiva) dal criptorchidismo addominale nei bambini e da forme di falso ermafroditismo maschile (SC negativa). Lo studio della cromatina Y con il metodo fluorescente consente di rilevare la presenza del cromosoma Y, il che è particolarmente importante per risolvere il problema della rimozione dei rudimenti delle gonadi intraperitoneali nei pazienti con sindrome di Shereshevsky-Turner (forma a mosaico) e agenesia "pura" delle gonadi, poiché i loro rudimenti nei pazienti con cariotipo XY sono particolarmente pericolosi in termini oncologici. In caso di dubbio, è necessario determinare il corredo cromosomico (cariotipo).

Esame radiografico ed ecografico. La radiografia dinamica delle mani con le articolazioni del polso consente di monitorare il tasso di maturazione scheletrica e di valutare l'adeguatezza della terapia sostitutiva, rivelando anche anomalie caratteristiche nello sviluppo scheletrico (accorciamento delle ossa metacarpali, deformità di Madelung, ecc.). La radiografia del cranio e della sella turcica consente di caratterizzare le condizioni dell'ipofisi, identificando endocraniosi o sintomi di aumento della pressione intracranica, osteoporosi delle ossa craniche. I metodi di contrasto radiografico (pneumopelvigrafia, sinus-vaginografia, pielografia endovenosa) sono necessari per chiarire le condizioni dei genitali ed escludere malformazioni concomitanti dell'apparato urinario. Allo stesso tempo, anche l'esame ecografico è altamente informativo.

L'esame ormonale del contenuto di 17-chetosteroidi (17-KS) e 17-idrossicorticosteroidi (17-OCS), 17-idrossiprogesterone (17-OP) è necessario in caso di sospetta disfunzione congenita della corteccia surrenale: un livello elevato di 17-KS e 11-OP con un contenuto normale o ridotto di 17-OCS depone a favore di questa patologia. Un test con soppressione della funzione della corteccia surrenale con desametasone e stimolazione simultanea delle gonadi con gonadotropina corionica consente di determinarne l'origine (surrenale o gonadica), di valutare la capacità delle gonadi di rispondere alla stimolazione e fornisce informazioni specifiche per la diagnosi di processi tumorali nelle ghiandole surrenali o nelle gonadi. L'attività funzionale di queste ultime è caratterizzata dai risultati di uno studio del testosterone e dell'estradiolo.

Lo studio delle gonadotropine (LH e FSH nel sangue e/o nelle urine) permette di differenziare l'ipogonadismo ipo- e ipergonadotropo dalle lesioni gonadiche primarie (agenesia, disgenesia). In pubertà e post-pubertà, è tipico un aumento del livello degli ormoni gonadotropi, in particolare dell'FSH.

L'esame istologico delle gonadi è la fase finale dell'esame. È necessario escludere alterazioni tumorali nelle gonadi, spesso riscontrate nelle patologie congenite dello sviluppo sessuale. Ciò è particolarmente importante quando si identifica il cromosoma Y nei pazienti con agenesia "pura" delle gonadi, con sindromi di Shereshevsky-Turner e bisessualità gonadica, nonché con tutte le forme di falso ermafroditismo maschile con localizzazione intraperitoneale delle gonadi. Inoltre, fornisce un'idea chiara della prognosi dell'attività funzionale della gonade.

Diagnosi differenziale dei disturbi dello sviluppo sessuale

La diagnosi differenziale della sindrome di Shereshevsky-Turner viene effettuata con una sindrome di Noonan fenotipicamente simile, descritta nel 1963, che di solito si manifesta senza anomalie cromosomiche macroscopiche. La sindrome di Noonan si manifesta in pazienti di entrambi i sessi. Il complesso sintomatico caratteristico nei pazienti maschi era precedentemente denominato sindrome di Shereshevsky-Turner negli uomini. Si presume che la malattia sia causata da una mutazione genetica autosomica trasmessa in modo dominante. Sono state osservate forme familiari della malattia in diverse generazioni, in particolare con trasmissione per via maschile. La sindrome di Noonan è caratterizzata da tutte le anomalie dello sviluppo somatico osservate nella sindrome di Shereshevsky-Turner, tuttavia lo sviluppo sessuale non è compromesso nella maggior parte dei pazienti. Talvolta la fertilità può essere preservata. Alcuni pazienti presentano un cariotipo 46,XX/45,X o 46,XY/45,X, talvolta una delezione del braccio corto del cromosoma X. A ciò si accompagnano manifestazioni di disgenesia ovarica o testicolare di diversa gravità, criptorchidismo, ecc.

La sindrome di Turner deve essere differenziata anche dalla forma "Turneroide" della sindrome da disgenesia testicolare per la presenza di un cariotipo maschile normale o di un mosaicismo 46,XY/45,X (raro nella sindrome di Turner), di uno sviluppo soddisfacente dei testicoli e, di regola, di una mascolinizzazione più pronunciata dei genitali esterni.

L'agenesia gonadica "pura" si differenzia dall'ipogonadismo ipogonadotropo per il livello di gonadotropine (elevato nella prima forma di patologia e diminuito nella seconda), dalla forma eunucoide della sindrome da disgenesia testicolare e mascolinizzazione incompleta per lo sviluppo soddisfacente dei testicoli e dalla sindrome da mascolinizzazione incompleta - anche per l'assenza di derivati mülleriani in quest'ultima.

Il metodo principale di diagnosi e diagnosi differenziale dell'ermafroditismo vero, la forma più rara di patologia dello sviluppo sessuale, è la prova istologica della bisessualità gonadica.

La diagnosi differenziale della sindrome di mascolinizzazione incompleta viene effettuata con la sindrome da disgenesia testicolare e la disfunzione congenita della corteccia surrenale. A differenza della sindrome da disgenesia testicolare, nella sindrome di mascolinizzazione incompleta l'utero è assente e la vagina è un sacco cieco accorciato. A differenza della disfunzione congenita della corteccia surrenale nelle ragazze, le pazienti con sindrome di mascolinizzazione incompleta presentano cromatina sessuale negativa, sono prive di utero e ovaie e, durante la pubertà, la loro età ossea non è anteriore all'età effettiva, ma posteriore, e sviluppano caratteri sessuali secondari maschili.

La diagnosi differenziale della sindrome di femminilizzazione testicolare deve essere effettuata con la sindrome di mascolinizzazione incompleta, la sindrome di disgenesia testicolare e l'aplasia congenita della vagina e dell'utero (sindrome di Rokitansky-Küster-Meyer). In età prepuberale, è clinicamente impossibile distinguere le prime due sindromi l'una dall'altra. Tuttavia, in età puberale, a differenza della sindrome di mascolinizzazione incompleta, la femminilizzazione testicolare è caratterizzata dallo sviluppo spontaneo delle ghiandole mammarie. Il principale segno diagnostico differenziale della sindrome di disgenesia testicolare è l'assenza dell'utero. Nella sindrome di Rokitansky-Küster-Meyer, la vagina e l'utero sono assenti, i caratteri sessuali secondari femminili si sviluppano spontaneamente e tempestivamente, la cromatina sessuale è positiva e le ovaie sono normali.

La virilizzazione congenita idiopatica dei genitali esterni deve essere differenziata dalla disfunzione congenita della corteccia surrenale nelle bambine: in entrambi i casi, il sesso genetico, gonadico e i genitali interni sono femminili, mentre i genitali esterni sono indeterminati. Solo la diagnosi ormonale (eccesso di androgeni surrenalici, 11-OP, livelli aumentati di 17-KS nelle urine) e, in età avanzata, l'accelerata maturazione scheletrica e lo sviluppo sessuale prematuro di tipo eterosessuale (maschile) consentono la diagnosi differenziale.

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