Sindrome di Klinefelter

La sindrome di Klinefelter 47,XXY è un esempio clinico di disturbo dei cromosomi sessuali.

La malattia di Klinefelter è caratterizzata dalla presenza di almeno un cromosoma X in più nei maschi, che ne compromette la pubertà. È stata descritta clinicamente per la prima volta da Klinefelter nel 1942. La frequenza nella popolazione maschile è di 1:1000. La sindrome di Klinefelter si verifica in circa 1/800 nati vivi maschi. Il bambino riceve il cromosoma X in più dalla madre nel 60% dei casi.

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Quali sono le cause della malattia di Klinefelter?

Nella maggior parte dei casi, si verifica una divergenza anomala dei cromosomi sessuali nei gameti dei genitori. Si verificano anche varianti a mosaico, ad esempio 47, XXY/46, XY.

La sindrome di Klinefelter è causata da un'anomalia cromosomica, più tipicamente rappresentata dalla variante 47XXY. Le forme a mosaico, 46XY/47XXY, sono molto meno comuni. Le seguenti forme sono descritte come varianti del cariotipo casistico: 48XXXY, 47XXY/46XX, 47XXY/45XO. È stato inoltre osservato un paziente con il cariotipo 47XXYY46XX/45XO. La causa di queste anomalie cromosomiche, un cromosoma X aggiuntivo nel cariotipo maschile, potrebbe essere la non disgiunzione del cromosoma X durante la prima o la seconda divisione meiotica o una divergenza mitotica alterata dei cromosomi durante lo sviluppo dello zigote (varianti a mosaico). L'analisi del DNA ha rivelato che il 53% dei pazienti con sindrome di Klinefelter presentava un cromosoma X aggiuntivo di origine paterna, conseguenza della non disgiunzione durante la prima divisione meiotica. Il 43% dei pazienti presentava un cromosoma X aggiuntivo di origine materna a seguito di patologie della prima e della seconda divisione meiotica. Apparentemente, non vi sono differenze fenotipiche nei pazienti con un cromosoma X aggiuntivo di origine materna o paterna. La frequenza di nascita di bambini maschi con sindrome di Klinefelter aumenta con l'aumentare dell'età materna. Non è stata riscontrata alcuna dipendenza dall'età paterna. La presenza di un cromosoma X aggiuntivo nel cariotipo maschile non influenza la differenziazione dei testicoli e la formazione di genitali di tipo maschile. Tuttavia, l'attività vitale delle cellule germinali è compromessa e la spermatogenesi è assente. La ragione di ciò è l'attività del cromosoma X aggiuntivo nelle cellule germinali che normalmente presentano un corredo cromosomico aploide. È stato dimostrato che nelle cellule germinali dell'ovaio del feto nelle bambine, la riattivazione del secondo cromosoma X avviene prima dell'ingresso in meiosi (normalmente ne viene attivato solo uno). Nei ragazzi con cariotipo XXY, anche il processo pre-meiotico di riattivazione del secondo cromosoma X è preservato, ma il processo di divergenza è interrotto e la cellula germinale può contenere due cromosomi X attivi, il che ne determina la morte già nei primi giorni successivi alla riattivazione del cromosoma X. Negli uomini adulti con sindrome di Klinefelter, analizzando gli spermatozoi, le singole cellule germinali conservate presentavano solo un corredo cromosomico aploide normale.

Patogenesi della sindrome di Klinefelter

La presenza di un cromosoma X in più porta all'aplasia dell'epitelio testicolare, che successivamente si ialinizza. Ciò porta ad azoospermia e infertilità nei pazienti adulti.

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Sintomi della sindrome di Klinefelter

Alla nascita, la sindrome di Klinefelter non si manifesta clinicamente. Sono descritte numerose varianti cliniche, che riguardano sia anomalie dello stato sessuale che disturbi somatici. Non è stato identificato alcun modello generale di influenza del cariotipo sul fenotipo, ma i pazienti con cariotipo a mosaico con un clone maschile normale 47XXY/46XY presentano disturbi meno gravi.

I primi segni fenotipici distinti della malattia compaiono nel periodo pre- e puberale dell'ontogenesi. Prima della pubertà, i ragazzi possono presentare criptorchidismo (solitamente bilaterale) e un pene piccolo. Il 50% dei ragazzi presenta un ritardo mentale moderato, accompagnato da disturbi comportamentali e difficoltà di contatto con i coetanei. I ragazzi hanno solitamente una lunghezza corporea superiore alla media per la loro età. Sono caratteristici arti relativamente lunghi ed eccessiva deposizione di grasso di tipo femminile (tipo eunucoide).

I caratteri sessuali secondari compaiono tardivamente. Il sintomo più caratteristico della sindrome di Klinefelter è l'ipoplasia dei testicoli e del pene (ipogonadismo e ipogenitalismo). La ginecomastia viene rilevata nel 50% dei pazienti durante la pubertà. Si osserva un lieve calo dell'intelligenza, che influisce sul rendimento scolastico. I pazienti adulti sono inclini all'alcolismo, alla tossicodipendenza, all'omosessualità e a comportamenti antisociali, soprattutto in situazioni di stress.

La pubertà inizia solitamente a un'età normale, ma la barba è spesso scarsa. Questi bambini sono predisposti a disturbi dell'apprendimento e molti presentano una ridotta intelligenza verbale, difficoltà nella percezione uditiva e nell'elaborazione delle informazioni, e difficoltà nella lettura. La variabilità clinica è considerevole, con molti ragazzi e uomini con cariotipo 47,XXY che presentano un aspetto e un'intelligenza normali.

Durante la pubertà, la crescita secondaria dei peli compare al momento consueto e si nota anche un ingrossamento del pene. Tuttavia, il volume dei testicoli aumenta solo leggermente, di solito non superando gli 8 ml; i testicoli hanno una consistenza densa. La ginecomastia puberale, spesso piuttosto precoce, viene rilevata nel 40-50% dei ragazzi. Questi pazienti presentano successivamente un rischio maggiore di sviluppare un carcinoma mammario. La maturazione ossea corrisponde solitamente all'età al momento dell'inizio della pubertà, ma la successiva differenziazione delle ossa scheletriche è ritardata a causa dell'insufficiente secrezione di testosterone. La crescita lineare degli arti continua fino ai 18-20 anni, il che porta alla formazione di proporzioni corporee eunucoidi; l'altezza finale dei pazienti è solitamente superiore a quella dei loro genitori. L'involuzione postpuberale dei testicoli porta a ipogonadismo e perdita di fertilità. L'esame istologico rivela ialinosi dei tubuli seminiferi e assenza di spermatogenesi. Il numero delle cellule di Leydig può essere normale, ma con l'età vanno incontro ad atrofia.

Oltre ai sintomi dei disturbi dello sviluppo sessuale, i pazienti con sindrome di Klinefelter possono presentare diverse anomalie congenite del tessuto osseo: clinodattilia, deformità dello sterno, cubito valgo, coxa valga, ipertelorismo, micrognazia, palato gotico, ecc. La malattia è spesso accompagnata da difetti cardiovascolari congeniti. Nei pazienti vengono spesso rilevate neoplasie maligne, in particolare, vi sono informazioni sull'elevata frequenza di tumori a cellule germinali.

Il mosaicismo si verifica nel 15% dei casi. Questi uomini possono avere figli. Alcuni uomini possono avere 3, 4 o persino 5 cromosomi X insieme a un cromosoma Y. Con l'aumentare del numero di cromosomi X, aumenta la gravità del ritardo mentale e dei difetti dello sviluppo.

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Classificazione della sindrome di Klinefelter

La diagnosi indica una variante citogenetica della sindrome.

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Diagnosi della sindrome di Klinefelter

La sindrome di Klinefelter viene spesso scoperta durante una valutazione dell'infertilità (probabilmente tutti gli uomini 47,XXY sono sterili). Lo sviluppo testicolare varia da strutture tubulari ialinizzate e non funzionanti a una certa produzione di sperma; spesso si osserva un'aumentata escrezione urinaria di ormone follicolo-stimolante.

In presenza di segni fenotipici della sindrome di Klinefelter, viene determinata la cromatina sessuale. Se il test è positivo, è indicato il cariotipo. Nella maggior parte dei casi, viene rilevato il cariotipo 47, XXY o la sua variante a mosaico. Tuttavia, si riscontrano anche altre varianti citogenetiche della sindrome, ad esempio 48, XXXY; 48, XXYY.

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Caratteristiche delle funzioni gonadotropiche e gonadiche

In età prepuberale, i livelli di LH, FSH e T nei ragazzi con sindrome di Klinefelter sono generalmente normali. All'inizio della pubertà, il livello di FSH aumenta e all'età di 14-15 anni supera già significativamente la norma. Il livello di testosterone al momento della pubertà di solito aumenta, ma la sua concentrazione non raggiunge la norma. Il livello di LH durante la pubertà è normale, ma successivamente, con la diminuzione del livello di testosterone, la concentrazione di LH aumenta. La reazione di LH e FSH all'introduzione di GnRH è solitamente di natura iperergica già nelle prime fasi della pubertà.

Il processo di formazione della carenza di androgeni, secondaria al danno primario all'epitelio germinale dei testicoli, non è attualmente completamente compreso. La morte precoce dell'epitelio spermatogenico porta a una carenza di cellule di Sertoli che secernono inibina, un regolatore naturale della secrezione di FSH negli uomini. Di conseguenza, il livello di FSH nei pazienti è elevato a partire dall'inizio della pubertà. Tuttavia, la produzione di testosterone e la secrezione di LH non sono compromesse nei primi anni della pubertà e nella post-pubertà; solo in seguito si verifica una diminuzione della secrezione di testosterone e un aumento di quella di LH, con conseguente sviluppo di ipogonadismo ipergonadotropo. Ovviamente, l'epitelio germinale e le cellule di Sertoli hanno un certo effetto trofico sulle cellule di Leydig interstiziali e l'assenza del loro effetto trofico rende impossibile la normale secrezione di testosterone.

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Diagnosi differenziale della sindrome di Klinefelter

Nei casi in cui sono presenti segni di sindrome di Klinefelter con un cariotipo normale (46, XY), devono essere escluse altre forme di ipogonadismo.

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Come si cura la malattia di Klinefelter?

Durante la pubertà vengono somministrati cicli di androgeni, che favoriscono la formazione dei caratteri sessuali secondari, ma l'infertilità non viene curata.

Negli adolescenti con sindrome di Klinefelter, nonostante la carenza parziale di androgeni, la terapia con esteri di testosterone secondo lo schema standard dovrebbe essere prescritta a partire dai 13-14 anni. I preparati androgeni migliorano significativamente l'adattamento e l'intelligenza dell'adolescente, prevenendo lo sviluppo di eunucoidismo. L'osservazione a lungo termine di adolescenti con sindrome di Klinefelter ha dimostrato che la terapia precoce con preparati di testosterone aumenta significativamente l'intelligenza dei pazienti adulti, la loro capacità lavorativa e l'adattamento sociale.

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Valutazione dell'efficacia del trattamento

Il criterio per l'efficacia del trattamento è lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari.

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Complicanze ed effetti collaterali del trattamento

L'introduzione di esteri del testosterone può causare ritenzione idrica e agitazione nei primi giorni dopo l'iniezione.

Il monitoraggio ambulatoriale viene effettuato da un endocrinologo.

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Qual è la prognosi della sindrome di Klinefelter?

La sindrome di Klinefelter ha una prognosi diversa e dipende dalla forma della malattia e dalla combinazione di disturbi ormonali e somatici. La terapia sostitutiva con ormoni sessuali è permanente.