Cause e patogenesi dell'enfisema polmonare

Nel 1965, Eriksson descrisse il deficit di α1-antitripsina. Contemporaneamente, fu formulata l'ipotesi dell'esistenza di una correlazione tra lo sviluppo dell'enfisema e il deficit di α1-antitripsina. In un esperimento su animali, fu riprodotto un modello di enfisema polmonare introducendo nei polmoni estratti di enzimi proteolitici di origine vegetale.

Enfisema polmonare diffuso primario

Deficit genetico di alfa1-antitripsina

L'α1-antitripsina è il principale inibitore delle serin-proteasi, tra cui tripsina, chimotripsina, elastasi neutrofila, callicreina tissutale, fattore X e plasminogeno. Il gene per l'α1-antitripsina si trova sul braccio lungo del cromosoma 14 ed è chiamato gene PI (inibitore delle proteine). Il gene PI è espresso in due tipi di cellule: macrofagi ed epatociti.

La concentrazione più elevata di alfa1-antitripsina si riscontra nel siero sanguigno e circa il 10% del livello sierico è determinato sulla superficie delle cellule epiteliali del tratto respiratorio.

Attualmente sono noti 75 alleli del gene PI. Sono suddivisi in 4 gruppi:

• normale - con un livello fisiologico di concentrazione di α1-antitripsina nel siero sanguigno;
• carente - il livello di concentrazione dell'inibitore della tripsina diminuisce al 65% della norma;
• "zero" -α1-antitripsina non viene rilevata nel siero sanguigno;
• Nel siero il contenuto di alfa1-antitripsina è normale, ma la sua attività nei confronti dell'elastasi è ridotta.

Gli alleli PI sono inoltre suddivisi in base alla mobilità elettroforetica della glicoproteina α1-antitripsina:

• opzione "A" - situata più vicina all'anodo;
• "variante" - catodo;
• L'opzione "M" è la più comune.

La quota principale del pool genico (oltre il 95%) è costituita da tre sottotipi dell'allele normale "M": M1, M2, M3.

La patologia umana causata dal gene PI si manifesta in alleli deficitari e nulli. Le principali manifestazioni cliniche del deficit di α1-antitripsina sono l'enfisema polmonare e la cirrosi epatica giovanile.

In una persona sana, i neutrofili e i macrofagi alveolari nei polmoni secernono enzimi proteolitici (principalmente elastasi) in quantità sufficienti a sviluppare l'enfisema, ma ciò viene impedito dall'alfa1-antitripsina, presente nel sangue, nelle secrezioni bronchiali e in altre strutture tissutali.

Nel caso di deficit di alfa1-antitripsina determinato geneticamente, così come nel caso di deficit causato dal fumo, da fattori eziologici aggressivi e da rischi professionali, si verifica uno spostamento del sistema proteolisi/alfa1-antitripsina verso la proteolisi, che provoca danni alle pareti alveolari e lo sviluppo di enfisema polmonare.

Gli effetti del fumo di tabacco

Il fumo provoca uno squilibrio nel sistema ossidante/antiossidante con predominanza degli ossidanti, che hanno un effetto dannoso sulle pareti alveolari e contribuiscono allo sviluppo dell'enfisema polmonare.

Non è ancora chiaro perché il fumo causi enfisema solo nel 10-15% dei fumatori. Oltre al deficit di alfa1-antitripsina, è probabile che fattori sconosciuti (probabilmente genetici) giochino un ruolo nella predisposizione dei fumatori all'enfisema.

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Impatto dei fattori ambientali aggressivi

"L'enfisema è in una certa misura una malattia condizionata dall'ambiente" (AG Chuchalin, 1998). I fattori aggressivi dell'ambiente esterno inquinato (inquinanti) causano danni non solo alle vie respiratorie, ma anche alle pareti alveolari, contribuendo allo sviluppo dell'enfisema polmonare. Tra gli inquinanti, il biossido di zolfo e il biossido di azoto sono di primaria importanza; i loro principali generatori sono le centrali termoelettriche e i trasporti. Inoltre, il fumo nero e l'ozono svolgono un ruolo importante nello sviluppo dell'enfisema polmonare. L'aumento delle concentrazioni di ozono è associato all'uso di freon nella vita quotidiana (frigoriferi, aerosol domestici, profumi, forme farmaceutiche aerosol). Nella stagione calda, si verifica nell'atmosfera una reazione fotochimica del biossido di azoto (un prodotto della combustione del carburante per i trasporti) con la radiazione ultravioletta, formando ozono, che causa lo sviluppo di infiammazione delle vie respiratorie superiori.

Il meccanismo di sviluppo dell'enfisema polmonare sotto l'influenza dell'esposizione prolungata agli inquinanti atmosferici è il seguente:

• effetto dannoso diretto sulle membrane alveolari;
• attivazione dell'attività proteolitica e ossidativa del sistema broncopolmonare, che provoca la distruzione della struttura elastica degli alveoli polmonari;
• aumento della produzione di mediatori della reazione infiammatoria: leucotrieni e citochine dannose.

Rischi professionali, presenza di infezione broncopolmonare persistente o ricorrente

Negli anziani, in cui l'enfisema polmonare è particolarmente frequente, l'influenza simultanea di diversi fattori eziologici nel corso di molti anni di vita è solitamente significativa. In alcuni casi, la dilatazione meccanica dei polmoni gioca un ruolo importante (ad esempio nei musicisti di banda, nei soffiatori di vetro).

Patogenesi

I principali meccanismi generali di sviluppo dell'enfisema polmonare sono:

• interruzione del normale rapporto proteasi/alfa1-antitripsina e ossidanti/antiossidanti verso la predominanza di enzimi proteolitici e ossidanti che danneggiano la parete alveolare;
• interruzione della sintesi e della funzione dei tensioattivi;
• disfunzione dei fibroblasti (secondo l'ipotesi di Times et al., 1997).

I fibroblasti svolgono un ruolo importante nel processo di riparazione del tessuto polmonare. È noto che la strutturazione e la ristrutturazione del tessuto polmonare sono svolte dall'interstizio e dai suoi due componenti principali: i fibroblasti e la matrice extracellulare. La matrice extracellulare è sintetizzata dai fibroblasti e collega bronchi, vasi, nervi e alveoli in un unico blocco funzionale. In questo modo, il tessuto polmonare è strutturato. I fibroblasti interagiscono con le cellule del sistema immunitario e la matrice extracellulare sintetizzando citochine.

I componenti principali della matrice extracellulare sono il collagene e l'elastina. Il primo e il terzo tipo di collagene stabilizzano il tessuto interstiziale, mentre il quarto tipo di collagene fa parte della membrana basale. L'elastina conferisce elasticità al tessuto polmonare. La connessione tra le diverse molecole della matrice extracellulare è assicurata dai proteoglicani. La connessione strutturale tra collagene ed elastina è assicurata dai proteoglicani decorina e dermatan solfato; la connessione tra il quarto tipo di collagene e la laminina nella membrana basale è assicurata dal proteoglicano eparan solfato.

I proteoglicani influenzano l'attività funzionale dei recettori sulla superficie cellulare e partecipano ai processi di riparazione del tessuto polmonare.

La fase iniziale della riparazione del tessuto polmonare è associata alla proliferazione dei fibroblasti. I neutrofili migrano quindi verso il sito del tessuto polmonare danneggiato, dove partecipano attivamente alla depolimerizzazione delle molecole della matrice extracellulare. Questi processi sono regolati da diverse citochine prodotte da macrofagi alveolari, neutrofili, linfociti, cellule epiteliali e fibroblasti. Le citochine sono coinvolte nel processo riparativo: fattori di crescita piastrinici e fattore stimolante le colonie di granulociti/macrofagi. Un deposito di citochine si forma nella matrice extracellulare e regola l'attività proliferativa dei fibroblasti.

Pertanto, nello sviluppo dell'enfisema polmonare, un ruolo importante è svolto dall'interruzione della funzione dei fibroblasti e dagli adeguati processi di riparazione del tessuto polmonare danneggiato.

Le principali conseguenze patofisiologiche dell'enfisema sono:

• collasso dei piccoli bronchi non cartilaginei durante l'espirazione e sviluppo di disturbi della ventilazione polmonare ostruttiva;
• riduzione progressiva della superficie funzionale dei polmoni, che porta alla riduzione delle membrane alveolo-capillari, a una forte diminuzione della diffusione dell'ossigeno e allo sviluppo di insufficienza respiratoria;
• riduzione della rete capillare dei polmoni, che porta allo sviluppo di ipertensione polmonare.

Patomorfologia

L'enfisema polmonare è caratterizzato dalla dilatazione degli alveoli e delle vie respiratorie, da un aumento generale dell'aerazione del tessuto polmonare, dalla degenerazione delle fibre elastiche delle pareti alveolari e dalla desolazione dei capillari.

La classificazione anatomica dell'enfisema polmonare si basa sul grado di coinvolgimento dell'acino nel processo patologico. Si distinguono le seguenti varianti anatomiche:

• enfisema acinare prossimale;
• enfisema panacinare;
• enfisema distale;
• enfisema irregolare.

La forma acinare prossimale è caratterizzata dal fatto che il bronchiolo respiratorio, che è la parte prossimale dell'acino, è anormalmente ingrossato e danneggiato. Esistono due forme di enfisema acinare prossimale: centrolobulare ed enfisema da pneumoconiosi dei minatori. Nella forma centrolobulare dell'enfisema acinare prossimale, il bronchiolo respiratorio si sposta prossimalmente all'acino. Questo crea l'effetto di una posizione centrale nel lobulo polmonare. Il tessuto polmonare distale non subisce alterazioni.

La pneumoconiosi dei minatori è caratterizzata da una combinazione di fibrosi polmonare interstiziale e aree focali di enfisema.

L'enfisema panacinare (diffuso, generalizzato, alveolare) è caratterizzato dal coinvolgimento dell'intero acino nel processo.

L'enfisema acinare distale è caratterizzato dal coinvolgimento prevalentemente dei dotti alveolari nel processo patologico.

La forma irregolare di enfisema è caratterizzata da un ingrossamento variabile degli acini e dalla loro distruzione, associato a un pronunciato processo cicatriziale nel tessuto polmonare. Ciò determina la natura irregolare dell'enfisema.

Una forma particolare di enfisema è quella bollosa. Una bolla è un'area enfisematosa del polmone con un diametro superiore a 1 cm.

L'enfisema primario include, in una certa misura, l'enfisema polmonare involutivo (senile). È caratterizzato dall'espansione degli alveoli e delle vie respiratorie senza riduzione del sistema vascolare polmonare. Queste alterazioni sono considerate una manifestazione di involuzione e invecchiamento.

Nell'enfisema polmonare involutivo non si verificano alterazioni significative della pervietà bronchiale; non si sviluppano ipossiemia e ipercapnia.

Enfisema polmonare secondario

L'enfisema polmonare secondario può essere focale o diffuso. Si distinguono le seguenti forme di enfisema focale: periscar (perifocale), infantile (lobare), parasettale (intermedio) e monolaterale del polmone o del lobo.

Enfisema pericardico polmonare - si verifica intorno a focolai di polmonite pregressa, tubercolosi o sarcoidosi. La bronchite regionale gioca un ruolo principale nello sviluppo dell'enfisema focale polmonare. L'enfisema pericardico polmonare è solitamente localizzato nell'area dell'apice polmonare.

L'enfisema lobare infantile è un'alterazione enfisematosa in un lobo polmonare nei bambini piccoli, solitamente dovuta ad atelettasia in altri lobi. Il lobo superiore del polmone sinistro e il lobo medio del polmone destro sono più spesso colpiti. L'enfisema lobare infantile si manifesta con grave dispnea.

Sindrome di McLeod (enfisema monolaterale): si sviluppa solitamente dopo una bronchiolite o una bronchite monolaterale subita durante l'infanzia.

L'enfisema parasettale è un focolaio di tessuto polmonare enfimatosamente alterato adiacente a un setto connettivo compatto o alla pleura. Si sviluppa solitamente a seguito di bronchite focale o bronchiolite. Clinicamente, si manifesta con la formazione di bolle e pneumotorace spontaneo.

Di importanza ben maggiore è l'enfisema polmonare diffuso secondario. La causa principale del suo sviluppo è la bronchite cronica.

È noto che il restringimento dei bronchi di piccolo calibro e l'aumento della resistenza bronchiale si verificano sia durante l'inspirazione che durante l'espirazione. Inoltre, durante l'espirazione, la pressione intratoracica positiva crea un'ulteriore compressione dei bronchi già difficilmente percorribili e causa un ritardo dell'aria inspirata negli alveoli e un aumento della pressione al loro interno, il che, naturalmente, porta allo sviluppo graduale di enfisema polmonare. Anche la diffusione del processo infiammatorio dai bronchi di piccolo calibro ai bronchioli respiratori e agli alveoli è di notevole importanza.

L'ostruzione locale dei piccoli bronchi porta alla dilatazione di piccole aree di tessuto polmonare e alla formazione di cavità a pareti sottili, le bolle, situate sottopleuricamente. In presenza di bolle multiple, il tessuto polmonare viene compresso, aggravando ulteriormente i disturbi ostruttivi secondari dello scambio gassoso. La rottura di una bolla porta a pneumotorace spontaneo.

Nell'enfisema diffuso secondario, la rete capillare polmonare si riduce e si sviluppa ipertensione polmonare precapillare. A sua volta, l'ipertensione polmonare favorisce la fibrosi delle piccole arterie funzionanti.