Cause e patogenesi dell'iperaldosteronismo primario

Si distinguono i seguenti segni eziopatogenetici e clinico-morfologici dell'iperaldosteronismo primario (EG Biglieri, JD Baxter, modifica).

1. Adenoma produttore di aldosterone della corteccia surrenale - aldosteroma (sindrome di Conn).
2. Iperplasia o adenomatosi bilaterale della corteccia surrenale.
   • Iperaldosteronismo idiopatico (sovrapproduzione incontrollata di aldosterone).
   • Iperaldosteronismo non specificato (produzione di aldosterone selettivamente soppressa).
   • Iperaldosteronismo soppresso dai glucocorticoidi.
3. Adenoma produttore di aldosterone e soppresso dai glucocorticoidi.
4. Carcinoma della corteccia surrenale.
5. Iperaldosteronismo extrasurrenale (ovaie, intestino, tiroide).

Comune a tutte le forme di iperaldosteronismo primario è la bassa attività reninica plasmatica (PRA), mentre diverse sono l'entità e la natura della sua indipendenza, ovvero la capacità di essere stimolata in seguito a diversi effetti regolatori. Anche la produzione di aldosterone in risposta a stimolazione o soppressione è differenziata. L'"autonomia" dell'ipersecrezione di aldosterone è più completa negli aldosteromi (sindrome di Conn). L'iperaldosteronismo primario nell'iperplasia bilaterale della corteccia surrenale è un gruppo complesso ed eterogeneo; la patogenesi delle sue singole varianti non è stata chiarita sotto molti aspetti.

L'iperaldosteronismo idiopatico (IH) è caratterizzato da una relativa indipendenza della secrezione di aldosterone. Pertanto, un aumento significativo del volume intravascolare (somministrazione di 2 l di soluzione isotonica di sodio per 2 ore) non riduce il livello di aldosterone, e una dieta povera di sodio (10 mmol/24 ore) e l'uso di saluretici attivi non stimolano l'ARP. Parallelamente, una modifica della posizione corporea e del carico ortostatico (camminata di 4 ore), così come gli effetti diretti sulle ghiandole surrenali con ACTH, potassio e, soprattutto, angiotensina II, aumentano la secrezione di aldosterone e, in alcuni casi, l'ARP. La maggior parte dei pazienti con iperaldosteronismo idiopatico non risponde alla somministrazione di DOXA riducendo la secrezione di aldosterone (iperaldosteronismo non soppresso), ma una piccola percentuale di essi mantiene una risposta normale a un aumento indiretto del volume intravascolare, e la somministrazione del farmaco riduce il livello di aldosterone (aldosteronismo "indefinito"). È possibile che la relativa autonomia dell'iperplasia bilaterale, in particolare dell'adenomatosi della corteccia surrenale, sia il risultato di una precedente stimolazione prolungata. Da qui la validità del concetto di iperaldosteronismo "secondario-primario". Esistono diverse ipotesi sulla fonte della stimolazione. Non si esclude l'influenza proveniente dalle ghiandole surrenali stesse, in particolare dalla midollare. È stato riportato l'isolamento dal sangue di pazienti con aldosteronismo idiopatico del fattore stimolante l'aldosterone, presumibilmente sintetizzato nel lobo intermedio dell'ipofisi, che produce una quantità significativa di derivati peptidici e pro-opiomelanocortina (POMC). Il loro effetto stimolante l'aldosterone è stato dimostrato sperimentalmente. Il POMC è anche un precursore dell'ACTH sintetizzato nel lobo anteriore. Tuttavia, se il livello di POMC in entrambi i lobi è stimolato in egual misura dal fattore di rilascio della corticotropina, la sensibilità del meccanismo di feedback negativo durante la somministrazione di glucocorticoidi risulta significativamente inferiore da parte della produzione ormonale del lobo medio. Sebbene questi dati avvicinino inizialmente l'ACTH e l'ipotetico fattore stimolante l'aldosterone del lobo medio dell'ipofisi, indicano vie di regolazione diverse. È anche noto che la dopamina e i suoi agonisti, che inibiscono la sintesi di aldosterone, sopprimono la produzione ormonale del lobo intermedio in modo molto più attivo rispetto a quella del lobo anteriore. Oltre ai dati sperimentali sul coinvolgimento del lobo intermedio dell'ipofisi nella patogenesi dell'iperaldosteronismo idiopatico, esistono anche evidenze cliniche.

L'esistenza dell'iperaldosteronismo primario glucocorticoide-dipendente è stata dimostrata per la prima volta da Suterland et al. nel 1966. Questa rara forma di iperplasia bilaterale della corteccia surrenale, che presenta tutte le principali caratteristiche cliniche e biochimiche dell'iperaldosteronismo primario, incluso un basso livello di ARP, si verifica prevalentemente negli uomini, è spesso ereditaria, a volte si manifesta in tre generazioni e viene trasmessa come tratto autosomico dominante. L'assenza di una relazione assoluta tra ACTH e secrezione di aldosterone crea molti punti poco chiari nella patogenesi di questa forma, poiché dimostra la realtà del controllo della secrezione di aldosterone da parte dell'ACTH. L'introduzione di quest'ultimo causa un aumento, e l'uso di glucocorticoidi - una diminuzione, del livello di aldosterone nei pazienti con aldosteronismo glucocorticoide-dipendente. Sono note anche forme glucocorticoide-indipendenti di adenomi della corteccia surrenale secernenti aldosterone.

L'azione dell'aldosterone nell'iperaldosteronismo primario si manifesta attraverso la sua specifica influenza sul trasporto di ioni sodio e potassio. Legandosi a recettori localizzati in numerosi organi e tessuti secretori (tubuli renali, ghiandole sudoripare e salivari, mucosa intestinale), l'aldosterone controlla e attua il meccanismo di scambio cationico. In questo caso, il livello di secrezione ed escrezione del potassio è determinato e limitato dal volume di sodio riassorbito. L'iperproduzione di aldosterone, aumentando il riassorbimento di sodio, induce una perdita di potassio, che nel suo effetto patofisiologico si sovrappone all'effetto del sodio riassorbito e forma un complesso di disturbi metabolici alla base del quadro clinico dell'iperaldosteronismo primario.

La perdita generalizzata di potassio con l'esaurimento delle sue riserve intracellulari porta all'ipokaliemia universale, mentre l'escrezione di cloro e la sostituzione del potassio all'interno delle cellule con sodio e idrogeno contribuiscono allo sviluppo di acidosi intracellulare e di alcalosi extracellulare ipokaliemica e ipocloremica.

La carenza di potassio causa disturbi funzionali e strutturali in organi e tessuti: i tubuli renali distali, la muscolatura liscia e striata e il sistema nervoso centrale e periferico. L'effetto patologico dell'ipokaliemia sull'eccitabilità neuromuscolare è aggravato dall'ipomagnesemia a causa dell'inibizione del riassorbimento del magnesio. Sopprimendo la secrezione di insulina, l'ipokaliemia riduce la tolleranza ai carboidrati e, colpendo l'epitelio dei tubuli renali, li rende refrattari agli effetti dell'ADH. In questo caso, diverse funzioni renali risultano compromesse, principalmente la loro capacità di concentrazione. La ritenzione di sodio causa ipervolemia, sopprime la produzione di renina e angiotensina II, aumenta la sensibilità della parete vascolare a vari fattori pressori endogeni e, in definitiva, contribuisce allo sviluppo di ipertensione arteriosa. Nell'iperaldosteronismo primario causato sia da adenoma che da iperplasia della corteccia surrenale, il livello di glucocorticoidi, di norma, non supera la norma, anche nei casi in cui il substrato morfologico dell'ipersecrezione di aldosterone include non solo elementi della zona glomerulare, ma anche della zona fascicolare. Un quadro diverso si osserva nei carcinomi, caratterizzati da ipercorticismo misto intenso, e la variabilità della sindrome clinica è determinata dalla predominanza di alcuni ormoni (glucocorticoidi o mineralcorticoidi, androgeni). Oltre a ciò, il vero iperaldosteronismo primario può essere causato da un cancro altamente differenziato della corteccia surrenale con normale produzione di glucocorticoidi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Anatomia patologica

Morfologicamente si distinguono almeno 6 varianti morfologiche dell'iperaldosteronismo con bassi livelli di renina:

1. con adenoma della corteccia surrenale in combinazione con atrofia della corteccia circostante;
2. con adenoma della corteccia surrenale in combinazione con iperplasia di elementi delle zone glomerulare e/o fascicolare e reticolare;
3. a causa del cancro primario della corteccia surrenale;
4. con adenomatosi multipla della corteccia;
5. con iperplasia isolata diffusa o focale della zona glomerulare;
6. con iperplasia nodulare diffusa-nodulare o diffusa di tutte le zone della corteccia.

Gli adenomi, a loro volta, presentano una varietà di strutture, così come le alterazioni del tessuto surrenalico circostante. Le alterazioni delle ghiandole surrenali dei pazienti con forme non neoplastiche di iperaldosteronismo a bassa renina si riducono a iperplasia diffusa o diffuso-nodulare di una, due o tutte le zone della corteccia e/o a fenomeni pronunciati di adenomatosi, in cui l'iperplasia focale è accompagnata da ipertrofia delle cellule e dei loro nuclei, aumento del rapporto nucleo-plasma, aumentata ossifilia del citoplasma e diminuzione del contenuto lipidico in esso. Istochimicamente, queste cellule sono caratterizzate da un'elevata attività degli enzimi steroidogenetici e da una diminuzione del contenuto di lipidi citoplasmatici, dovuta principalmente agli esteri del colesterolo. Le formazioni nodulari si formano più spesso nella zona fascicolare, principalmente da elementi delle sue porzioni esterne, che formano strutture pseudoacinari o alveolari. Tuttavia, le cellule nelle formazioni nodulari hanno la stessa attività funzionale delle cellule della corteccia circostante. Le alterazioni iperplastiche portano a un aumento di 2-3 volte della massa surrenalica e a un'ipersecrezione di alliosterone da parte di entrambe le ghiandole surrenali. Questo fenomeno si osserva in oltre il 30% dei pazienti con iperaldosteronismo e bassi livelli di ARP. La causa di tale patologia potrebbe essere il fattore aldosterone-stimolante di origine ipofisaria isolato in diversi pazienti con iperaldosteronismo primario, sebbene non vi siano prove certe al riguardo.