Ciclofosfamide

La ciclofosfamide è ben assorbita nel tratto gastrointestinale e ha una minima capacità di legame proteico. I metaboliti attivi e inattivi della ciclofosfamide vengono eliminati per via renale. L'emivita del farmaco è di circa 7 ore e il picco di concentrazione sierica si verifica 1 ora dopo la somministrazione.

Una funzionalità renale compromessa può portare ad un aumento dell'attività immunosoppressiva e tossica del farmaco.

I metaboliti dell'actina della ciclofosfamide influenzano tutte le cellule in rapida divisione, in particolare quelle in fase S del ciclo cellulare. Uno dei metaboliti più importanti della ciclofosfamide è l'acroleina, la cui formazione provoca danni tossici alla vescica urinaria.

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Tattiche di trattamento con ciclofosfamide

Esistono due regimi terapeutici di base per la ciclofosfamide: somministrazione orale alla dose di 1-2 mg/kg al giorno e somministrazione endovenosa intermittente in bolo di dosi elevate (terapia pulsata) del farmaco alla dose di 500-1000 mg/m² ^durante i primi 3-6 mesi al mese, e poi una volta ogni 3 mesi per 2 anni o più. Con entrambi i regimi terapeutici, è necessario mantenere la conta leucocitaria nei pazienti entro i 4000 mm³ ^. Il trattamento con ciclofosfamide (ad eccezione dell'artrite reumatoide) è solitamente associato a dosi moderate o elevate di glucocorticoidi, inclusa la terapia pulsata.

Entrambi i regimi terapeutici sono approssimativamente ugualmente efficaci, ma con la somministrazione endovenosa intermittente la frequenza di reazioni tossiche è inferiore rispetto alla somministrazione orale continua, sebbene quest'ultimo fatto sia stato dimostrato solo nella nefrite lupica. Allo stesso tempo, vi sono prove che nei pazienti con granulomatosi di Wegener, la terapia pulsata e la ciclofosfamide orale siano ugualmente efficaci solo in termini di risultati a breve termine, ma la remissione a lungo termine può essere ottenuta solo con la somministrazione orale giornaliera a lungo termine del farmaco. Pertanto, la terapia pulsata differisce dalla somministrazione a lungo termine di basse dosi di ciclofosfamide nel suo profilo terapeutico. In alcuni casi, la somministrazione orale di basse dosi di ciclofosfamide presenta vantaggi rispetto alla somministrazione intermittente di dosi elevate. Ad esempio, nella fase di induzione, il rischio di mielosoppressione è maggiore nei pazienti trattati con terapia pulsata rispetto ai pazienti che ricevono basse dosi di ciclofosfamide. Poiché la reale variazione della conta leucocitaria del sangue periferico dopo terapia pulsata diventa evidente dopo 10-20 giorni, la dose di ciclofosfamide può essere modificata solo dopo un mese, mentre con la somministrazione giornaliera del farmaco, la dose di ciclofosfamide può essere selezionata in base al monitoraggio continuo della conta leucocitaria del sangue periferico e alle variazioni della funzionalità renale. Il rischio di reazioni tossiche nelle fasi iniziali del trattamento con dosi elevate di ciclofosfamide è particolarmente elevato nei pazienti con disfunzione di molti organi, rapida progressione dell'insufficienza renale, ischemia intestinale e nei pazienti che ricevono dosi elevate di glucocorticoidi.

Durante il trattamento con ciclofosfamide, è estremamente importante monitorare attentamente i parametri di laboratorio. All'inizio del trattamento, è necessario eseguire un emocromo completo, la determinazione del livello delle piastrine e del sedimento urinario ogni 7-14 giorni e, una volta stabilizzati il trattamento e la dose del farmaco, ogni 2-3 mesi.

Come funziona il ciclofosfamide?

La ciclofosfamide ha la capacità di influenzare diverse fasi della risposta immunitaria cellulare e umorale. Provoca:

• linfopenia T e B assoluta con eliminazione predominante dei linfociti B;
• soppressione della trasformazione dei linfociti in risposta a stimoli antigenici, ma non mitogenici;
• inibizione della sintesi di anticorpi e ipersensibilità cutanea ritardata;
• diminuzione dei livelli di immunoglobuline, sviluppo di ipogammaglobulinemia;
• soppressione dell'attività funzionale dei linfociti B in vitro.

Tuttavia, oltre all'immunosoppressione, è stato descritto un effetto immunostimolante della ciclofosfamide, che si ritiene sia associato a una diversa sensibilità dei linfociti T e B agli effetti del farmaco. Gli effetti della ciclofosfamide sul sistema immunitario dipendono in una certa misura dalle caratteristiche della terapia. Ad esempio, vi sono prove che la somministrazione continua a lungo termine di basse dosi di ciclofosfamide causi una maggiore depressione dell'immunità cellulare, mentre la somministrazione intermittente di dosi elevate è associata principalmente alla soppressione dell'immunità umorale. Recenti studi sperimentali su malattie autoimmuni a sviluppo spontaneo, condotti su topi transgenici, hanno dimostrato che la ciclofosfamide ha un effetto disuguale su varie sottopopolazioni di linfociti T che controllano la sintesi di anticorpi e autoanticorpi. È stato dimostrato che il ciclofosfamide sopprime le reazioni immunitarie Th1-dipendenti in misura maggiore rispetto a quelle Th2-dipendenti, il che spiega le ragioni della più pronunciata soppressione della sintesi di autoanticorpi durante il trattamento con ciclofosfamide nelle malattie autoimmuni.

Applicazione clinica

La ciclofosfamide è ampiamente utilizzata nel trattamento di diverse malattie reumatiche:

• Lupus eritematoso sistemico. glomerulonefrite, trombocitopenia, polmonite, cerebrovasculite, miosite.
• Vasculite sistemica: granulomatosi di Wegener, periarterite nodosa, malattia di Takayasu, sindrome di Churg-Strauss, criolobulinemia mista essenziale, malattia di Behçet, vasculite emorragica, vasculite reumatoide.
• Artrite reumatoide.
• Miopatie infiammatorie idiopatiche.
• Sclerodermia sistemica.

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Effetti collaterali

Potenzialmente reversibile:

• Soppressione dell'ematopoiesi del midollo osseo (leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia).
• Danni alla vescica (cistite emorragica).
• Danni al tratto gastrointestinale (nausea, vomito, diarrea, dolore addominale).
• Infezioni intercorrenti.
• Alopecia.

Potenzialmente irreversibile:

• Carcinogenesi.
• Infertilità.
• Gravi complicazioni infettive.
• Effetti cardiotossici.
• Fibrosi polmonare interstiziale.
• Necrosi epatica.

La complicanza più comune durante il trattamento con ciclofosfamide è la cistite emorragica, il cui sviluppo è descritto in quasi il 30% dei pazienti. La frequenza della cistite emorragica è leggermente inferiore con la somministrazione parenterale di ciclofosfamide rispetto a quella orale. Sebbene la cistite emorragica sia considerata una complicanza reversibile, in alcuni casi precede lo sviluppo di fibrosi e persino di cancro alla vescica. Per prevenire la cistite emorragica, si raccomanda l'assunzione di mesna, un agente disintossicante che riduce il rischio di cistite emorragica causata da ciclofosfamide.

Il principio attivo di mesna è la sostanza solfidrilica sintetica 2-mercaptoetanosolfonato. Viene prodotto sotto forma di una soluzione sterile contenente 100 mg/ml di mesna e 0,025 mg/ml di edetato (pH 6,6-8,5). Dopo somministrazione endovenosa, mesna viene ossidato molto rapidamente nel suo metabolita principale, il disolfuro di mesna (dimesna), che viene eliminato per via renale. Nei reni, il disolfuro di mesna viene ridotto a gruppi tiolici liberi (mesna), che hanno la capacità di reagire chimicamente con i metaboliti urotossici della ciclofosfamide: acroleina e 4-idrossiciclofosfamide.

Mesna viene somministrato per via endovenosa al 20% della dose di ciclofosfamide (volume/volume) prima e 4 e 8 ore dopo la somministrazione di ciclofosfamide. La dose totale di mesna è pari al 60% della dose di ciclofosfamide.