Ciclofosfamide

La ciclofosfamide è ben assorbita nel tratto gastrointestinale, ha una capacità minima di legare le proteine. Metaboliti attivi e inattivi di ciclofosfamide sono eliminati dai reni. L'emivita del farmaco è di circa 7 ore, la concentrazione massima nel siero si verifica 1 ora dopo la somministrazione.

La violazione della funzione renale può portare ad un aumento dell'attività immunosoppressiva e tossica del farmaco.

I metaboliti dell'actina della ciclofosfamide influenzano tutte le cellule a crescita rapida, specialmente quelle nella fase S del ciclo cellulare. Uno dei metaboliti importanti della ciclofosfamide è l'acroleina, la cui formazione causa danni tossici alla vescica.

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Trattamento con ciclofosfamide

Ci sono due concetti trattamento ciclofosfamide: assunzione orale in una dose di 1-2 mg / kg al giorno e intermittente in bolo somministrazione endovenosa di alte dosi (terapia pulse) la preparazione in una dose di 500-1000 mg / m ² durante i primi 3-6 mesi di ogni mese, e poi 1 volta in 3 mesi per 2 anni o più. In entrambi i regimi di trattamento, è necessario mantenere la conta leucocitaria in pazienti entro 4000 mm ³. In generale, il trattamento con ciclofosfamide (con l'eccezione di artrite reumatoide), combinata con la nomina dosi moderate o alte di corticosteroidi compresa la terapia di impulso.

Entrambi i regimi circa altrettanto efficace, ma contro intermittente frequenza tossicità endovenosa inferiore a somministrazione orale costante, ma quest'ultima circostanza è provata solo con lupus nefrite. Allo stesso tempo, v'è la prova che i pazienti con granulomatosi di Wegener la terapia FLEG e assunzione orale ciclofosfamide sono ugualmente efficaci contro solo i risultati immediati, ma la remissione di lunga durata riescono a raggiungere solo con il lungo termine l'assunzione giornaliera per via orale del farmaco. Pertanto, la terapia a impulsi è diversa dalla somministrazione a lungo termine di basse dosi di ciclofosfamide al profilo terapeutico. In alcuni casi, la somministrazione orale di basse dosi di ciclofosfamide presenta vantaggi rispetto alla somministrazione intermittente di alte dosi. Ad esempio, nella fase di induzione è il rischio di soppressione del midollo osseo era maggiore nei pazienti trattati con la terapia FLEG, rispetto ai pazienti trattati con basse dosi di ciclofosfamide. Come un vero cambiamento nel numero di leucociti nel sangue periferico dopo la terapia di impulso è evidente in 10-20 giorni, una dose di ciclofosfamide può essere modificato solo dopo un mese, mentre nella dose giornaliera di farmaco ciclofosfamide ricezione può essere selezionato sulla base del monitoraggio continuo del livello di leucociti del sangue periferico e cambiamento nella funzione renale. Il pericolo di reazioni tossiche nelle prime fasi di trattamento con ciclofosfamide ad alte dosi è particolarmente elevata in pazienti con disfunzione d'organo multipla, rapida progressione dell'insufficienza renale, ischemia intestinale, così come nei pazienti trattati con alte dosi di corticosteroidi.

Nel processo di trattamento con ciclofosfamide, è estremamente importante monitorare attentamente i parametri di laboratorio. All'inizio del trattamento, un esame del sangue generale, la determinazione del livello dei sedimenti piastrinici e urinari dovrebbe essere eseguita ogni 7-14 giorni e con la stabilizzazione del processo e della dose del farmaco - ogni 2 3 mesi.

Come funziona la ciclofosfamide?

La ciclofosfamide ha la capacità di influenzare i vari stadi della risposta immunitaria cellulare e umorale. Provoca:

• linfopenia T e B assolute con eliminazione predominante dei linfociti B;
• Soppressione della trasformazione dell'esplosione dei linfociti in risposta a stimoli antigenici, ma non mitogeni;
• inibizione della sintesi degli anticorpi e ipersensibilità cutanea alla pelle;
• diminuzione del livello di immunoglobuline, sviluppo di ipogammaglobulinemia;
• soppressione dell'attività funzionale dei linfociti B in vitro.

Tuttavia, con immunosoppressione descritto effetto immunostimolante di ciclofosfamide associata creduto, con diversa sensibilità dei linfociti T e B esposti al farmaco. Gli effetti della ciclofosfamide sul sistema immunitario e in una certa misura dipendono dalle caratteristiche della terapia. Ad esempio, v'è evidenza che prolungata in piedi la ricezione di basse dosi di ciclofosfamide in misura maggiore causa la depressione dell'immunità cellulare, la somministrazione intermittente di alte dosi è associata soprattutto con soppressione dell'immunità umorale. In recenti studi sperimentali di spontaneamente sviluppare una malattia autoimmune fatta in topi transgenici, è stato dimostrato che ciclofosfamide influenzato in varia misura per varie sottopopolazioni di linfociti T, che controllano la sintesi di anticorpi e autoanticorpi. Si è constatato che la ciclofosfamide sopprime gran parte Th1-dipendente rispetto Th2-dipendente, reazione immunitaria, il che spiega il motivo più pronunciato la soppressione della sintesi di autoanticorpi contro il trattamento con ciclofosfamide nelle malattie autoimmuni.

Uso clinico

La ciclofosfamide è ampiamente usata nel trattamento di varie malattie reumatiche:

• Lupus eritematoso sistemico. Glomerulonefrite, trombocitopenia, polmonite, malattia cerebrovascolare, miosite.
• Sistmnye vasculite: granulomatosi di Wegener, poliarterite nodosa, malattia di Takayasu, sindrome di Chardzhev-Strauss, essenziale kriolobulinemiya misto, malattia di Behçet, emorragica vasculite, vaskudit reumatoide.
• Artrite reumatoide
• Miopatie infiammatorie idiopatiche.
• Scleroderma sistemico.

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Effetti collaterali

Potenzialmente reversibile:

• Soppressione dell'ematopoiesi del midollo osseo (leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia).
• Lesione vescicale (cistite emorragica).
• Malattia gastrointestinale (nausea, vomito, diarrea, dolore addominale).
• Infezioni intercorrenti.
• Alopecia.

Potenzialmente irreversibile:

• Carcinogenesi.
• Infertilità.
• Gravi complicanze infettive.
• Effetti cardiotossici
• fibrosi polmonare interstiziale.
• Necrosi del fegato

La complicanza più comune derivante dal trattamento della ciclofosfamide è la cistite emorragica, il cui sviluppo è stato descritto in quasi il 30% dei pazienti. La frequenza della cistite emorragica è un po 'meno sullo sfondo di parenterale rispetto alla somministrazione orale di ciclofosfamide. Sebbene la cistite emorragica sia considerata una complicanza reversibile, in alcuni casi precede lo sviluppo di fibrosi e persino il cancro della vescica. Per la prevenzione della cistite emorragica, si raccomanda l'uso di mesna, un agente disintossicante, che riduce il rischio di cistite emorragica causata dalla ciclofosfamide.

Il componente attivo di mesna è la sostanza solfidrilica sintetica 2-mercaptoetansolfonato. Emissione sotto forma di soluzione sterile contenente 100 mg / ml di mesna e 0,025 mg / ml di edetato (pH 6,6-8,5). Dopo l'iniezione endovenosa, il mesna si ossida molto velocemente nel suo principale metabolita mesna-disolfuro (dimesna), che viene eliminato dai reni. Nel rene, mesna disolfuro è ridotto ai gruppi tiolici liberi (Mesna) che sono in grado di reagire chimicamente con ciclofosfamide metaboliti urotoksicheskimi - acroleina e 4-hydroxycyclophosphamide.

La mesna viene somministrata per via endovenosa in quantità pari al 20% della dose di ciclofosfamide (volume / volume), prima e dopo 4 e 8 ore dopo l'assunzione di ciclofosfamide. La dose totale di mesna è pari al 60% della dose di ciclofosfamide.