Quali sono le cause della malattia di Willebrand?

È stato ormai accertato che la malattia di von Willebrand non è una malattia singola, bensì un gruppo di diatesi emorragiche correlate, causate da un'interruzione nella sintesi o da anomalie qualitative del fattore di von Willebrand.

Malattia di von Willebrand ereditaria

La causa della malattia di von Willebrand ereditaria è il polimorfismo del gene che codifica per la sintesi del fattore di von Willebrand. La malattia di von Willebrand ereditaria è la malattia emorragica più comune. La frequenza di portatori del gene difettoso del fattore di von Willebrand nella popolazione raggiunge 1 persona su 100, ma solo il 10-30% di queste presenta manifestazioni cliniche. La malattia è trasmessa con modalità autosomica dominante o recessiva e colpisce sia le ragazze che i ragazzi.

Il fattore di von Willebrand è espresso nelle cellule endoteliali e nei megacariociti. È contenuto nei granuli alfa delle piastrine, nelle cellule endoteliali, nel plasma e nella matrice subendoteliale. Il fattore di von Willebrand è costituito da polimeri con peso molecolare progressivamente crescente. Si distinguono multimeri leggeri, medi, pesanti e superpesanti, con pesi molecolari che vanno da circa 540 kDa per i dimeri a diverse migliaia di kilodalton per i multimeri più grandi. Maggiore è il peso molecolare del fattore di von Willebrand, maggiore è il suo potenziale trombogenico.

Nell'emostasi, il fattore di von Willebrand svolge un duplice ruolo: media l'adesione delle piastrine alle strutture sottoendoteliali e l'adesione reciproca delle piastrine durante la formazione del trombo e funge da "trasportatore" del fattore VIII nel plasma, prolungandone significativamente il tempo di circolazione.

Malattia di von Willebrand acquisita

La malattia di von Willebrand acquisita è una condizione emorragica che, sia dal punto di vista clinico che di laboratorio, è simile alle patologie caratteristiche della malattia di von Willebrand congenita. In totale, sono stati descritti circa 300 casi di malattia di von Willebrand acquisita. Nei bambini, la malattia di von Willebrand acquisita si sviluppa in concomitanza con patologie cardiache, vascolari, del tessuto connettivo, sistemiche e oncologiche.

Meccanismi patogenetici della formazione del deficit del fattore di von Willebrand:

• anticorpi specifici al fattore VIII/fattore di von Willebrand;
• anticorpi non specifici che formano complessi immunitari e attivano la clearance del fattore di von Willebrand;
• assorbimento del fattore di von Willebrand da parte delle cellule tumorali maligne;
• aumento della degradazione proteolitica del fattore di von Willebrand;
• perdita di molecole pesanti del fattore di von Willebrand sotto elevato stress di taglio in condizioni di flusso sanguigno attivo;
• riduzione della sintesi o del rilascio del fattore di von Willebrand.

Classificazione e patogenesi della malattia di von Willebrand

Esistono tre tipi di malattia di von Willebrand:

1. Tipo 1 - caratterizzato da una diminuzione quantitativa del contenuto del fattore di von Willebrand nel sangue, di entità variabile;
2. Tipo 2 - caratterizzato da alterazioni qualitative del fattore di von Willebrand. Esistono quattro sottotipi: 2A, 2B, 2M, 2N;
3. Tipo 3: assenza quasi totale del fattore di von Willebrand nel sangue.

La pseudo-malattia di von Willebrand (di tipo piastrinico) si verifica a causa dell'aumentato legame del fattore di von Willebrand alla glicoproteina Ib-IX-V, associato ad alterazioni strutturali di quest'ultima. Ciò comporta un'eliminazione accelerata, in primo luogo, dei complessi più molecolari del fattore di von Willebrand dal plasma e una riduzione sproporzionata della sua attività rispetto all'antigene. È possibile una moderata trombocitopenia associata alla malattia. La pseudo-malattia di von Willebrand è fenotipicamente simile alla malattia di von Willebrand di tipo 2B, ma differisce da essa per la localizzazione del disturbo. Per la diagnosi differenziale, è necessario eseguire il RIPA con basse concentrazioni di ristomicina. In questo test, con plasma di un donatore sano e piastrine del paziente, si osserverà aggregazione in un paziente con pseudo-malattia di von Willebrand, mentre nello studio con piastrine di un donatore sano e plasma del paziente, si osserverà aggregazione in un paziente con malattia di von Willebrand (di tipo 2B).