Cosa provoca il carcinoma epatocellulare?

Esistono molti cancerogeni noti che possono causare tumori negli animali da esperimento, ma il loro ruolo nello sviluppo di tumori nell'uomo non è stato ancora stabilito. Tra questi cancerogeni figurano il beta-dimetilamminoazobenzene (colorante giallo), le nitrosammine, l'aflatossina e gli alcaloidi dell'erba di San Giacomo.

Il processo di cancerogenesi, dall'inizio alla progressione e allo sviluppo delle manifestazioni cliniche, si articola in diverse fasi. Il cancerogeno si lega al DNA tramite legami covalenti. Lo sviluppo del cancro dipende dalla capacità delle cellule ospiti di riparare il DNA o dalla tolleranza alla cancerogenesi.

Associazione con cirrosi epatica

La cirrosi, indipendentemente dalla sua eziologia, può essere considerata una condizione precancerosa. L'iperplasia nodulare progredisce in cancro. La displasia epatocitaria, che si manifesta con un aumento delle dimensioni, polimorfismo nucleare e presenza di cellule multinucleate, colpisce gruppi di cellule o interi linfonodi e può rappresentare uno stadio intermedio dello sviluppo tumorale. La displasia si riscontra nel 60% dei pazienti con carcinoma epatocellulare in concomitanza con cirrosi epatica e solo nel 10% dei pazienti con carcinoma epatocellulare senza cirrosi. Nella cirrosi con elevata attività proliferativa degli epatociti, il rischio di cancro al fegato è più elevato. Inoltre, la carcinogenesi può essere associata a un difetto genetico di un determinato clone cellulare.

Tumori epatici primari

	Benigno	Maligno
Epatocellulare	Adenoma	Carcinoma epatocellulare Carcinoma fibrolamellare Epatoblastoma
Biliare	Adenoma Cistoadenoma Papillomatosi	Colangiocarcinoma Carcinoma colangiocellulare epatico misto Cistoadenocarcinoma
Mesodermico	Emangioma	Angiosarcoma (emangioendotelioma) Emangioendotelioma epitelioide Sarcoma
Altri	Amartoma mesenchimale Lipoma Fibroma

Prevalenza del cancro primario al fegato nel mondo

Area geografica	Frequenza ogni 100.000 maschi all'anno
Gruppo 1
Mozambico	98.2
Cina	17.0
Sudafrica	14.2
Hawaii	7.2
Nigeria	5.9
Singapore	5.5
Uganda	5.5

Gruppo 2
Giappone	4.6
Danimarca	3.4
Gruppo 3
Inghilterra e Galles	3.0
U.S.A.	2.7
Chile	2.6
Svezia	2.6
Islanda	2.5
Giamaica	2,3
Porto Rico	2.1
Colombia	2.0
Jugoslavia	1.9

In uno studio su 1073 pazienti con carcinoma epatocellulare, 658 (61,3%) presentavano anche cirrosi. Tuttavia, il 30% dei pazienti africani con carcinoma epatocellulare associato all'epatite B non presentava cirrosi. Nel Regno Unito, circa il 30% dei pazienti con carcinoma epatocellulare non ha sviluppato cirrosi; la sopravvivenza in questo gruppo di pazienti è stata relativamente elevata.

Esistono significative differenze geografiche nell'incidenza del cancro tra i pazienti con cirrosi. L'incidenza di questa combinazione è particolarmente elevata in Sudafrica e Indonesia, dove il cancro si sviluppa in oltre il 30% dei pazienti con cirrosi, mentre in India, Regno Unito e Nord America l'incidenza di cirrosi e cancro al fegato è di circa il 10-20%.

Collegamento con i virus

Nelle malattie epatiche virali, il carcinoma epatocellulare si sviluppa sullo sfondo di epatite cronica e cirrosi. Quasi tutti i pazienti con carcinoma epatocellulare associato a virus presentano cirrosi concomitante. La necrosi e l'aumentata attività mitotica degli epatociti contribuiscono allo sviluppo di noduli rigenerativi, che in determinate condizioni portano a displasia epatocitaria e allo sviluppo del cancro. Sebbene nella maggior parte dei casi il cancro sia preceduto da rigenerazione nodulare e cirrosi, il tumore può svilupparsi anche senza cirrosi concomitante. In questi casi, per analogia con l'epatite cronica della marmotta (causata da un rappresentante della famiglia degli epadnavirus, simile al virus dell'epatite B), la necrosi e l'infiammazione sono condizioni necessarie per lo sviluppo del cancro.

Collegamento al virus dell'epatite B

Secondo le statistiche mondiali, la prevalenza di portatori di HBV è correlata all'incidenza del carcinoma epatocellulare. La più alta incidenza di carcinoma epatocellulare si osserva nei paesi con il maggior numero di portatori di HBV. È stato dimostrato che il rischio di carcinoma epatocellulare nei portatori di HBV è maggiore rispetto alla popolazione generale. È stato dimostrato il ruolo eziologico di altri rappresentanti della famiglia degli epadnavirus, come il virus dell'epatite della marmotta, nello sviluppo del carcinoma epatocellulare. Il DNA dell'HBV è presente nel tessuto del carcinoma epatocellulare.

La cancerogenesi è un processo multistadio che coinvolge sia il virus che l'organismo ospite. Il risultato finale di questo processo è la disorganizzazione e la ristrutturazione del DNA degli epatociti. Nell'epatite B, il virus si integra nel DNA cromosomico dell'ospite, ma il meccanismo molecolare dell'effetto cancerogeno dell'HBV rimane poco chiaro. L'integrazione è accompagnata da delezioni e traslocazioni cromosomiche che influenzano la crescita e la differenziazione cellulare (mutagenesi inserzionale). Tuttavia, le delezioni non corrispondono ai siti di integrazione del DNA virale e, nel 15% dei casi di cancro, le sequenze del genoma virale non vengono rilevate nel tessuto tumorale. È stato dimostrato che l'integrazione del DNA dell'HBV nel genoma dell'ospite non è accompagnata né da un'aumentata espressione di uno specifico proto-oncogene né da delezioni di una specifica regione del genoma che trasporta un potenziale antioncogene. La natura dell'integrazione nel genoma della cellula ospite non è costante e il genoma virale in pazienti diversi può integrarsi in diverse regioni del DNA delle cellule tumorali.

L'antigene X dell'HBV è considerato un transattivatore, che aumenta il tasso di trascrizione dell'oncogene.

La proteina pre-S dell'envelope dell'HBV può accumularsi in quantità sufficientemente tossiche da causare lo sviluppo di tumori. L'aumentata produzione di proteina pre-S dell'HBV nei topi transgenici porta a grave infiammazione epatica e rigenerazione con conseguente sviluppo di tumori. La disregolazione dell'espressione della proteina pre-S dell'envelope dell'HBV può derivare dall'integrazione nel DNA della cellula ospite.

L'integrazione del DNA dell'HBV determina la traslocazione di geni oncosoppressori sul cromosoma 17. Pertanto, i geni oncosoppressori, come l'oncogene p53 sul cromosoma 17, possono svolgere un ruolo importante nell'epatocarcinogenesi HBV-dipendente. Il fattore di crescita trasformante-α (TGF-α) è sovraespresso nell'80% dei pazienti con carcinoma epatocellulare. Potrebbe agire come cofattore. Studi istochimici mostrano che il TGF-α è localizzato negli stessi epatociti dell'HBsAg, ma è assente dalle cellule tumorali.

La condizione precancerosa più significativa è l'epatite B cronica, che esita in cirrosi. L'HBV porta allo sviluppo del cancro attraverso l'integrazione, la transattivazione, le mutazioni dei geni oncosoppressori e l'aumento dei livelli di TGF-α.

Nei portatori di HBsAg infettati dal virus dell'epatite B (HDV), il carcinoma epatocellulare è meno comune, probabilmente a causa dell'effetto soppressivo del virus dell'epatite B.

Collegamento al virus dell'epatite C

Esiste una chiara correlazione tra l'incidenza dell'infezione da HCV e la prevalenza del carcinoma epatocellulare. In Giappone, gli anticorpi anti-HCV vengono rilevati nel siero della maggior parte dei pazienti con carcinoma epatocellulare e circa la metà dei casi presenta una storia di trasfusioni di sangue. Una chiara correlazione tra l'incidenza del carcinoma epatocellulare e l'HCV si osserva anche in Italia, Spagna, Sudafrica e Stati Uniti. Il ruolo dell'HCV nello sviluppo del carcinoma epatocellulare è limitato nelle regioni endemiche per l'infezione da HBV, come Hong Kong. I risultati degli studi epidemiologici sono stati influenzati dall'introduzione di metodi diagnostici più accurati per l'infezione da HCV rispetto ai test di prima generazione. Pertanto, l'incidenza dell'infezione da HCV nel carcinoma epatocellulare in Sudafrica è stata del 19,5% anziché del 46,1%. Negli Stati Uniti, il 43% dei pazienti con carcinoma epatocellulare (HBsAg-negativo) presenta anticorpi anti-HCV rilevati utilizzando sistemi di test di seconda generazione o HCV RNA nel siero e nel fegato. L'HCV sembra svolgere un ruolo eziologico più importante nello sviluppo del carcinoma epatocellulare rispetto all'HBV. L'incidenza di carcinoma epatocellulare tra i pazienti con anticorpi anti-HCV è 4 volte superiore rispetto ai portatori di HBsAg. Lo sviluppo di carcinoma epatocellulare nell'infezione da HCV non dipende dal genotipo del virus.

La bassa incidenza di carcinoma epatocellulare associato all'HCV negli Stati Uniti rispetto al Giappone è correlata all'età dei pazienti. Il carcinoma epatocellulare si sviluppa solo 10-29 anni dopo l'infezione. In Giappone, l'infezione da HCV si è probabilmente verificata principalmente nella prima infanzia, tramite iniezioni con siringhe non sterili. Gli americani hanno contratto l'infezione principalmente in età adulta (tossicodipendenza, trasfusioni di sangue) e il carcinoma epatocellulare non ha avuto il tempo di svilupparsi durante la loro vita.

A differenza dell'HBV, l'HCV è un virus a RNA, privo dell'enzima trascrittasi inversa e incapace di integrarsi nel genoma della cellula ospite. Il processo di sviluppo del carcinoma epatocellulare non è chiaro; apparentemente si verifica sullo sfondo della trasformazione cirrotica del fegato. Tuttavia, il genoma dell'HCV può essere rilevato nel tumore e nel tessuto epatico circostante di questi pazienti.

Potrebbe esserci un'interazione tra HBV e HCV nello sviluppo del carcinoma epatocellulare, poiché nei pazienti con co-infezione da HCV e HBV (HBsAg-positivi) il carcinoma epatocellulare si sviluppa più spesso rispetto ai pazienti con solo anti-HCV.

I portatori di HCV, come i portatori di HBV, dovrebbero sottoporsi regolarmente a screening per il carcinoma epatocellulare mediante ecografia e misurazione dei livelli sierici di alfa-fetoproteina (alfa-FP).

Rapporto con il consumo di alcol

In Nord Europa e Nord America, il rischio di sviluppare un carcinoma epatocellulare primario è quattro volte superiore tra gli alcolisti, soprattutto tra gli anziani. Questi ultimi mostrano sempre segni di cirrosi e l'alcol di per sé non è cancerogeno per il fegato.

L'alcol può essere un co-cancerogeno dell'HBV. I marcatori dell'epatite B sono spesso rilevati in pazienti con cirrosi alcolica complicata da carcinoma epatocellulare. L'induzione enzimatica stimolata dall'alcol può aumentare la conversione dei co-cancerogeni in cancerogeni. L'alcol può anche stimolare la carcinogenesi a causa dell'immunosoppressione. L'alcol inibisce l'alchilazione del DNA mediata dai cancerogeni.

Nel carcinoma epatocellulare nei pazienti con cirrosi alcolica, il DNA dell'HBV è talvolta presente nel DNA degli epatociti degenerati. Tuttavia, il carcinoma epatocellulare può svilupparsi negli alcolisti anche in assenza di infezione da HBV (in atto o pregressa).

Micotossine

La micotossina più importante è l'aflatossina, prodotta dal fungo Aspergillus flavis. Ha un marcato effetto cancerogeno su trote iridee, topi, porcellini d'India e scimmie. Esistono differenze interspecie nella sensibilità all'effetto cancerogeno dell'aflatossina. L'aflatossina e altre sostanze tossiche contenute nelle muffe possono facilmente penetrare nei prodotti alimentari, in particolare nelle arachidi e nei cereali, soprattutto se conservati in condizioni tropicali.

In diverse parti dell'Africa è stata segnalata una correlazione positiva tra i livelli di aflatossina nella dieta e l'incidenza del carcinoma epatocellulare. L'aflatossina potrebbe agire come co-cancerogeno nell'epatite virale B.

Studi condotti in Mozambico, Sudafrica e Cina hanno rilevato mutazioni nel gene oncosoppressore p53, collegate a livelli elevati di aflatossina negli alimenti. Nel Regno Unito, dove l'esposizione all'aflatossina è bassa, queste mutazioni erano rare nei pazienti affetti da tumore al fegato.

Razza e genere

Non vi sono prove di un ruolo della predisposizione genetica nello sviluppo del carcinoma epatocellulare.

In tutto il mondo, il carcinoma epatocellulare si verifica negli uomini tre volte più spesso che nelle donne. Ciò può essere in parte spiegato dalla maggiore frequenza di portatori di HBV negli uomini. È possibile che vi sia un'aumentata espressione dei recettori degli androgeni e una soppressione dei recettori degli estrogeni sulle cellule tumorali. Il significato biologico di questo fenomeno è sconosciuto.

Il ruolo di altri fattori

Il carcinoma epatocellulare raramente complica il decorso dell'epatite cronica autoimmune e della cirrosi epatica.

Consumo di aflatossina e incidenza del carcinoma epatocellulare

Paese	Terreno	Consumo di aflatossine, ng/kg al giorno	Frequenza di HCC ogni 100 mila persone all'anno
Kenia	Altopiani	3.5	1,2
Thailandia	Città di Sonkla	5.0	2.0
Swaziland	Steppa (alta sul livello del mare)	5.1	2,2
Kenia	Montagne di media altezza	5.9	2.5
Swaziland	Steppa (altitudine media sul livello del mare)	8.9	3.8
Kenia	Montagne basse	10.0	4.0
Swaziland	Colline di Lebombo	15.4	4.3
Thailandia	Città di Ratchaburi	45.6	6.0
Swaziland	Steppa (bassa sul livello del mare)	43.1	9.2
Mozambico	La città di Inhambane	222.4	13.0

Nella malattia di Wilson e nella cirrosi biliare primaria, anche il carcinoma epatocellulare è molto raro.

Il carcinoma epatocellulare è una causa comune di morte nei pazienti con emocromatosi. È frequente nel deficit di alfa _1- antitripsina, nella glicogenosi di tipo I e nella porfiria cutanea tarda.

Il carcinoma epatocellulare può essere una complicazione della massiccia terapia immunosoppressiva nei pazienti sottoposti a trapianto renale.

La clonorchiasi può essere complicata dal carcinoma epatocellulare e dal carcinoma colangiocellulare.

Non esiste alcuna correlazione accertata tra la schistosomiasi e il cancro al fegato.

In Africa e in Giappone, il carcinoma epatocellulare è associato all'ostruzione membranosa della vena cava inferiore.