Criptococcosi: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

Criptococcosi- una malattia causata da un rappresentante dei funghi lievitiformi del genere Cryptoccocus, correlata a infezioni opportunistiche. Negli individui immunocompetenti, il patogeno è localizzato nei polmoni; negli stati di immunodeficienza, il processo si generalizza con il coinvolgimento di meningi, reni, cute e apparato osseo. La criptococcosi è correlata alle malattie marker dell'AIDS.

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Epidemiologia della criptococcosi

I funghi del genere Cryptoccocus sono ubiquitari e si trovano costantemente nell'ambiente. La variante neoformans è presente principalmente in Nord America, Europa e Giappone. La variante gatti è comune in Australia, Vietnam, Thailandia, Cambogia, Nepal e America Centrale. I funghi sono stati isolati da latte, burro, vari tipi di frutta e verdura e dall'aria interna. Si ritiene che la principale fonte di infezione umana siano gli escrementi di piccione e il terreno fortemente contaminato dai loro escrementi. L'infezione si verifica per via aerea inalando piccole cellule di lievito con particelle di polvere, ma in determinate condizioni l'infezione è possibile anche attraverso la pelle danneggiata, le mucose e per via alimentare. La trasmissione intrauterina, così come la trasmissione interumana, non è stata descritta. Data l'ampia distribuzione di Cryptococcus, è generalmente accettato che quasi tutte le persone siano suscettibili all'infezione, ma il rischio di sviluppare forme cliniche manifeste è molto basso. I gruppi a rischio per lo sviluppo di forme clinicamente espresse della malattia includono individui con vari stati di immunodeficienza.

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Quali sono le cause della criptococcosi?

La criptococcosi è causata da funghi simili a lieviti del genere Cryptoccocus, che comprende un gran numero di specie, di cui solo C. neoformans è considerato patogeno per l'uomo. Cresce bene sulla maggior parte dei substrati nutritivi, in un ampio intervallo di temperatura da -20 °C a +37 °C. Il patogeno ha una significativa resistenza ai fattori ambientali e persiste a lungo nel terreno.

Esistono due varietà di C. neoformans. In Europa e Nord America, C. neoformans var. neoformans è comune, mentre nelle zone tropicali e subtropicali, C. neoformans var. gatti è comune. Entrambe le varietà sono patogene per l'uomo. Nei pazienti affetti da AIDS, C. neoformans var. neoformans predomina (anche nelle regioni tropicali, dove in precedenza era comune solo C. neoformans var. gatti, ora C. neoformans var. neoformans si trova prevalentemente nei pazienti con infezione da HIV). La fase di lievito di C. neoformans è sferica, rotonda o ovale, con una dimensione media delle cellule da 8 µm a 40 µm, e sia le varietà piccole che quelle grandi possono essere isolate dallo stesso paziente. Il patogeno si riproduce per gemmazione. La spessa parete del fungo è circondata da una capsula mucopolisaccaridica fotorifrangente, le cui dimensioni variano da praticamente impercettibili a uno spessore pari a due diametri della cellula fungina stessa. Viene descritto il fenomeno della filamentazione di C. neoformans in sezioni di tessuto cerebrale e polmonare. In coltura possono formarsi micelio e pseudomicelio. Le forme perfette presentano ife su cui si formano un gran numero di basidi laterali e terminali, da cui si formano basidiospore aploidi.

La forma più comune nei tessuti è rappresentata da cellule rotonde e incapsulate. Sebbene l'agente eziologico della criptococcosi abbia la capacità di colpire tutti i tessuti del corpo, la riproduzione avviene principalmente nel sistema nervoso centrale. Esistono diverse ipotesi che spiegano il neurotropismo di questo parassita. Si ritiene che il siero del sangue umano contenga un fattore anticriptococcico (secondo altre fonti, un fattore fungistatico più universale), assente nel liquido cerebrospinale. La crescita del patogeno è inoltre facilitata dalla presenza di un'elevata concentrazione di tiamina, acido glutammico e carboidrati, presenti in eccesso nel liquido cerebrospinale. Il sistema nervoso centrale non possiede fattori di immunità cellulare che svolgano un ruolo fondamentale nel limitare la crescita della flora fungina. Tuttavia, il principale fattore di patogenicità del criptococco è la capsula polisaccaridica, che ne favorisce l'introduzione, la riproduzione e la generalizzazione nell'organismo infetto. Oltre agli antigeni capsulari, il patogeno possiede antigeni somatici che possiedono le proprietà dell'endotossina dei batteri Gram-negativi. È importante notare che tutti gli antigeni criptococcici, nonostante il loro pronunciato effetto patogeno, presentano una bassa immunogenicità.

Patogenesi della criptococcosi

La porta d'ingresso dell'infezione è il tratto respiratorio. L'aerosol contenente il patogeno (polvere, secrezioni mucose del paziente o del portatore), penetrando nel tratto respiratorio, porta alla formazione di una lesione primaria nei polmoni, che negli individui immunodepressi può essere fonte di ulteriore disseminazione ematogena a organi e tessuti. Si ritiene che le cellule infettanti siano piccole cellule non capsulari, simili a lieviti, con un diametro inferiore a 2 μm, in grado di raggiungere gli alveoli con il flusso d'aria. Si presume che anche le basidiospore, per le loro piccole dimensioni, possano essere considerate patogene. I criptococchi possono inoltre entrare nel corpo umano attraverso lesioni cutanee, mucose e il tratto gastrointestinale. Negli individui immunocompetenti, la malattia è latente, locale e si risolve spontaneamente con la disinfezione dell'organismo. Un fattore che contribuisce allo sviluppo dell'infezione criptococcica è l'immunodeficienza congenita o acquisita, principalmente a livello cellulare. Nelle persone con un sistema immunitario preservato, il patogeno criptococco, una volta penetrato nei polmoni, vi persiste per mesi o anni e solo in condizioni alterate (immunosoppressione) inizia a moltiplicarsi e diffondersi nell'organismo, colpendo vari tessuti e organi. Una prova indiretta di questa ipotesi è l'elevata incidenza di criptococcosi nei pazienti affetti da AIDS.

Sintomi della criptococcosi

I sintomi della criptococcosi sono determinati dallo stato del sistema immunitario della persona infetta. Tra le forme manifeste, si distinguono un decorso cronico dell'infezione in individui praticamente sani (meningoencefalite cronica ricorrente) e un decorso acuto, spesso fulminante, in individui con vari deficit del sistema immunitario.

Il decorso dell'infezione negli individui immunocompetenti è solitamente latente, i sintomi della criptococcosi sono aspecifici: mal di testa, inizialmente periodico e poi costante, vertigini, nausea, vomito, irritabilità, affaticamento, perdita di memoria, disturbi mentali. A causa dell'aumento della pressione intracranica, si manifestano congestione del disco ottico e sintomi di meningismo. A causa del danno ai nervi cranici, l'acuità visiva può diminuire, possono comparire diplopia, neuroretinite, nistagmo, anisocaria, ptosi, atrofia del nervo ottico e paralisi del nervo facciale. La temperatura può essere leggermente elevata, ma a volte si osserva una condizione subfebbrile persistente; sono presenti sudorazioni notturne e dolore toracico. Negli individui sani, sono talvolta possibili manifestazioni a carico delle vie respiratorie: una leggera tosse, occasionalmente con espettorato. In molti casi, la malattia si autoelimina, rilevata principalmente durante l'esame radiografico preventivo come effetti residui nei polmoni. Nelle persone senza immunodeficienza, possono verificarsi lesioni cutanee se i nervi sono danneggiati. In generale, l'infezione criptococcica nelle persone con un normale stato immunitario è benigna, si risolve con la guarigione e lascia alterazioni residue, soprattutto dopo la meningoencefalite.

Il decorso della criptococcosi nei soggetti immunodepressi è acuto. Il più delle volte, la criptococcosi inizia con meningoencefalite acuta con febbre e segni di disfunzione cerebrale in rapido aumento: apatia, atassia, alterazione della coscienza, sonnolenza, coma. Il processo si generalizza rapidamente. Il paziente sviluppa rapidamente ipotensione, acidosi con un rapido aumento dello squilibrio dei parametri di perfusione-ventilazione, associato al coinvolgimento secondario dell'interstizio polmonare nel processo. Talvolta la lesione primaria è localizzata nei polmoni, nel qual caso il processo inizia con la comparsa di dolore toracico sordo e lancinante, tosse con espettorato e striature di sangue. Dato che il processo coinvolge l'interstizio del tessuto polmonare, si manifesta un rapido peggioramento dell'insufficienza respiratoria (tachipnea, soffocamento, acrocianosi in rapido aumento). Le radiografie della criptococcosi polmonare rivelano infiltrati parenchimatosi isolati; la comparsa di infiltrati isolati a forma di "monete" ben delineate nei lobi medi o inferiori del polmone (2-7 cm di diametro) è molto caratteristica. Tuttavia, si possono riscontrare anche infiltrati estesi e poco chiari, spesso simili a lesioni maligne dei polmoni. Le cavità caseose sono estremamente rare e insolite, ma a volte si riscontrano piccole lesioni polmonari focali e diffuse, simili alla tubercolosi miliare. Allo stesso tempo, la calcificazione non è caratteristica della criptococcosi e la fibrosi è assente. Nei pazienti con la forma generalizzata, la cute di viso, collo, tronco e arti può essere interessata sotto forma di piccole papule, pustole, focolai ulcerativo-vegetativi o difetti ulcerativi simili al basalioma cutaneo. I linfonodi non sono ingrossati. In caso di lesioni disseminate, i criptococchi possono essere introdotti nelle ossa del cranio, nelle costole e nelle grandi ossa tubulari. Gonfiore e dolore si riscontrano nella sede della lesione; possono comparire i cosiddetti ascessi freddi, come nella tubercolosi ossea. L'esame radiografico, di norma, visualizza alterazioni focali distruttive. Nella criptococcosi disseminata, sono possibili danni a ghiandole surrenali, miocardio, fegato, reni e prostata.

Il decorso dell'infezione nei pazienti affetti da HIV è singolare. La criptococcosi del sistema nervoso centrale rappresenta dal 60 al 90% di tutti i casi di criptococcosi in pazienti affetti da HIV. Il danno al sistema nervoso centrale si sviluppa nei pazienti affetti da HIV allo stadio di AIDS, sullo sfondo di una forma generalizzata di criptococcosi. La temperatura raramente supera i 39 °C e il sintomo principale è un forte mal di testa debilitante. I sintomi della criptococcosi si aggiungono rapidamente: nausea, vomito, convulsioni, iperestesia (luminosa, uditiva, tattile). I segni di meningite possono essere rilevati o meno. Il quadro clinico della meningite è simile a quello della meningite batterica. Nella criptococcosi del sistema nervoso centrale, il processo interessa la membrana meningea, lo spazio subaracnoideo e le aree perivascolari, il che è tipico della meningoencefalite. Una caratteristica distintiva della meningoencefalite criptococcica è il quadro clinico caratteristico del liquido cerebrospinale: è leggermente torbido o color crema e non è di natura purulenta; se contiene un gran numero di criptococchi, può assumere un aspetto gelatinoso. Come risultato di tutte queste alterazioni del liquido cerebrospinale, il suo deflusso dai ventricoli allo spazio subaracnoideo viene interrotto, con lo sviluppo di idrocefalo occlusivo ed ependimatite. Il danno localizzato al sistema nervoso centrale può assumere l'aspetto di un granuloma ben definito, simile a una gomma.

La criptococcosi polmonare nei pazienti con HIV si manifesta con perdita di peso, febbre, tosse, talvolta con espettorazione di scarso espettorato, dispnea e comparsa di dolore toracico causato dal coinvolgimento della pleura. Radiologicamente, si riscontrano infiltrati interstiziali singoli e diffusi con danno alle radici polmonari e talvolta presenza di versamento pleurico. In caso di criptococcosi polmonare disseminata, si sviluppa una polmonite interstiziale acuta con accumulo di criptococchi nell'interstizio alveolare.

Le lesioni cutanee da criptococco nei pazienti con HIV sono rappresentate da papule pigmentate, pustole e focolai ulcerativo-necrotici. Le lesioni cutanee sono sia locali che diffuse.

I pazienti con HIV presentano spesso danni renali, e il processo è asintomatico, ma può evolvere in pielonefrite con necrosi midollare dei reni. Inoltre, dopo il trattamento primario, la prostata può diventare la fonte di infezione persistente.

Diagnosi di criptococcosi

I sintomi della criptococcosi sono così polimorfici che la diagnosi differenziale deve essere effettuata in base alla localizzazione della lesione, ed è necessario ricordare che questa malattia può semplicemente riflettere uno stato immunosoppressivo causato dalla malattia di base o da fattori sfavorevoli che portano all'immunosoppressione, oppure può agire come marker di infezione da HIV. La meningite criptococcica si differenzia dalla meningite tubercolare, dalla meningoencefalite virale, dal processo metastatico, dalla meningite di varia origine micotica e dalla meningite batterica. Le lesioni polmonari ci costringono a escludere tumori polmonari, metastasi di neoplasie maligne, tubercolosi e sarcomi. Le lesioni cutanee nella criptococcosi, a causa della loro natura non patognomonica, richiedono l'esclusione di sifilide, tubercolosi cutanea e carcinoma basocellulare della pelle. Le lesioni ossee devono essere distinte da osteomielite e periostite di origine batterica o tubercolare.

La diagnosi di criptococcosi si basa su una serie di dati clinici e di laboratorio. Nei pazienti con infezione da HIV, in caso di sviluppo di meningoencefalite e meningite, è sempre indicato l'esame per la criptococcosi, poiché questo patogeno è una delle principali cause di danno al sistema nervoso centrale in questi pazienti. I metodi diagnostici di laboratorio includono l'esame microscopico di preparati colorati con inchiostro di liquido cerebrospinale, espettorato, pus, altre secrezioni biologiche e tessuti corporei. È possibile rilevare l' antigene di C. neoformans utilizzando la reazione di agglutinazione al lattice negli stessi terreni biologici.

La diagnosi si effettua rilevando cellule di lievito in gemmazione circondate da una capsula trasparente, una volta colorate con inchiostro di china. La diagnosi può essere confermata ottenendo una coltura pura e identificando il patogeno, poiché C. neoformans è facilmente isolato dal sangue dei pazienti affetti da AIDS.

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Trattamento della criptococcosi

Nello sviluppo della meningite criptococcica in individui senza infezione da HIV, si raccomanda l'amfotericina B per via endovenosa 0,7-1,0 mg/kg una volta al giorno in combinazione con flucitosina per via endovenosa 25 mg/kg 4 volte al giorno per 2 settimane, quindi fluconazolo per via orale 0,4 g una volta al giorno per 10 settimane, quindi si prescrive una terapia di mantenimento con fluconazolo per via orale per 6-12 mesi a 0,2-0,4 g una volta al giorno o intraconazolo per via orale 0,2 g 2 volte al giorno o amfotericina B per via endovenosa 1 mg/kg 1-3 volte alla settimana. In caso di infezione da HIV, si prescrive: amfotericina B per via endovenosa 0,7-1,0 mg/kg una volta al giorno in combinazione con flucitosina per via endovenosa 25 mg/kg 4 volte al giorno per 3 settimane, quindi fluconazolo per via orale 0,4 g una volta al giorno per 10 settimane, quindi la terapia di mantenimento della criptococcosi viene eseguita con fluconazolo per via orale 0,2 g una volta al giorno per tutta la vita. La criptococcosi polmonare senza infezione da HIV viene trattata con fluconazolo per via orale 0,2-0,4 g una volta al giorno per 3-6 mesi. In caso di criptococcosi polmonare in presenza di infezione da HIV, è indicato fluconazolo per via orale 0,2-0,4 g una volta al giorno o itraconazolo per via orale 0,2 g 2 volte al giorno per tutta la vita.