Diagnosi della sindrome di Marfan

Esistono 3 segnali semplici e precisi per individuare l'aracnodattilia.

• Il segno del primo dito, o sintomo di Steinberg, si verifica quando un dito sporge da dietro l'ipotenar quando si chiude il pugno.
• Il segno del polso, o sintomo di Walker-Murdoch, è l'incrocio di un dito sul mignolo quando si afferra la mano nella zona dell'articolazione del polso dell'altra mano.
• L'indice metacarpale (segno radiologico) è la lunghezza media del metacarpo divisa per la larghezza media del segmento dal 2° al 4° osso metacarpale, normalmente 5,4-7,9 e con SM - superiore a 8,4.

La diagnosi della sindrome di Morfan si basa sui criteri internazionali di Ghent, adottati da un gruppo di esperti. L'algoritmo si basa sull'identificazione di criteri maggiori e minori che caratterizzano la gravità delle alterazioni del tessuto connettivo in organi e apparati. I criteri maggiori indicano la presenza di alterazioni patologicamente significative nel corrispondente apparato, mentre i criteri minori indicano il coinvolgimento di un particolare apparato nella patologia. I requisiti per la diagnosi della sindrome di Morfan variano a seconda dei dati dell'anamnesi ereditaria.

Per il paziente in esame:

• se la storia familiare o ereditaria non è gravata, la sindrome di Marfan è stabilita in presenza di criteri maggiori in almeno due diversi apparati e di interessamento di un terzo apparato;
• Nel caso di una mutazione che causa la sindrome di Morfan in altri, è sufficiente un criterio principale in un sistema di organi e il coinvolgimento di un secondo sistema.

Criteri di Ghent per la diagnosi della sindrome di Marfan (De Raere A. et al., 1996)

Criteri principali (segni)	Criteri minori (segni)
Osso e scheletro
Quattro su otto:	Palato arcuato con denti storti
Deformità toracica a forma di chiglia;	Pectus excavatum moderato
Deformità toracica a imbuto che richiede intervento chirurgico;	Ipermobilità articolare
Rapporto tra i segmenti corporei superiori e inferiori <0,89 o rapporto tra l'apertura delle braccia e la lunghezza del corpo >1,03;	Deformità del cranio (dolicocefalia, ipoplasia delle ossa zigomatiche, enoftalmosi, rime palpebrali oblique verso il basso, retrognazia)
Test positivi al primo dito e al polso;
Scoliosi >20' o spondilolistesi;
Ridotta capacità di raddrizzare il gomito a 170* o meno;
Spostamento mediale del malleolo mediale che provoca piedi piatti;
protrusione dell'acetabolo di qualsiasi grado (confermata dalla radiografia)
Le alterazioni del sistema muscolo-scheletrico soddisfano il criterio maggiore se vengono rilevati almeno 4 degli 8 segni maggiori sopra indicati. Il sistema muscolo-scheletrico è interessato se vengono rilevati almeno 2 segni maggiori oppure 1 segno maggiore e 2 segni minori.
Sistema visivo
Sublussazione del cristallino	Cornea anormalmente piatta (in base ai risultati della cheratometria)
	Aumento della lunghezza assiale del bulbo oculare (secondo le misurazioni ecografiche) con miopia
	Ipoplasia dell'iride o ipoplasia del muscolo ciliare che causa miosi
Il sistema visivo è coinvolto se sono soddisfatti 2 criteri minori
Sistema cardiovascolare
Dilatazione dell'aorta ascendente con o senza rigurgito e coinvolgimento di almeno i seni di Valsalva; o Dissezione aortica ascendente	Prolasso della valvola mitrale Dilatazione del tronco dell'arteria polmonare in assenza di stenosi valvolare o polmonare periferica o di qualsiasi altra causa evidente in pazienti di età inferiore ai 40 anni Calcificazione anulare mitralica in pazienti di età inferiore ai 40 anni Dilatazione o dissezione dell'aorta toracica o addominale in pazienti di età inferiore ai 50 anni
Il sistema cardiovascolare è coinvolto se sono soddisfatti 1 criterio maggiore e 1 minore
Sistema respiratorio
Nessuno	Pneumotorace spontaneo, o
	Bolle apicali confermate dalla radiografia del torace
Il sistema polmonare è coinvolto se viene rilevato 1 criterio minore
Pelle
Nessuno	Strie atrofiche non associate a cambiamenti significativi del peso corporeo, gravidanza o frequenti stress meccanici locali
	Ernie ricorrenti o postoperatorie
La pelle è coinvolta se viene soddisfatto un criterio minore
Dura madre
Ectasia durale lombosacrale rilevata da TC o RM	Nessuno
Storia familiare ed ereditaria
La presenza di parenti stretti che soddisfano in modo indipendente questi criteri diagnostici	Nessuno
Presenza di una mutazione nel gene FBN1
Presenza di marcatori del DNA di SM tra i parenti
Coinvolgimento con 1 criterio principale

Per i soggetti imparentati con un paziente a cui è stata diagnosticata la sindrome di Marfan, è sufficiente un criterio principale nell'anamnesi familiare, nonché un criterio principale in un sistema di organi e il coinvolgimento di un altro sistema.

Nel 15% dei casi, la sindrome di Morfan è sporadica, i genitori possono presentare segni clinici assenti, e l'incidenza della malattia aumenta quando il padre ha più di 50 anni. Nelle famiglie dei pazienti sono comuni malattie gastrointestinali, disturbi vegetativi e vertebrogeni e malattie oculari. Se si sospetta la sindrome di Morfan, è obbligatorio un esame oftalmologico. Nelle urine dei pazienti si riscontra un aumento del contenuto di ossiprolina e glicosaminoglicani; questi indicatori sono aspecifici e si verificano in tutti i disturbi del metabolismo del tessuto connettivo, mentre l'escrezione di ossiprolina riflette la gravità della malattia. La funzione di aggregazione piastrinica è compromessa. Il prolasso della valvola mitrale si riscontra nella maggior parte dei pazienti con sindrome di Morfan, più spesso rispetto al prolasso primario della valvola mitrale, si riscontrano deflessione, aumento delle dimensioni delle valvole e disturbi delle corde vocali.

La diagnosi differenziale viene effettuata con le malattie che presentano un fenotipo marfanoide. Oltre alla sindrome di Marfan, gli autori dei criteri di Ghent hanno identificato condizioni ereditarie fenotipicamente simili ad essa.

• Aracnodattilia contratturale ereditaria (OMIM 121050).
• Aneurisma familiare dell'aorta toracica (OMIM 607086).
• Dissezione aortica ereditaria (OMIM 132900).
• Ectopia lentis ereditaria (OMIM 129600).
• Aspetto marfanoide familiare (OMIM 154750).
• Fenotipo MASS (OMIM 604308).
• Sindrome da prolasso della valvola mitrale ereditario (OMIM 157700).
• Sindrome di Stickler (artro-oftalmopatia progressiva ereditaria, OMIM 108300).
• Sindrome di Spritzen-Goldberg (sindrome marfanoide con craniosinostosi, OMIM 182212).
• Omocistinuria (OMIM 236200).
• Sindrome di Ehlers-Danlos (tipo cifo-scoliotico, OMIM 225400; tipo ipermobile, OMIM 130020).
• Sindrome da ipermobilità articolare (OMIM 147900).

Tutte queste patologie ereditarie del tessuto connettivo presentano caratteristiche cliniche comuni alla sindrome di Morfan, motivo per cui è così importante attenersi scrupolosamente ai criteri diagnostici. Data la complessità degli studi di genetica molecolare, la diagnosi della sindrome di Morfan e delle sindromi sopra menzionate, che presentano con essa diverse manifestazioni fenotipiche comuni, rimane, prima di tutto, un compito clinico. Se il paziente non presenta 2 criteri maggiori in 2 apparati e presenta segni di coinvolgimento del terzo, la diagnosi di sindrome di Morfan non può essere formulata.

Tra le sindromi sopraelencate che sono simili alla sindrome di Marfan, le più comuni sono l'aspetto simil-Marfan, il fenotipo MASS, la sindrome da ipermobilità articolare e la sindrome da prolasso della valvola mitrale ereditario, che appartengono al gruppo UCTD.

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