Effetti collaterali dei mezzi di contrasto

L'uso di mezzi di contrasto radiologici rappresenta il rischio maggiore per i pazienti a causa dell'elevata frequenza e gravità delle complicanze. Gli effetti dannosi dei mezzi di contrasto radiologici idrosolubili (RCA) utilizzati per l'urografia escretoria, la TC renale, l'angiografia aortica e l'angio-TC, così come per altri studi sui reni e sulle vie urinarie, sono associati all'effetto chemiotattico dello iodio e dei gruppi carbossilici sulle cellule; alla tossicità osmotica e allo squilibrio ionico locale che si verifica nel lume dei vasi con la somministrazione in bolo di mezzi di contrasto radiologici ionici. Il fenomeno della tossicità osmotica consiste in un aumento multiplo della pressione osmotica nel sito di somministrazione del farmaco, che causa disidratazione e danni alle cellule endoteliali e alle cellule del sangue. Di conseguenza, gli eritrociti perdono la loro elasticità e la capacità di cambiare forma durante lo spostamento attraverso i capillari, si osserva uno squilibrio tra la formazione di endotelina, il fattore di rilassamento endoteliale (NO), viene attivata la produzione di altre molecole biologicamente attive, viene interrotta la regolazione del tono vascolare e della microcircolazione e si verifica una trombosi.

La tossicità dei mezzi di contrasto radiologici è determinata dalla struttura della loro molecola e dalla sua capacità di dissociarsi in ioni in soluzione acquosa. Fino a poco tempo fa, venivano utilizzati solo mezzi di contrasto radiologici ionici o dissocianti (urografin, verografin, ecc.), costituiti da sali che si dissociano in cationi e anioni. Sono caratterizzati da un'elevata osmolarità (5 volte superiore a quella del plasma sanguigno), per cui sono anche chiamati mezzi di contrasto ad alta osmolarità e possono causare squilibri ionici locali. Il loro utilizzo comporta spesso effetti collaterali, compresi quelli più gravi. I mezzi di contrasto radiologici non ionici o non dissocianti a bassa osmolarità (ioexolo, iopromide, iodixanolo) sono più sicuri. Non si dissociano in ioni, sono caratterizzati da un rapporto più elevato tra il numero di atomi di iodio e il numero di particelle di farmaco in un volume unitario di soluzione (ovvero, un buon contrasto è fornito a una pressione osmotica inferiore), e gli atomi di iodio sono protetti da gruppi ossidrilici, il che riduce la chemiotossicità. Allo stesso tempo, il costo dei mezzi di contrasto radiologici a bassa osmolarità è diverse volte superiore a quello di quelli ad alta osmolarità. Inoltre, i mezzi di contrasto radiologici si dividono in monomeri e dimeri, a seconda del numero di anelli benzenici con atomi di iodio incorporati. Quando si utilizzano farmaci dimerici contenenti sei atomi di iodio anziché tre in una molecola, è necessaria una dose inferiore del farmaco, riducendo così l'osmotossicità. In base al meccanismo di sviluppo, gli effetti collaterali si dividono in:

• anafilattoide, o imprevedibile (shock anafilattico, edema di Quincke, orticaria, broncospasmo, ipotensione);
• tossicità diretta (nefrotossicità, neurotossicità, cardiotossicità, ecc.);
• locale (flebite, necrosi dei tessuti molli nel sito di iniezione).

Le reazioni anafilattoidi, o imprevedibili, ai mezzi di contrasto iodati sono così chiamate perché la causa e l'esatto meccanismo del loro sviluppo sono sconosciuti, sebbene alcune condizioni ne aumentino il rischio. Non esiste una chiara relazione tra la loro gravità e la dose del farmaco somministrato. L'attivazione della secrezione di serotonina e istamina gioca un ruolo importante. La differenza tra reazioni anafilattoidi e anafilassi vera e propria non è significativa nella pratica, poiché i sintomi e le misure terapeutiche sono gli stessi.

In base alla gravità, gli effetti collaterali si dividono in lievi (che non richiedono intervento), moderati (che richiedono trattamento ma non mettono in pericolo la vita) e gravi (mettono in pericolo la vita o portano alla disabilità).

Gli effetti collaterali lievi includono sensazione di calore, secchezza delle fauci, nausea, mancanza di respiro, mal di testa e lievi vertigini. Non richiedono trattamento, ma possono essere forieri di effetti più gravi. Se si verificano prima della somministrazione del mezzo di contrasto, è necessario interromperne la somministrazione. Senza rimuovere l'ago dalla vena, continuare a monitorare il paziente e preparare i farmaci in caso di complicazioni più gravi.

In caso di effetti collaterali moderati (nausea grave, vomito, rinocongiuntivite, brividi, prurito, orticaria, edema di Quincke), viene somministrato un antidoto: tiosolfato di sodio (10-30 ml di una soluzione al 30% per via endovenosa), adrenalina (0,5-1,0 ml di una soluzione allo 0,1% per via sottocutanea), antistaminici: difenidramina (1-5,0 ml di una soluzione all'1% per via intramuscolare), cloropiramina (1-2,0 ml di una soluzione al 2% per via intramuscolare), prednisolone (30-90 mg per via endovenosa in soluzione glucosata). In caso di tachicardia, calo della pressione sanguigna e comparsa di pallore, viene somministrata anche adrenalina (0,5-1,0 ml per via endovenosa) e si inizia l'inalazione di ossigeno a un volume di 2-6 l/min. Quando compaiono segni di broncospasmo, vengono prescritti broncodilatatori sotto forma di inalazioni.

In caso di grave reazione anafilattoide o shock anafilattico vero e proprio (pallore, brusco calo della pressione sanguigna, collasso, tachicardia, stato asmatico, convulsioni), è necessario chiamare un rianimatore, predisporre un sistema di infusione endovenosa e iniziare l'inalazione di ossigeno a 2-6 l/min. Si somministrano per via endovenosa tiosolfato di sodio (10-30 ml di una soluzione al 30%), adrenalina 0,5-1,0 ml di una soluzione allo 0,1%, cloropiramina 1-2,0 ml di una soluzione al 2% o difenidramina 1-2,0 ml di una soluzione all'1%, idrocortisone 250 mg in soluzione isotonica di cloruro di sodio. Se necessario, un rianimatore esegue l'intubazione e la ventilazione artificiale dei polmoni.

Lo sviluppo di una complicanza così grave come l'insufficienza cardiaca acuta può essere causato da una violazione della regolazione cardiaca (iperattivazione dell'influenza parasimpatica, che porta a una marcata bradicardia e a una riduzione della gittata cardiaca), da un danno miocardico dovuto all'ischemia e all'effetto tossico diretto del mezzo di contrasto con lo sviluppo di aritmie e una riduzione della funzione di pompaggio del cuore, da un brusco aumento del postcarico nei grandi e piccoli circoli della circolazione sanguigna dovuto a vasocostrizione e disturbi della microcircolazione. In caso di ipotensione derivante da una reazione vascolare vagale e associata, a differenza dell'ipotensione anafilattoide, a una marcata bradicardia, oltre alla somministrazione endovenosa di soluzione isotonica di cloruro di sodio, si utilizza atropina (0,5-1,0 mg per via endovenosa). In caso di insufficienza ventricolare sinistra acuta, vengono somministrati per via endovenosa agenti inotropi (dopamina, 5-20 mcg/kg/min). In caso di pressione sanguigna normale o alta, per ridurre il postcarico si utilizzano nitroglicerina (0,4 mg per via sublinguale ogni 5 minuti o 10-100 mcg/min) e nitroprussiato di sodio (0,1-5 mcg/kg/min).

NB! Una storia di reazioni avverse ai mezzi di contrasto costituisce una controindicazione assoluta al loro uso ripetuto.

Fattori di rischio per le complicanze durante l'uso di mezzi di contrasto contenenti iodio:

• precedenti reazioni allergiche ai farmaci;
• storia di allergie;
• asma bronchiale;
• gravi malattie cardiache e polmonari;
• disidratazione;
• insufficienza renale cronica;
• età avanzata e senile.

La prevenzione delle complicanze prevede un'attenta raccolta dell'anamnesi e un esame obiettivo prima dell'esame da parte del medico curante, al fine di identificare i fattori di rischio. Se almeno uno di questi è presente, e soprattutto se sono combinati, è necessaria una valutazione approfondita e rigorosa del potenziale rapporto beneficio/rischio dell'esame pianificato. Tale valutazione dovrebbe essere effettuata solo se i suoi risultati possono influenzare la strategia terapeutica e quindi migliorare la prognosi e la qualità di vita del paziente. La misura preventiva più importante è l'uso di mezzi di contrasto a bassa osmolarità (non ionici), almeno nei pazienti a rischio. Secondo numerosi studi, l'incidenza di effetti collaterali con l'uso di mezzi di contrasto ad alta osmolarità è del 5-12%, mentre con quelli a bassa osmolarità è dell'1-3%. In caso di reazione, viene fornita assistenza in sala diagnostica, dove deve essere disponibile il set di farmaci necessario. Alcuni centri hanno adottato la premedicazione con prednisolone per i pazienti a rischio al fine di prevenire reazioni anafilattoidi (50 mg per via orale 13, 5 e 1 ora prima della somministrazione del mezzo di contrasto). Tuttavia, non vi sono prove convincenti che questa misura preventiva riduca significativamente il rischio di complicazioni, pertanto il suo uso diffuso non deve essere considerato sufficientemente giustificato.

La nefrotossicità della RCS richiede una considerazione speciale. Consiste in un effetto tossico diretto del farmaco sull'epitelio dei tubuli renali e sull'endotelio renale, nonché in una tossicità osmotica. Una grave disfunzione endoteliale si verifica con un'aumentata produzione di agenti sia pressori che vasodilatatori: endotelina, vasopressina, prostaglandina E2 _, fattore di rilassamento endoteliale (NO), peptide natriuretico atriale; tuttavia, si verifica una deplezione precoce del sistema depressore con predominanza della vasocostrizione. Di conseguenza, oltre a un aumento della viscosità ematica e al deterioramento della microcircolazione, la perfusione glomerulare è compromessa, si sviluppano ischemia e ipossia del tubulo-interstizio. In condizioni di ipossia e aumento del carico osmotico delle cellule epiteliali dei tubuli renali, si verifica la loro morte. Uno dei fattori che determinano il danno all'epitelio tubulare renale è l'attivazione della perossidazione lipidica e la formazione di radicali liberi. Frammenti di cellule distrutte formano cilindri proteici e possono causare l'ostruzione dei tubuli renali. Clinicamente, il danno renale si manifesta con proteinuria e compromissione della funzione renale, da ipercreatininemia reversibile a grave insufficienza renale acuta, che può manifestarsi sia con che senza oliguria. La prognosi per lo sviluppo di insufficienza renale acuta in risposta all'introduzione di mezzi di contrasto radiologici è grave. Un paziente su tre con insufficienza renale acuta oligurica presenta una riduzione irreversibile della funzione renale, e la metà di essi necessita di emodialisi continua. In assenza di oliguria, l'insufficienza renale cronica si sviluppa in un paziente su quattro, e un terzo di questi richiede emodialisi continua.

I fattori di rischio comprovati per l'insufficienza renale acuta durante l'uso di mezzi di contrasto radiologici coincidono in gran parte con i fattori di rischio per le complicanze extrarenali. Tra questi:

• insufficienza renale cronica;
• nefropatia diabetica;
• grave insufficienza cardiaca congestizia;
• disidratazione e ipotensione;
• dosi elevate e frequenza di somministrazione ripetuta di agenti di contrasto radiologici.

Nella popolazione generale, la nefrotossicità da mezzo di contrasto radiologico, definita come un aumento della creatinina sierica superiore a 0,5 mg/dL o superiore al 50% rispetto al basale, si verifica nel 2-7% dei casi; nei pazienti con funzionalità renale compromessa (creatinina sierica superiore a 1,5 mg/dL) o altri fattori di rischio comprovati, si verifica nel 10-35% dei casi. Inoltre, è necessario tenere in considerazione probabili fattori di rischio per la compromissione della funzionalità renale come ipertensione arteriosa, aterosclerosi diffusa, compromissione della funzionalità epatica e iperuricemia. Non è stato dimostrato un effetto avverso del mieloma multiplo e del diabete mellito senza compromissione renale sul rischio di nefrotossicità.

La prevenzione dell'insufficienza renale acuta quando si utilizza RCS include:

• tenendo conto dei fattori di rischio e delle controindicazioni;
• condurre studi con RCS su pazienti inclusi nel gruppo a rischio solo nei casi in cui i suoi risultati possano influenzare significativamente la prognosi;
• uso di farmaci a bassa osmolarità più sicuri;
• utilizzo delle dosi minime possibili;
• idratazione dei pazienti [1,5 ml/kg h)] per 12 ore prima e dopo lo studio;
• normalizzazione della pressione sanguigna.

Tra le prescrizioni mediche proposte per la prevenzione dell'insufficienza renale acuta durante l'uso di mezzi di contrasto radiologici, solo l'idratazione migliora in modo affidabile la prognosi dei pazienti. L'efficacia di altri metodi, basati su studi clinici prospettici, è discutibile (prescrizione di dopamina, mannitolo, calcio antagonisti) o non sufficientemente comprovata (prescrizione di acetilcisteina).

Nella risonanza magnetica, i farmaci contenenti gadolinio, un metallo delle terre rare, i cui atomi presentano particolari proprietà magnetiche, vengono utilizzati come mezzo di contrasto. La tossicità dei farmaci a base di gadolinio è significativamente inferiore (10 volte o più rispetto a quella del gadolinio contenente iodio) grazie al fatto che i suoi atomi sono circondati da complessi chelati dell'acido dietilentriammidepentaacetico. Tuttavia, sono stati descritti gravi effetti collaterali anafilattoidi simili a quelli del gadolinio contenente iodio, nonché casi di insufficienza renale acuta. Le strategie terapeutiche per il trattamento di queste complicanze non presentano differenze sostanziali rispetto alle complicanze dei mezzi di contrasto radiologici.

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